EMEND

EMEND eri�kinlerde; di�er antiemetik ajanlarla birlikte, y�ksek doz sisplatin dahil olmak �zere y�ksek derecede emetojenik kanser kemoterapisinin ba�lang�� ve tekrar k�rleri ile olu�an akut ve gecikmi� bulant� ve kusman�n �nlenmesinde 4.2.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Pozoloji ve uygulama �ekli Kemoterapiye ba�l� bulant� ve kusmadan korunma EMEND, bir kortikosteroid ve bir 5-HTantagonisti i�eren tedavinin bir b�l�m� olarak 3 g�n s�reyle verilir. EMEND'in �nerilen dozu kemoterapinin 1. g�n�nde tedaviden 1 saat �nce oral yoldan al�nan 125 mg (1. g�n) ve 2. ve 3. g�n�n sabahlar� g�nde bir kez al�nan 80 mg'd�r. Klinik �al��malarda a�a��daki tedavi emetojenik kanser kemoterapisiyle ili�kili bulant� ve kusman�n �nlenmesinde kullan�lm��t�r: Y�ksek Derece Emetojenik Kemoterapi Tedavisi 1. G�n 2. G�n 3. G�n 4. G�n EMEND 125 mg oral 80 mg oral 80 mg oral Al�nm�yor Deksametazon 12 mg oral 8 mg oral 8 mg oral 8 mg oral Ondansetron 32 mg intraven�z Al�nm�yor Al�nm�yor Al�nm�yor EMEND 1. g�n kemoterapi tedavisinden 1 saat �nce ve 2. ve 3. g�nde sabahlar� oral olarak al�nm��t�r. Deksametazon 1. g�n kemoterapi tedavisinden 30 dakika �nce ve 2-4. g�nlerin sabah�nda uygulanm��t�r. Deksametazon dozu ila� etkile�imleri dikkate al�narak se�ilmi�tir. Ondansetron 1. g�nde kemoterapi tedavisinden 30 dakika �nce intraven�z olarak uygulan�r. Orta Derece Emetojenik Kemoterapi Tedavisi 1. G�n 2. G�n 3. G�n EMEND 125 mg oral 80 mg oral 80 mg oral Deksametazon 12 mg oral Al�nm�yor Al�nm�yor Ondansetron 2 x 8 mg oral Al�nm�yor Al�nm�yor EMEND 1. g�n kemoterapi tedavisinden 1 saat �nce ve 2. ve 3. g�nde sabahlar� oral olarak al�nm��t�r. Deksametazon 1. g�n kemoterapi tedavisinden 30 dakika �nce uygulanm��t�r. Deksametazon dozu ila� etkile�imlerini anlatmak i�in se�ilmi�tir. Bir tane 8 mg ondansetron kaps�l 1. g�n ilk doz kemoterapi tedavisinden 30-60 dakika �nce uygulanm��t�r ve bir tane 8 mg kaps�l kemoterapi tedavisinden 8 saat sonra uygulanm��t�r. Di�er kortikosteroidler ve 5-HTantagonistleriyle kombinasyona ili�kin etkililik verileri s�n�rl�d�r. Kortikosteroidlerle birlikte uygulama hakk�nda ilave bilgi i�in Bkz. B�l�m 4.5. L�tfen, birlikte uygulanan antiemetik t�bbi �r�nlerin K�sa �r�n Bilgisine ba�vurunuz. Uygulama �ekli: EMEND b�t�n halinde yutulmal�d�r. EMEND a� karn�na veya yiyeceklerle birlikte al�nabilir. �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler B�brek yetmezli�i: B�brek yetmezli�i olan hastalarda veya hemodiyalize giren son evre b�brek hastal��� olan hastalarda doz ayarlamas�na gerek yoktur (Bkz. B�l�m 5.2). Karaci�er yetmezli�i: Hafif derecede karaci�er yetmezli�i olan hastalara doz ayarlamas� yap�lmas� gerekmez. Orta d�zeyde karaci�er yetmezli�i olan hastalara ili�kin veriler s�n�rl�d�r ve �iddetli karaci�er yetmezli�i olan hastalara dair herhangi bir veri yoktur. Aprepitant bu hastalarda dikkatli kullan�lmal�d�r (Bkz. B�l�m 4.4 ve 5.2). Pediyatrik pop�lasyon: EMEND'in 18 ya��n alt�ndaki �ocuklarda yeterli etkililik ve g�venlilik verisi bulunmamaktad�r. Bu nedenle bu ya� grubunda kullan�lmas� �nerilmemektedir. Geriyatrik pop�lasyon(≥ 65 ya�): Ya�l�larda doz ayarlamas�na gerek yoktur (Bkz. B�l�m 5.2). Cinsiyet Cinsiyete g�re doz ayarlamas�na gerek yoktur (Bkz. B�l�m 5.2). Irk EMEND'in tekli 125 mg dozunun oral yolla uygulanmas�ndan sonra, EAAde�erleri beyazlara ve siyahlara g�re �spanyol k�kenli ki�ilerde s�ras�yla yakla��k %25 ve %29 daha y�ksektir. Aprepitant'�n C'� beyazlara ve siyahlara g�re �spanyol k�kenli ki�ilerde s�ras�yla %22 ve %31 daha y�ksektir. Bu farklar�n klinik y�nden anlaml� olmad��� kabul edilir. EAAveya Cbak�m�ndan beyazlar ve siyahlar aras�nda herhangi bir fark yoktur. Irka g�re doz ayarlamas�na gerek yoktur. V�cut K�tle �ndeksi (BMI) V�cut K�tle �ndeksine (BMI) g�re doz ayarlamas�na gerek yoktur (Bkz. B�l�m 5.2). 4.3. Kontrendikasyonlar EMEND pimozid, terfenadin, astemizol veya sisaprid ile birlikte kullan�lmamal�d�r (Bkz. B�l�m 4.5). 4.4. �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri Orta derecede ve �iddetli karaci�er yetmezli�i olan hastalar Orta d�zeyde karaci�er yetmezli�i olan hastalardaki veriler s�n�rl�d�r ve �iddetli d�zeyde karaci�er yetmezli�i olan hastalara ait veri yoktur. EMEND bu hastalarda dikkatle kullan�lmal�d�r (Bkz. B�l�m 4.2). CYP3A4 etkile�imleri EMEND, siklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil ve kinidin gibi, esas olarak CYP3A4 yoluyla metabolize olan, dar bir terap�tik aral��a sahip ve oral yoldan uygulanan etkin maddeleri e� zamanl� olarak alan hastalarda dikkatli kullan�lmal�d�r (Bkz. B�l�m 4.5). Ayr�ca, irinotekan ile e�zamanl� uygulamada �zellikle dikkatli olunmal�d�r ��nk� bu kombinasyon toksisitede art��a yol a�abilir. EMEND'in CYP3A4 substratlar� olan ergot alkoloid t�revleri ile e� zamanl� uygulanmas� bu etkin maddelerin plazma konsantrasyonlar�n�n y�kselmesine neden olabilir. Bu nedenle ergot ile ili�kili potansiyel toksisite riskine kar�� dikkatli olunmas� �nerilmektedir. EMEND'in CYP3A4 aktivitesini g��l� bir �ekilde ind�kleyen etkin maddelerle (�rn., rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital) e� zamanl� olarak uygulanmas�ndan ka��n�lmal�d�r ��nk� bu kombinasyon aprepitant'�n plazmadaki konsantrasyonlar�nda azalmaya neden olabilir (Bkz. B�l�m 4.5). EMEND'in St. John's Wort ( Hypericum perforatum ) i�eren bitkisel preparatlarla birlikte uygulanmas� �nerilmemektedir. EMEND'in CYP3A4 aktivitesini inhibe eden etkin maddelerle (�rn., ketokonazol, itrakonazol, vorikanozol, posakonazol, klaritromisin, telitromisin, nefazodon ve proteaz inhibit�rleri) e�zamanl� olarak uygulanmas� konusunda dikkatli olunmal�d�r ��nk� bu kombinasyonun aprepitant'�n plazma konsantrasyonlar�n� y�kseltmesi beklenir (Bkz. B�l�m 4.5). Varfarin (bir CYP2C9 substrat�) ile birlikte uygulama EMEND'in varfarin ile birlikte uygulanmas�, Uluslararas� Normalle�tirilmi� Oran (INR) �eklinde bildirilen protrombin zaman�nda azalmayla sonu�lan�r. Kronik varfarin tedavisi alan hastalarda, EMEND tedavisi s�resince ve EMEND'in 3 g�nl�k her bir k�r�nden sonra 14 g�n s�reyle INR takip edilmelidir (Bkz. B�l�m 4.5). Hormonal kontraseptifler ile birlikte uygulama EMEND'in uygulanmas� s�ras�nda ve uygulanmas�ndan sonraki 28 g�nde hormonal kontraseptiflerin etkilili�i azalabilir. EMEND tedavisi s�ras�nda ve EMEND'in son dozundan sonraki 2 ay boyunca alternatif, hormon i�ermeyen destekleyici kontrasepsiyon y�ntemleri kullan�lmal�d�r (Bkz. B�l�m 4.5). Yard�mc� madde uyar�s�: EMEND s�kroz i�ermektedir. Nadir kal�t�msal fr�ktoz intolerans�, glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu veya s�kraz-izomaltaz yetmezli�i problemi olan hastalar�n bu ilac� kullanmamalar� gerekir. 4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri Aprepitant (125 mg/80 mg) CYP3A4'�n bir substrat�, orta d�zeyde inhibit�r� ve ind�kleyicisidir. Aprepitant CYP2C9'un da bir ind�kleyicisidir. EMEND tedavisi s�ras�nda CYP3A4 inhibe edilir. Tedavi bittikten sonra EMEND CYP2C9'da, CYP3A4'de ve glukuronidasyonda ge�ici, hafif d�zeyde bir ind�ksiyona neden olmaktad�r. Digoksin ile etkile�iminin olmad���n�n g�sterildi�i gibi, P-glikoprotein ta��y�c�s�n�n substrat� olan ila�larla aprepitant�n etkile�imi yoktur. Aprepitant'�n di�er etkin maddelerin farmakokineti�i �zerine etkisi CYP3A4 inhibisyonu CYP3A4'�n orta d�zeyde bir inhibit�r� (125 mg/80 mg) olarak aprepitant, CYP3A4 yoluyla metabolize olan etkin maddelerle birlikte uyguland���nda onlar�n plazma konsantrasyonlar�n� y�kseltebilir. EMEND ile 3 g�nl�k tedavi s�ras�nda, oral yoldan uygulanan CYP3A4 substratlar�n�n toplam maruziyeti, yakla��k 3 kata kadar art�� g�sterebilir. Aprepitant�n, intraven�z yoldan uygulanan CYP3A4 substratlar�n�n plazma konsantrasyonlar� �zerindeki etkisinin daha d���k olmas� beklenmektedir. EMEND pimozid, terfenadin, astemizol ya da sisaprid ile birlikte kullan�lmamal�d�r (Bkz. B�l�m 4.3). Aprepitant ile CYP3A4 inhibisyonu bu etkin maddelerin plazma konsantrasyonlar�n� y�kseltebilir ve potansiyel olarak ciddi ya da hayat� tehdit eden reaksiyonlara yol a�abilir. EMEND siklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil ve kinidin gibi, esas olarak CYP3A4 yoluyla metabolize olan, dar bir terap�tik aral��a sahip, oral yoldan uygulanan e� zamanl� etkin maddeler alan hastalarda dikkatli kullan�lmal�d�r (Bkz. B�l�m 4.4). Kortikosteroidler: Deksametazon: EMEND 125 mg/80 mg tedavisi ile birlikte uyguland���nda, ola�an oral deksametazon dozu yakla��k %50 azalt�lmal�d�r. Kemoterapi ile ind�klenen mide bulant�s� ve kusma (CINV) ile ilgili klinik �al��malarda deksametazon dozu etkin madde etkile�imleri g�z �n�ne al�narak se�ilmi�tir (Bkz. B�l�m 4.2). EMEND 1. g�nde 20 mg olarak oral yoldan e� zamanl� uygulanan deksametazon ile birlikte 125 mg'l�k bir tedavi i�inde uyguland���nda ve 2.g�n ile 5.g�n aras�nda 8 mg olarak oral yoldan e� zamanl� uygulanan deksametazon ile birlikte 80 mg/g�n olarak uyguland���nda, bir CYP3A4 substrat� olan deksametazonun EAA de�erini 1. ve 5. g�nde 2,2 kat art�rm��t�r. Metilprednizolon: EMEND'in 125 mg/80 mg tedavisiyle e� zamanl� uyguland���nda, intraven�z yoldan uygulanan ola�an metilprednizolon dozu yakla��k %25 azalt�lmal� ve ola�an oral metilprednizolon dozu yakla��k %50 azalt�lmal�d�r. “Metilprednizolon 1. g�nde 125 mg olarak intraven�z yoldan ve 2. ve 3 g�nde 40 mg olarak oral yoldan uyguland���nda ve e� zamanl� olarak EMEND 1. g�nde 125 mg ve 2. ve 3. g�nde 80 mg/g�n dozlar�nda kullan�ld���nda, bir CYP3A4 substrat� olan metilprednizolonun EAA de�eri 1.g�nde 1,3 kat ve 3.g�nde 2,5 kat artm��t�r.” Metilprednizolonla s�rekli tedavi s�ras�nda, aprepitant�n CYP3A4 �zerindeki ind�kleyici etkisi nedeniyle EMEND ile tedavinin ba�lat�lmas�n� takiben 2 hafta i�inde daha ge� zaman noktalar�nda metilprednizolonun EAA de�eri azalabilir. Bu etkinin oral yoldan uygulanan metilprednizolon i�in daha belirgin olmas� beklenebilir. Kemoterap�tik t�bbi �r�nler Farmakokinetik �al��malar�nda, 1.g�nde 125 mg ve 2. ve 3. g�nde 80 mg olarak verilen EMEND, 1.g�nde intraven�z yoldan uygulanan dosetakselin ya da 1. ve 8. g�nlerde intraven�z yoldan uygulanan vinorelbinin farmakokineti�ini etkilememi�tir. EMEND'in oral yoldan uygulanan CYP3A4 substratlar�n�n farmakokineti�i �zerindeki etkisinin, intraven�z yoldan uygulanan CYP3A4 substratlar�n�n farmakokineti�i �zerindeki etkisinden daha y�ksek olmas� nedeniyle, a��rl�kl� olarak ya da k�smen CYP3A4 yoluyla metabolize edilen, oral yoldan uygulanan kemoterap�tik ajanlarla (�rn., etoposid, vinorelbin) bir etkile�im d��lanamaz. A��rl�kl� olarak ya da k�smen CYP3A4 yoluyla metabolize edilen t�bbi �r�nleri alan hastalarda dikkatli olunmas� �nerilmektedir ve ilave takip uygun olabilir (Bkz. B�l�m 4.4). Pazarlama sonras� d�nemde, aprepitant ile ifosfamid e� zamanl� uyguland�ktan sonra ifosfamidin potansiyel bir istenmeyen reaksiyonu olan n�rotoksisite olaylar� rapor edilmi�tir. �mm�nosupresanlar �� g�nl�k KBBK (kemoterapiye ba�l� bulant� ve kusma) tedavisi s�ras�nda, CYP3A4 ile metabolize edilen imm�nosupresanlar�n maruziyetinde (�rn., siklosporin, takrolimus, everolimus ve sirolimus) orta d�zeyde ge�ici bir art�� ve bunu takiben hafif bir d��me beklenmektedir. �� g�nl�k tedavinin k�sa s�resi ve maruziyette zamana ba�l� s�n�rl� de�i�iklikler g�z �n�ne al�nd���nda, EMEND ile 3 g�nl�k e� zamanl� uygulama s�ras�nda imm�nos�presanlar�n dozunda bir azaltma �nerilmemektedir. Midazolam CYP3A4 ile metabolize edilen midazolam ve di�er benzodiazepinlerin (alprazolam, triazolam) plazma konsantrasyonlar�ndaki art���n potansiyel etkileri, EMEND'in (125 mg/80 mg) bu t�bbi �r�nlerle e� zamanl� uygulanmas� s�ras�nda g�z �n�ne al�nmal�d�r. EMEND, 1.g�nde 125 mg ve 2. g�n ile 5.g�n aras�nda 80 mg/g�n EMEND i�eren bir tedavinin 1. ve 5. g�n�nde tekli oral doz 2 mg midazolam ile e� zamanl� uyguland���nda, duyarl� bir CYP3A4 substrat� olan midazolam�n EAA's�n� 1. g�nde 2,3 kat ve 5. g�nde 3,3 kat artt�rm��t�r. Midazolam�n intraven�z yoldan uyguland��� bir ba�ka �al��mada, EMEND 1.g�nde 125 mg ve 2.ve 3. g�nde 80 mg/g�n olarak verilmi�tir; ayr�ca 3 g�nl�k EMEND tedavisi uygulanmadan �nce ve 4., 8. ve 15. g�nlerde 2 mg midazolam intraven�z yoldan uygulanm��t�r. EMEND midazolam�n EAA de�erini 4. g�nde %25 artt�rm�� ve 8. g�nde %19 ve 15. g�nde %4 azaltm��t�r. Bu etkilerin klinik y�nden �nemli olmad��� d���n�lm��t�r. Midazolam�n intraven�z ve oral yoldan uyguland��� ���nc� bir �al��mada, 1. g�nde 32 mg ondansetron, 1. g�nde 12 mg deksametazon ve 2-4. g�nlerde 8 mg deksametazon ile birlikte 1. g�nde 125 mg ve 2. ve 3. g�nlerde 80 mg/g�n EMEND verilmi�tir. Bu kombinasyon (yani, EMEND, ondansetron ve deksametazon) oral midazolam�n EAA de�erini 6. g�nde %16, 8. g�nde %9, 15. g�nde %7 ve 22. g�nde %17 d���rm��t�r. Bu etkilerin klinik a��dan �nemli olmad��� d���n�lm��t�r. �ntraven�z midazolam ve EMEND uygulamas�n�n yap�ld��� ba�ka bir �al��ma daha tamamlanm��t�r. 125 mg tekli doz oral EMEND uygulamas�ndan 1 saat sonra 2 mg intraven�z midazolam verilmi�tir. Midazolam�n plazma EAA de�eri 1,5 kat artm��t�r. Bu etkinin klinik a��dan �nemli olmad��� d���n�lm��t�r. �nd�ksiyon CYP2C9, CYP3A4 ve glukuronidasyonun zay�f bir ind�kleyicisi olarak aprepitant, tedaviye ba�land�ktan sonraki iki hafta i�erisinde bu yollarla elimine edilen substratlar�n plazma konsantrasyonlar�n� d���rebilir. Bu etki, yaln�zca EMEND ile yap�lan 3 g�nl�k tedavi sonland�ktan sonra g�r�n�r hale gelebilir. CYP2C9 ve CYP3A4 substratlar� i�in ind�ksiyon ge�icidir ve maksimum etkiye 3 g�nl�k EMEND tedavisi sonland�ktan 3-5 g�n sonra ula��l�r. Etki birka� g�n boyunca devam eder ve bundan sonra yava��a azal�r; EMEND tedavisi bittikten iki hafta sonra klinik a��dan �nemsiz hale gelir. Yedi g�n boyunca verilen 80 mg oral aprepitant ile glukuronidasyonda da hafif bir ind�ksiyon g�r�lm��t�r. CYP2C8 ve CYP2C19 �zerindeki etkilerle ilgili veri bulunmamaktad�r. Bu zaman diliminde varfarin, asenokumarol, tolbutamid, fenitoin ya da CYP2C9 yoluyla metabolize oldu�u bilinen di�er etkin maddeler uygulan�rken dikkatli olunmal�d�r. Varfarin: Kronik varfarin tedavisi g�ren hastalarda EMEND tedavisi s�ras�nda ve kemoterapi ile ind�klenen mide bulant�s� ve kusma i�in uygulanan her 3 g�nl�k EMEND k�r�n� takiben 2 hafta boyunca protrombin zaman� (INR) yak�ndan takip edilmelidir (Bkz. B�l�m 4.4). Kronik varfarin tedavisiyle stabilize olan sa�l�kl� ki�ilere, 1. g�nde tek doz 125 mg ve 2. ve 3. g�nde 80 mg/g�n EMEND uyguland���nda EMEND, R(+) veya S(-) varfarinin 3. g�nde belirlenen plazma EAA de�eri �zerinde bir etki yapmam��t�r; bununla birlikte, EMEND ile tedavi tamamland�ktan 5 g�n sonra S(-) varfarinin (bir CYP2C9 substrat�) vadi konsantrasyonunda %34'l�k azalmayla birlikte INR'de %14'l�k azalma meydana gelmi�tir. Tolbutamid: EMEND, 1. g�nde 125 mg ve 2. ve 3. g�nde 80 mg verildi�inde, 3 g�nl�k EMEND tedavisinden �nce ve 4., 8. ve 15. g�nlerde tek doz 500 mg tolbutamid (bir CYP2C9 substrat�) oral olarak uygulanan tolbutamidin EAA de�eri 4. g�nde %23, 8. g�nde %28 ve 15. g�nde %15 azalm��t�r. Hormonal Kontraseptifler: EMEND uygulamas� s�ras�nda ve uygulamadan sonra 28 g�n boyunca hormonal kontraseptiflerin etkilili�i azalabilir. EMEND tedavisi s�ras�nda ve EMEND'in son dozunu takiben 2 ay boyunca alternatif, hormon i�ermeyen, destekleyici do�um kontrol y�ntemleri kullan�lmal�d�r. Yap�lan klinik bir �al��mada etinil �stradiol ve noretindron i�eren bir oral kontraseptifin tekli dozlar� 1-21. g�nler aras�nda EMEND a�a��daki tedaviler ile birlikte verilmi�tir: 8. g�nde 125 mg ve 9. ve 10. g�nlerde 80 mg/g�n EMEND ile birlikte 8. g�nde 32 mg intraven�z yoldan ondansetron ve 8. g�nde 12 mg ve 9, 10 ve 11. g�nlerde 8 mg/g�n olarak verilen oral deksametazon. Bu �al��mada 9-21.g�nler aras�nda etinil �stradiol�n �ukur konsantrasyonlar�nda %64'e kadar azalma ve noretindronun �ukur konsantrasyonlar�nda %60 kadar azalma olmu�tur. 5-HTantagonistleri: Klinik etkile�im �al��malar�nda, aprepitant�n ondansetron, granisetron ya da hidrodolasetronun (dolasetronun aktif metaboliti) farmakokineti�i �zerinde klinik olarak �nemli etkileri olmam��t�r. Di�er t�bbi �r�nlerin aprepitant�n farmakokineti�i �zerine etkileri EMEND'in CYP3A4 aktivitesini inhibe eden etkin maddeler (�rn. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromisin, telitromisin, nefazodon ve proteaz inhibit�rleri) ile birlikte uygulanmas� konusunda dikkatli olunmal�d�r ��nk� bu kombinasyonun aprepitant�n plazma konsantrasyonlar�nda birka� kat art��a yol a�mas� beklenir (Bkz. B�l�m 4.4). EMEND'in CYP3A4 aktivitesini g��l� bi�imde ind�kleyen etkin maddeler (�rn. rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital) ile birlikte uygulanmas�ndan ka��n�lmal�d�r, ��nk� bu kombinasyonlar aprepitant�n plazma konsantrasyonlar�nda azalmaya yol a�ar ve EMEND'in etkilili�inde azalmaya neden olabilir. EMEND'in St. John's Wort ( Hypericum perforatum) i�eren bitkisel preparatlarla birlikte uygulanmas� �nerilmemektedir. Ketokonazol: G��l� bir CYP3A4 inhibit�r� olan ketokonazol�n 400 mg/g�n dozunu i�eren 10 g�nl�k tedavinin 5. g�n�nde tekli 125 mg'l�k aprepitant dozu uyguland���nda, aprepitant�n EAA de�eri yakla��k 5 kat artm��t�r ve aprepitant�n ortalama terminal yar�-�mr� yakla��k 3 kat y�kselmi�tir. Rifampisin: G��l� bir CYP3A4 ind�kleyicisi olan rifampisinin 600 mg/g�n dozunu i�eren 14 g�nl�k tedavinin 9. g�n�nde tekli 375 mg aprepitant dozu uyguland���nda, aprepitant�n EAA's� %91 azalm�� ve ortalama terminal yar�lanma �mr� %68 azalm��t�r. 4.6. Gebelik ve laktasyon Gebelik Kategorisi: B �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar / Do�um kontrol� (Kontrasepsiyon) �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlarda kullan�m�na ili�kin yeterli veri mevcut de�ildir. EMEND'in uygulanmas� s�ras�nda ve uygulanmas�ndan sonraki 28 g�nde hormonal kontraseptiflerin etkilili�i azalabilir. EMEND tedavisi s�ras�nda ve EMEND'in son dozundan sonraki 2 ay boyunca alternatif, hormon i�emeyen, destekleyici kontrasepsiyon y�ntemleri kullan�lmal�d�r (Bkz. B�l�m 4.4 ve 4.5). Gebelik d�nemi Aprepitanta maruz kalm�� gebelere ili�kin hi�bir veri mevcut de�ildir. Aprepitant�n �reme toksisitesi potansiyeli tam olarak tan�mlanmam��t�r ��nk� 125 mg/80 mg dozunda insanlarda g�zlenen terap�tik maruz kal�m�n �zerindeki maruz kal�m d�zeylerine hayvan �al��malar�nda ula��lamam��t�r. Bu �al��malar, gebelik, embriyonal / fetal geli�im, do�um ya da do�um sonras� geli�im ile ilgili olarak do�rudan ya da dolayl� zararl� etkiler oldu�unu g�stermemektedir (Bkz. B�l�m 5.3). N�rokinin reg�lasyonunda de�i�ikliklerin �reme �zerindeki potansiyel etkileri bilinmemektedir. EMEND �ok gerekli olmad�k�a gebelik d�neminde kullan�lmamal�d�r. Laktasyon d�nemi Aprepitant emziren s��anlar�n s�t�ne ge�mi�tir. Aprepitant�n insanda anne s�t�ne ge�ip ge�medi�i bilinmemektedir. EMEND tedavisi s�ras�nda emzirme �nerilmemektedir. �reme yetene�i (fertilite) Aprepitant�n fertilite �zerinde etkiler olu�turma potansiyeli tam olarak karakterize edilmemi�tir ��nk� insanlarda g�zlenen terap�tik maruziyetin �zerindeki maruziyet d�zeylerine hayvan �al��malar�nda ula��lmam��t�r. Bu fertilite �al��malar�, �iftle�me performans�, fertilite, embriyonal/fetal geli�im veya sperm say�s� ve hareketlili�i a��s�ndan do�rudan ya da dolayl� zararl� etkilere i�aret etmemektedir (Bkz. B�l�m 5.3). 4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler EMEND ara� ve makine kullanma yetene�i �zerinde hafif bir etki olu�turabilir. EMEND al�nd�ktan sonra ba� d�nmesi ve yorgunluk g�r�lebilir (Bkz. B�l�m 4.8). 4.8. �stenmeyen etkiler G�venlilik profilinin �zeti Aprepitant�n g�venlilik profili yakla��k 6500 ki�ide de�erlendirilmi�tir. Y�ksek derecede emetojenik kemoterapi (HEC) g�ren hastalarda, standart tedaviye g�re aprepitant ile tedavi edilen hastalarda daha y�ksek insidansla rapor edilen en yayg�n advers reaksiyonlar �unlard�r: h��k�r�k (%4,6'e kar��l�k %2,9), alanin aminotransferaz (ALT) art��� (%2,8'e kar��l�k %1,1), dispepsi (%2,6'a kar��l�k %2,0), kab�zl�k (%2,4'e kar��l�k %2,0), ba� a�r�s� (%2,0'e kar��l�k %1,8) ve i�tah azalmas� (%2,0'a kar��l�k %0,5). Orta derecede emetojenik kemoterapi (MEC) alan hastalarda, standart tedaviyle kar��la�t�r�ld���nda aprepitant tedavisi ile tedavi edilmi� hastalarda daha y�ksek bir insidansla bildirilen en yayg�n advers reaksiyon yorgunluk olmu�tur (%1,4'e kar��l�k %0,9). Advers reaksiyonlar�n listesi A�a��daki advers reaksiyonlar pazarlama sonras� kullan�mda veya HEC ve MEC �al��malar�n�n birle�tirilmi� analizinde standart tedaviye k�yasla aprepitant ile daha y�ksek insidansla g�zlenmi�tir. S�kl�klar a�a��daki �ekilde s�ralanm��t�r: �ok yayg�n (≥1/10), yayg�n (≥1/100 ila <1/10), yayg�n olmayan (≥ 1/1,000 ila <1/100), seyrek (≥ 1/10,000 ila < 1/1,000), �ok seyrek (< 1/10,000) bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar: Seyrek: Kandidiyazis, stafilokok enfeksiyonu Kan ve lenf sistemi hastal�klar�: Yayg�n olmayan: Anemi, febril n�tropeni Ba����kl�k sistemi hastal�klar�: Bilinmiyor: Anaflaktik reaksiyonlar� i�eren a��r� duyarl�l�k reaksiyonlar� Metabolizma ve beslenme hastal�klar�: Yayg�n: ��tah azalmas� Seyrek: Polidipsi Psikiyatrik hastal�klar: Yayg�n olmayan: Anksiyete Seyrek: Dezoryantasyon, �fori Sinir sistemi hastal�klar�: Yayg�n: Ba� a�r�s� Yayg�n olmayan: Ba� d�nmesi, uyku hali Seyrek: Bili�sel (kognitif) bozukluklar, letarji, tat duyumunda bozukluk G�z hastal�klar�: Seyrek: Konjunktivit Kulak ve i� kulak hastal�klar�: Seyrek: Tinnitus (Kulak ��nlamas�) Kardiyak hastal�klar: Yayg�n olmayan: �arp�nt� Seyrek: Bradikardi, kardiyovask�ler bozukluk Vask�ler hastal�klar: Yayg�n olmayan: S�cak basmas� Solunum sistemi, g���s hastal�klar� ve mediastinal hastal�klar: Yayg�n: H��k�r�k Seyrek: Orofaringeal a�r�, hap��r�k, �ks�r�k, post nazal ak�nt�, bo�az iritasyonu Gastrointestinal hastal�klar: Yayg�n: Kab�zl�k, dispepsi Yayg�n olmayan: Ge�irme, bulant�*, kusma*, gastro�zofageal refl� hastal���, kar�n a�r�s�, a��z kurulu�u, kar�nda �i�kinlik Seyrek : Perfore duodenal �lser, stomatit, abdominal distansiyon, sert d��k�, n�tropenik kolit Deri ve deri alt� dokusu hastal�klar�: Yayg�n olmayan: D�k�nt�, akne Seyrek: Fotosensitivite reaksiyonlar�, hiperhidroz, sebore, deri lezyonu, ka��nt�l� deri d�k�nt�s�, Stevens-Johnson sendromu/toksik epidermal nekroliz Bilinmiyor: Prurit, �rtiker Kas-iskelet sistemi bozukluklar�, ba� dokusu ve kemik hastal�klar�: Seyrek: Kas spazmlar�, kaslarda g��s�zl�k B�brek ve idrar yolu hastal�klar�: Yayg�n olmayan: Diz�ri Seyrek: Polak�ri Genel bozukluklar ve uygulama b�lgesine ili�kin hastal�klar: Yayg�n: Yorgunluk Yayg�n olmayan: Asteni, halsizlik Seyrek: �dem, g���ste huzursuzluk, y�r�me bozuklu�u Laboratuvar bulgular�: Yayg�n: ALT art��� Yayg�n olmayan: AST art���, kanda alkalin fosfataz art���, Seyrek: �drarda k�rm�z� kan h�creleri pozitif, kan sodyum seviyesinde azalma, kilo kayb�, n�trofil say�s�nda azalma, idrarda glukoz varl���, idrar miktar�nda art��. * Bulant� ve kusma kemoterapi tedavisinden sonraki ilk 5 g�nde etkililik parametreleri olup ancak bu s�reden sonra istenmeyen olay olarak rapor edilmi�tir. Se�ilmi� advers reaksiyonlar�n tarifi Orta derecede ve y�ksek derecede emetojenik kemoterapi �al��malar�nda �oklu k�rlerin 6 ilave kemoterapi k�r�ne kadar uzat�lmas� s�ras�nda g�zlenen advers reaksiyon profilleri 1. k�rde g�zlenen profillerle genel olarak benzerdir. Aprepitant ve y�ksek derecede emetojenik kemoterapi alan 1,169 hastada y�r�t�len ba�ka bir aktif-kontroll� klinik �al��mada advers reaksiyonlar�n profili, aprepitant ile y�r�t�len di�er emetojenik kemoterapi �al��malar�nda g�zlenenlerle genel olarak benzerdir. Non-CINV �al��malar Postoperatif bulant� ve kusma (PONV) i�in tek bir 40 mg'l�k aprepitant dozu ile tedavi edilen yeti�kin hastalarda ondansetrondan daha y�ksek insidansla rapor edilen di�er yan etkiler �unlard�r: �st abdominal a�r�, anormal barsak sesleri, kab�zl�k*, dizartri, dispne, hipoestezi, uykusuzluk, miyozis, bulant�, duyusal bozukluk, mide rahats�zl���, sub-ileus*, g�rme keskinli�inde azalma, h�r�lt�l� solunum. *Aprepitant�n daha y�ksek bir dozunu alan hastalarda bildirilmi�tir. S�pheli advers reaksiyonlar�n raporlanmas� Ruhsatland�rma sonras� ��pheli ila� advers reaksiyonlar�n�n raporlanmas� b�y�k �nem ta��maktad�r. Raporlama yap�lmas�, ilac�n yarar/risk dengesinin s�rekli olarak izlenmesine olanak sa�lar. Sa�l�k mesle�i mensuplar�n�n herhangi bir ��pheli advers reaksiyonu T�rkiye Farmakovijilans Merkezi (T�FAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir ( www.titck.gov.tr ; e- posta: tufam@titck.gov.tr ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99) 4.9. Doz a��m� ve tedavisi Doz a��m� durumunda, EMEND kesilmelidir ve genel destekleyici tedavi ve takip sa�lanmal�d�r. Aprepitant'�n antiemetik etkilili�inden dolay�, ila� yoluyla kusturma etkili olmayabilir. Aprepitant hemodiyaliz ile uzakla�t�r�lamaz. Do�um Sonras� Depresyonu Do�um sonras� depresyonu, do�umdan sonra her on kad�ndan biri taraf�ndan tecr�be edilen stresli bir durumdur. A��r� Alkol Kullan�m�, Alkolizm Alkol ba��ml�l���, alkol kullan�m� ve alkol sorunlar� aras�ndaki fark� a��klamak g��t�r. �rne�in, ge�mi�te alkol kullanm�� olan bir kimsenin mutlaka alkol ba��ml�s� olmas� gerekmez.