DIFLUCAN

Flukonazol, yeti�kinlerde, a�a��dakilerin tedavisinde endikedir: Kriptokokal menenjit (Bkz.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ B�l�m 4.4) 4.2. Pozoloji ve uygulama �ekli Pozoloji Doz ayarlamas�, mantar enfeksiyonunun niteli�ine ve �iddetine g�re yap�lmal�d�r. �oklu doz gerektiren enfeksiyonlar�n tedavisi, klinik parametreler veya laboratuvar testleri aktif mantar enfeksiyonunun azald���n� g�sterene kadar s�rd�r�lmelidir. Yetersiz tedavi s�resi, aktif enfeksiyonun n�ksetmesine neden olabilir. Yeti�kinlerde kullan�m� A�a��daki pozolojiye uygun di�er flukonazol preperatlar� gerekebilir. Doktor taraf�ndan ba�ka �ekilde �nerilmedi�i takdirde: Endikasyonlar Pozoloji Tedavinin s�resi Kriptokokoz Kriptokokal menenjit tedavisinde Y�kleme dozu: 1. g�nde 400 mg Sonraki doz: g�nde bir kez 200 mg - 400 mg Genellikle en az 6-8 hafta. Hayat� tehdit eden enfeksiyonlarda g�nl�k doz 800 mg'a ��kar�labilir. Y�ksek n�ks riski olan hastalarda kriptokok menenjitinin tekrarlamas�n� �nlemek i�in devam tedavisi. G�nde bir kez 200 mg Belirsiz s�re olmak �zere g�nl�k 200 mg Koksidiyoidomikoz G�nde bir kez 200 mg – 400 mg 11 ila 24 ay veya hastaya ba�l� olarak daha uzun s�re. Baz� enfeksiyonlar i�in ve �zellikle meninjiyal hastal�k i�in g�nde 800 mg d���n�lebilir. �nvazif kandidiyazis Y�kleme dozu: 1. g�nde 800 mg Sonraki doz: g�nde bir kez 400 mg Genellikle, kandidemi i�in �nerilen tedavi s�resi ilk negatif kan k�lt�r� sonucundan 2 hafta sonras�na ve kandidemiye y�nelik belirti ve semptomlar�n ortadan kalkmas�na kadar. Mukozal kandidiyazis Orofarengeal kandidiyazis Y�kleme dozu: 1. g�nde 200 mg - 400 mg Sonraki doz: g�nde bir kez 100 mg - 200 mg 7 - 21 g�n (orofarengeal kandidiyazis remisyona girene kadar). Ba����kl�k sistemindeki bozukluk nedeniyle ciddi risk alt�nda olan hastalarda daha uzun s�re kullan�labilir. �zofajiyal kandidiyazis Y�kleme dozu: 1. g�nde 200 mg - 400 mg Sonraki doz: g�nde bir kez 100 mg - 200 mg 14 - 30 g�n (�zofagus kandidiyazis remisyona girene kadar). Ba����kl�k sistemindeki bozukluk nedeniyle ciddi risk alt�nda olan hastalarda daha uzun s�re kullan�labilir. Kandid�ri G�nde bir kez 200 mg – 400 mg 7 - 21 g�n. Ba����kl�k sistemindeki bozukluk nedeniyle ciddi risk alt�nda olan hastalarda daha uzun s�re kullan�labilir. Kronik atrofik kandidiyazis G�nde bir kez 50 mg 14 g�n Kronik mukokutan�z kandidiyazis G�nde bir kez 50 mg – 100 mg 28 g�ne kadar. Enfeksiyonun �iddetine, altta yatan imm�n komplikasyona ve enfeksiyona ba�l� olarak daha uzun s�re kullan�labilir. HIV enfeksiyonu olan, relaps riski y�ksek olanlarda mukozal kandidiyazis n�ks�n�n �nlenmesinde Orofarengeal kandidiyazis G�nde bir kez 100 mg -200 mg ya da haftada 3 defa 200 mg �mm�n sistemi kronik olarak bask�lanm�� hastalar i�in belirsiz bir s�re �zofafiyal kandidiyazis G�nde bir kez 100 mg -200 mg ya da haftada 3 defa 200 mg �mm�n sistemi kronik olarak bask�lanm�� hastalar i�in belirsiz bir s�re Genital kandidiyazis Akut vajinal kandidiyazis Kandidal balanit 150 mg Tek doz Tekrarlayan vajinal kandidiyazis tedavisinde ve profilaksisi (y�lda 4 veya daha fazla epizod). Toplam 3 doz i�in her �� g�nde bir 150 mg (1., 4. ve 7. g�nlerde) al�nmas�n� takiben haftada bir kez 150 mg idame dozu �dame dozu: 6 ay Dermatomikozlar enfeksiyonlar� Haftada bir kez 150 mg veya g�nde 50 mg 2 ila 4 haftad�r. Tinea pedis 6 haftaya varan tedavi gerektirebilir. - tinea versicolor Haftada bir kez 300 mg – 400 mg 1-3 hafta G�nde bir kez 50 mg 2-4 hafta - tinea unguium (onikomikoz) Haftada bir kez 150 mg Tedavi, enfekte olmam�� t�rna��n uzay�p enfekte t�rna��n yerini almas�na kadar devam ettirilmelidir. Normal olarak el t�rnaklar�n�n tekrar ��kmas� i�in 3-6 ay, ayak t�rnaklar� i�in 6- 12 ayl�k bir s�re gerekmektedir. Bununla birlikte t�rna��n uzama s�resi ki�iye ve ya�a ba�l� olarak de�i�ebilmektedir. Uzun s�reli kronik enfeksiyonlar�n ba�ar�l� bir �ekilde tedavisinin ard�ndan, bazen t�rnakta �ekil bozukluklar� kalabilir. tinea pedis, 4.3. Kontrendikasyonlar FLUCAN, etkin maddeye, ilac�n bile�enlerinden herhangi birisine (Bkz. B�l�m 6.1) veya benzer azol bile�iklerine hassas oldu�u bilinen hastalarda kullan�lmamal�d�r. 4.4. �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri Tinea kapitis �ocuklarda, tinea kapitis tedavisinde flukonazol �al���lm��t�r. Flukonazol griseofulvine �st�n de�ildir ve geni� kapsaml� ba�ar� oran� %20' nin alt�ndad�r. Bu y�zden, tinea kapitis tedavisinde kullan�lmamal�d�r. Kriptokokkozis Flukonazol�n pulmoner kriptokokkozis ve k�tanoz kriptokokkozis gibi di�er b�lgelerdeki kriptokokkozis tedavisindeki etkilili�ine ili�kin kan�tlar s�n�rl�d�r. Bu durum dozlama tavsiyelerine engel olur. Derin endemik mikozlar Flukonazol�n paracoccidioidomycosis , lymphocutaneous sporotrichosis ve histoplasmosis gibi di�er endemik mikozlar�n tedavisindeki etkilili�ine ili�kin kan�tlar yeterli de�ildir. Bu durum dozlama tavsiyelerine engel olur. Renal sistem FLUCAN, renal disfonksiyonu olan hastalara dikkatli bi�imde uygulanmal�d�r (Bkz. B�l�m 4.2). Adrenal yetmezlik Ketokonazol�n adrenal yetmezli�e sebep oldu�u bilinmektedir ve bu ayn� zamanda seyrek de olsa flukonazol i�in de ge�erlidir. Prednizon ile beraber tedavi al�nmas�yla ba�lant�l� olan adrenal yetmezlik i�in (Bkz. B�l�m 4.5). Hepatobiliyer sistem FLUCAN, karaci�er disfonksiyonu olan hastalara dikkatli bi�imde uygulanmal�d�r. �zellikle altta yatan ciddi t�bbi durumlar� olan hastalarda FLUCAN kullan�m� nadiren �l�m dahil ciddi hepatik toksisite ile ili�kilendirilmi�tir. Flukonazole ba�l� hepatotoksisite durumlar�nda; hastan�n ya�� ya da cinsiyetiyle, tedavinin s�resiyle ve toplam g�nl�k dozla a��k bir ili�ki g�zlenmemi�tir. Flukonazol hepatotoksisitesi, genellikle tedavinin kesilmesiyle geri d�n��l� olmu�tur. Flukonazol tedavisi boyunca anormal karaci�er fonksiyon testleri saptanan hastalar, daha ciddi hepatik hasar geli�me riskine kar��n takip edilmelidir. Ciddi hepatik etkilere kar�� (ciddi asteni, anoreksi, s�rekli bulant�, kusma, sar�l�k) hastalar bilgilendirilmelidir. Flukonazole ba�l� olabilecek karaci�er hastal��� ile uyumlu klinik bulgu ya da semptomlar geli�irse flukonazol hemen kesilmeli ve bir doktora dan���lmal�d�r. Kardiyovask�ler sistem Flukonazol dahil baz� azoller, elektrokardiyografide QT aral���n�n uzamas� ile ili�kilendirilmi�tir. Flukonazol, rektifiye edici potasyum kanal�n�n ak�m�n� (I ) �nleme yoluyla QT aral���n�n uzamas�na sebep olur. Di�er t�bbi �r�nlerin (amiodaron gibi) neden oldu�u QT aral���n�n uzamas�, sitokrom P450 (CYP) 3A4'�n inhibisyonu yoluyla artt�r�labilir. Pazarlama sonras� g�zlem s�ras�nda, FLUCAN alan hastalarda �ok nadir olarak QT aral���n�n uzamas� ve torsades de pointes vakalar� g�r�lm��t�r. Bunlar yap�sal kalp hastal���, elektrolit bozukluklar� ve birlikte ila� kullan�m� gibi duruma katk�s� olabilecek risk fakt�rleri ta��yan ciddi hastal�klar� olan vakalard�r. Hipokalemisi ve ileri derecede kardiyak yetmezli�i olan hastalar hayat� tehdit edici ventrik�ler aritmi ve torsades de pointes ge�irme konusunda y�ksek risk alt�ndad�r. FLUCAN, proaritmik durumu olan hastalara dikkatle uygulanmal�d�r.: QT aral���n� uzatt��� bilinen ve sitokrom P450 (CYP) 3A4 ile metabolize olan ila�larla birlikte kullan�m� kontrendikedir (Bkz. B�l�m 4.3 ve 4.5). Halofantrin Halofantrinin tavsiye edilen terap�tik dozlarda QTc aral���n� uzatt��� g�sterilmi�tir ve halofantrin CYP3A4 substrat�d�r. Bu y�zden flukonazol ile birlikte kullan�m� tavsiye edilmez (Bkz. B�l�m 4.5). Dermatolojik reaksiyonlar Flukonazol ile tedavi s�ras�nda hastalarda nadiren toksik epidermal nekroliz ve Stevens-Johnson Sendromu gibi d�k�nt�l� deri reaksiyonlar� geli�mi�tir. Eozinofili ile birlikte ila� reaksiyonu ve sistemik semptomlar (DRESS sendromu) rapor edilmi�tir. A�DS hastalar�nda pek �ok ilaca kar�� �iddetli deri reaksiyonlar� g�sterme e�ilimi daha y�ksektir. Y�zeysel fungal enfeksiyon i�in tedavi edilen bir hastada flukonazole ba�l� olabilece�i d���n�len bir deri d�k�nt�s� g�r�l�rse, bu ajanla tedavi kesilmelidir. �nvaziv/sistemik fungal enfeksiyonu olan hastalarda deri d�k�nt�s� olu�ursa, bunlar yak�ndan takip edilmeli ve b�ll�z lezyonlar veya eritema multiforme geli�ecek olursa flukonazol kesilmelidir. Hipersensitivite Ender vakalarda, di�er azollerde g�r�ld��� gibi anaflaksi bildirilmi�tir (Bkz B�l�m 4.3). Sitokrom P450 Flukonazol, orta dereceli CYP2C9 ve CYP3A4 inhibit�r�d�r. Flukonazol ayr�ca g��l� bir CYP2C19 inhibit�r�d�r. Flukonazolle ve CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19 arac�l���yla metabolize edilen dar terap�tik penceresi olan ila�larla e� zamanl� olarak tedavi edilen hastalar izlenmelidir (Bkz. B�l�m 4.5). Terfenadin G�nde 400 mg'dan az flukonazol dozlar� ile beraber terfenadin kullan�lan hastalar dikkatlice izlenmelidir (Bkz. B�l�m 4.3 ve 4.5). Kandidiyazis �al��malar, C. albicans haricindeki Kandida enfeksiyonlar�n�n g�r�lme s�kl���n�n artt���n� g�stermi�tir. Bunlar genellikle do�al olarak diren�lidir (�rne�in C. krusei ve C. auris) ya da flukonazole kar�� azalm�� duyarl�l�k g�sterirler (C. glabrata). Bu t�r enfeksiyonlar, tedavi ba�ar�s�zl���na ba�l� olarak alternatif antifungal tedavi gerektirebilir. Bu nedenle re�ete eden ki�ilere �e�itli Kandida t�rlerinde flukonazol direncinin g�r�lme s�kl���n� dikkate almalar� tavsiye edilir. Bu t�bbi �r�n laktoz ihtiva eder. Nadir kal�t�msal galaktoz intolerans�, toplam laktoz yetmezli�i ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalar�n bu ilac� kullanmamalar� gerekir. 4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri A�a��daki di�er t�bbi �r�nler ile kullan�m� kontrendikedir: Sisaprid: Flukonazol ile birlikte sisaprid uygulanan hastalarda torsades de pointes de dahil olmak �zere baz� kardiyak olaylar bildirilmi�tir. Kontroll� bir �al��mada, g�nde bir kez 200 mg flukonazol ve g�nde d�rt kez 20 mg sisapridin birlikte uygulanmas�n�n, sisaprid plazma d�zeylerinde art��a ve QT aral���n�n uzamas�na neden oldu�u g�sterilmi�tir. Flukonazol alan hastalarda, sisaprid ile birlikte tedavi kontrendikedir (Bkz. B�l�m 4.3). Terfenadin: Terfenadin ile birlikte azol grubu antifungal ila�lar� alan hastalarda QTc aral���n�n uzamas�na sekonder olarak ciddi kardiyak disritmilerin ortaya ��kmas� nedeniyle etkile�im �al��malar� yap�lm��t�r. QTc aral���n�n uzad���n� g�stermek i�in g�nl�k 200 mg'l�k flukonazol dozuyla yap�lan bir �al��ma ba�ar�l� olmam��t�r. G�nde 400 mg ve 800 mg flukonazol ile yap�lan bir ba�ka �al��mada, g�nl�k 400 mg veya daha fazla dozlarda flukonazol, beraber uygulanan terfenadinin plazma seviyelerini �nemli �l��de y�kseltmi�tir. Terfenadin ile beraber 400 mg veya daha fazla dozlarda flukonazol kullan�m� kontrendikedir (Bkz. B�l�m 4.3 Kontrendikasyonlar). G�nde 400 mg'dan az flukonazol dozlar� ile beraber terfenadin kullan�lan hastalar ise dikkatlice izlenmelidir. Astemizol: Flukonazol�n astemizolle e�zamanl� uygulamas�, astemizol klerensini azaltabilir. Astemizol�n plazma konsantrasyonlar�nda elde edilen art��, QT uzamas�na ve nadiren torsades de pointes olu�umuna neden olabilir. Flukonazol ve astemizol�n birlikte uygulanmas� kontrendikedir (Bkz. B�l�m 4.3). Pimozid: In vitro veya in vivo olarak incelenmedi�i halde, flukonazol�n pimozid ile birlikte uygulanmas�, pimozid metabolizmas�nda inhibisyona yol a�abilir. Pimozidin plazma konsantrasyonlar�ndaki art��, QT uzamas�na ve nadiren torsades de pointes olu�umuna neden olabilir. Flukonazol�n pimozidle birlikte uygulanmas� kontrendikedir (Bkz. B�l�m 4.3). Kinidin: In vitro veya in vivo �al���lmam�� olmas�na ra�men, flukonazol�n kinidin ile birlikte uygulanmas�, kinidin metabolizmas�nda inhibisyona neden olabilir. Kinidin kullan�m�, QT uzamas� ve nadir olarak torsades de pointes vakalar� ile ili�kilendirilmi�tir. Flukonazol�n kinidin ile birlikte uygulanmas� kontrendikedir (Bkz. B�l�m 4.3). Eritromisin: Flukonazol ile eritromisinin e�zamanl� kullan�m�, kardiyotoksisite (uzam�� QT aral���, torsades de pointes ) ve sonu� olarak ani kalp �l�m� riskini art�rma potansiyeline sahiptir. Flukonazol�n eritromisin ile birlikte uygulanmas� kontrendikedir (Bkz. B�l�m 4.3). A�a��daki di�er t�bbi �r�nler ile kullan�m� tavsiye edilmez: Halofantrin: Flukonazol, CYP3A4 �zerinde inhibisyon etkisi nedeniyle halofantrinin plazma konsantrasyonunu art�rabilir. Flukonazol ile halofantrinin e�zamanl� kullan�m�, kardiyotoksisite (uzam�� QT aral���, torsades de pointes) ve sonu� olarak ani kalp �l�m� riskini art�rma potansiyeline sahiptir. Bu kombinasyondan ka��n�lmal�d�r (Bkz. B�l�m 4.4). A�a��daki di�er t�bbi �r�nler ile kullan�m� dikkatle uygulanmal�d�r: Amiodaron: Flukonazol�n amiodaron ile beraber verilmesi QT aral��� uzamas�n� art�rabilir. Flukonazol ile amiodaronun beraber verilmesi gerekli ise, �zellikle y�ksek doz flukonazolde (800 mg), dikkatle uygulanmal�d�r. A�a��daki di�er t�bbi �r�nler ile birlikte kullan�m� �nlem ve doz ayarlamas� gerektirir: Di�er t�bbi �r�nlerin flukonazol �zerine etkisi Rifampisin: Flukonazol ile birlikte uygulanan rifampisin, flukonazolun e�ri alt� alan�nda (EAA) %25 ve yar�-�mr�nde %20 azalmaya yol a�m��t�r. Birlikte rifampisin verilen hastalarda flukonazol dozunun art�r�lmas� d���n�lmelidir. Etkile�im �al��malar�, flukonazol ile birlikte al�nan g�dalar�n simetidinin, antiasitlerin veya kemik ili�i naklini takiben yap�lan t�m v�cut ���nlamas�n�n, flukonazolun emiliminde klinik olarak anlaml� bir azalmaya neden olmad���n� g�stermi�tir. Hidroklorotiyazid: Bir farmakokinetik etkile�im �al��mas�nda flukonazol alan sa�l�kl� g�n�ll�lere �oklu dozda hidroklorotiyazidin birlikte verilmesi flukonazol�n plazma konsantrasyonunu %40 art�rm��t�r. Bu �ekilde bir b�y�kl�k, e�zamanl� olarak di�retik alan hastalardaki flukonazol doz rejiminde bir de�i�imi gerekli k�lmaz. Flukonazol�n di�er t�bbi �r�nler �zerine etkisi Flukonazol, sitokrom P450 (CYP) 2C9 izoenziminin potent inhibit�r� ve CYP3A4'�n orta d�zeyde inhibit�r�d�r. Flukonazol ayn� zamanda CYP2C19 izoenziminin g��l� bir inhibit�r�t�r. A�a��da a��klanan g�zlenmi�/belgelenmi� etkile�imlere ek olarak, flukonazolle birlikte uygulanan ve CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 taraf�ndan metabolize edilen di�er bile�iklerin plazma konsantrasyonunda art�� riski mevcuttur. Bu nedenle, bu kombinasyonlar� kullan�rken dikkatli olunmal� ve hastalar dikkatlice izlenmelidir. Flukonazol�n enzimi inhibe etme etkisi, flukonazol�n uzun yar� �mr� nedeniyle flukonazol tedavisinin kesilmesinden sonra 4-5 g�n devam eder (Bkz. B�l�m 4.3). Abrositinib: Flukonazol (CYP2C19, 2C9, 3A4 inhibit�r�) abrositinib aktif k�sm�n�n maruziyetini %155 artt�rm��t�r. Flukonazol ile birlikte uygulan�yorsa, abrositinib dozunu re�etede �nerildi�i �ekilde ayarlay�n�z. Alfentanil: Flukonazol (400 mg) ve intraven�z alfentanilin (20 mcg/kg) sa�l�kl� g�n�ll�lerde birlikte kullan�ld��� bir �al��mada, alfentanilin EAA's� 2 kat artm��t�r. Olas� etki mekanizmas�, flukonazol�n CYP3A4'� inhibe etmesidir. Alfentanilin dozunun ayarlanmas� gerekebilir. Amitriptilin, nortriptilin: Flukonazol, amitriptilin ve nortriptilinin etkisini art�r�r. 5-nortriptilin ve/veya S-amitriptilin, kombinasyon tedavisinin ba�lang�c�nda ve bir hafta sonra �l��lebilir. Amitriptilin/nortriptilin dozaj� gerekirse ayarlanmal�d�r. Amfoterisin B: Flukonazol ile amfoterisin B'nin enfekte, normal ve ba����kl��� zay�flat�lm�� farelerde e�zamanl� uygulamas�, �u sonu�lar� g�stermi�tir : C. albicans ile sistemik enfeksiyonda k���k, ek antifungal etki, Cryptococcus neoformans ile intrakranial enfeksiyonda etkile�im olmamas� ve Aspergillus Fumigatus ile sistemik enfeksiyonda iki ilac�n antagonizmi. Bu �al��malarda elde edilen sonu�lar�n klinik anlaml�l��� bilinmemektedir. Antikoag�lanlar: Pazarlama sonras� deneyimde, di�er azol antifungallerinde oldu�u gibi, flukonazol ve varfarinin birlikte kullan�m�nda, protrombin zaman�n�n uzamas�yla ili�kili olarak kanama olaylar� (��r�kler, epistaksis, gastrointestinal kanama, hemat�ri ve melena) bildirilmi�tir. Flukonazol ve varfarinin beraber kullan�ld��� durumlarda muhtemelen varfarin metabolizmas�n�n CYP2C9 ile inhibisyonundan dolay�, protrombin zaman� 2 kata kadar artm��t�r. Kumarin tipi veya indandion antikoagulanlar� alan hastalarda protrombin zaman� dikkatlice takip edilmelidir. Antikoag�lan�n dozunun ayarlanmas� gerekli olabilir. Benzodiazepinler (k�sa etkili) (midazolam, triazolam gibi): Midazolam�n oral uygulamas�n� takiben, flukonazol, midazolam konsantrasyonunda ve psikomotor etkilerinde belirgin bir art��a yol a�m��t�r. Oral olarak flukonazol 200 mg ve midazolam 7,5 mg'in birlikte al�nmas� EAA ve yar�lanma �mr�n� s�ras�yla 3,7 kat ve 2,2 kat artt�rm��t�r. G�nl�k olarak 200 mg Flukonazol ve 0,25 mg triazolam�n oral yoldan e� zamanl� verilmesi EAA ve yar�lanma �mr�n� s�ras�yla 4,4 kat ve 2,3 kat artt�rm��t�r. Flukonazol ile birlikte uyguland���nda triazolam etkisinde uzama ve art�� g�r�lm��t�r. Flukonazol ile tedavi edilen hastalarda, beraberinde benzodiazepin tedavisi gerekliyse, benzodiazepin dozunun azalt�lmas� d���n�lmeli ve hastalar uygun �ekilde izlenmelidir. Karbamazepin: Flukonazol, karbamazepinin metabolizmas�n� inhibe eder; serum karbamazepininde %30'luk bir art�� g�zlenmi�tir. Karbamazepin toksisitesi olu�ma riski vard�r. Konsantrasyon �l��mleri/etkisine ba�l� olarak karbamazepinin dozaj ayarlamas� gerekebilir. Kalsiyum kanal blok�rleri: Baz� kalsiyum kanal antagonistleri (nifepidin, isradipin, amlodipin, verapamil ve felodipin) CYP3A4 taraf�ndan metabolize edilir. Flukonazol, kalsiyum kanal antagonistlerinin sistemik maruziyetini art�rma potansiyeline sahiptir. Advers olaylar i�in s�k izleme �nerilmektedir. Selekoksib: Flukonazol (g�nde 200 mg) ve selekoksibin (200 mg) e�zamanl� tedavisi s�ras�nda, selekoksibin Cve EAA d�zeyleri s�ras�yla %68 ve %134 oran�nda artm��t�r. Flukonazol ile birle�tirildi�inde, selekoksib dozunun yar�s� gerekebilir. Siklofosfamid: Siklofosfamid ve flukonazol�n kombinasyon tedavisi, serum bilirubin ve serum kreatininde art��a neden olur. Kombinasyon, serum bilirubin ve serum kreatinindeki art�� riskine daha fazla dikkat ederek kullan�labilir. Fentanil: Olas� fentanil flukonazol etkile�imiyle ilgili bir �l�mc�l vaka rapor edilmi�tir. Buna ek olarak, on iki sa�l�kl� g�n�ll�den olu�an randomize, �apraz bir �al��mada, flukonazol�n, fentanil eliminasyonunu anlaml� d�zeyde geciktirdi�i ortaya konmu�tur. Fentanil konsantrasyonundaki art��, solunum depresyonuna neden olabilir. Fentanil i�in doz ayarlamas� gerekebilir. HMG-CoA red�ktaz inhibit�rleri: Flukonazol, atorvastatin ve simvastatin gibi CYP3A4 ile veya fluvastatin (statinin hepatik metabolizmas�nda azalma) gibi CYP2C9 ile metabolize edilen HMG-Co A red�ktaz inhibit�rleriyle birlikte uyguland���nda miyopati ve rabdomiyoliz riski artar (doza ba�l� olarak). E�zamanl� tedavi gerekmesi durumunda, hasta, miyopati ve rabdomiyoliz semptomlar� a��s�ndan g�zlenmeli ve kreatinin kinaz izlenmelidir. Kreatinin kinazda belirgin bir art�� g�zlenmesi veya miyopati/rabdomiyoliz tan�s� konmas� ya da bunlardan ��phelenilmesi durumunda, HMG-Co A red�ktaz inhibit�rleri kesilmelidir. Statin re�ete bilgilerinde belirtildi�i gibi daha d���k dozlarda HMG-CoA red�ktaz inhibit�rleri gerekli olabilir. �brutinib: Flukanazol gibi orta derece CYP3A4 inhibit�rleri plazma ibrutinib konsantrasyonlar�n� art�r�r ve toksisite riskini de art�rabilir. Kombinasyon �eklinde kullan�m �art ise, inhibit�r kullan�m� s�resince ibrutinib dozu g�nde bir kez 280 mg'a (iki kaps�l) d���r�l�p ve yak�n klinik izleme sa�lanmal�d�r. Ivacaftor (ayn� terap�tik alandaki ila�lar ile kombine veya yaln�z): Kistik fibroz transmembran kond�kt�r reg�lat�r potansiyat�r� olan ivakaftor ile birlikte kullan�m� ivakaftora maruz kalmay� 3 kat hidroksimetil-ivakaftor (M1) maruziyetini de 1,9 kat artt�rm��t�r. �vakaftor (yaln�z veya kombine) re�ete bilgilerinde belirtildi�i gibi ivacaftor (yaln�z veya kombine) dozunun azalt�lmas� gereklidir. Olaparib: CYP3A4 orta derecedeki inhibit�rleri (flukonazol gibi), olaparibin plazma konsantrasyonlar�n� artt�r�r; e� zamanl� kullan�m �nerilmez. Kombinasyon �eklinde kullan�m �art ise, olaparib dozu g�nde iki kez 200 mg ile s�n�rland�r�lmal�d�r. �mm�nos�pres�rler (siklosporin, everolimus, sirolimus, takrolimus gibi): Siklosporin: Flukonazol siklosporinin EAA de�erini ve konsantrasyonunu anlaml� �ekilde artt�r�r. G�nl�k 200 mg flukonazol ile 2,7 mg/ kg siklosporin kullan�m�nda siklosporinin EAA de�erinde 1,8 katl�k bir art�� olmu�tur. Bu kombinasyon, siklosporin konsantrasyonuna ba�l� olarak, siklosporin dozaj� azalt�larak kullan�labilir. Everolimus: In vivo ve in vitro olarak �al���lmam��t�r ancak flukonazol CYP3A4 inhibisyonuyla everolimusun serum konsantrasyonlar�n� art�rabilir. Sirolimus: Flukonazol, muhtemelen sirolimus metabolizmas�n� CYP3A4 ve P-glikoprotein arac�l���yla inhibe ederek sirolimusun plazma konsantrasyonlar�n� art�r�r. Bu kombinasyon, etki/konsantrasyon �l��mlerine ba�l� olarak, sirolimusun dozunun ayarlanmas�yla kullan�labilir. Takrolimus: Flukonazol, takrolimus metabolizmas�n�n ba��rsaklarda CYP3A4 arac�l���yla inhibe edilmesi nedeniyle, oral olarak uygulanan takrolimusun serum konsantrasyonlar�n� 5 kat�na kadar art�rabilir. Takrolimus intraven�z olarak verildi�inde, anlaml� hi�bir farmakokinetik de�i�iklik g�zlenmemi�tir. Takrolimus d�zeylerindeki art��, nefrotoksisite ile ili�kilendirilmi�tir. Oral olarak uygulanan takrolimus dozaj�, takrolimus konsantrasyonuna ba�l� olarak azalt�lmal�d�r. Losartan: Flukonazol, losartan ile tedavi s�ras�nda olu�an anjiyotensin II-resept�r �zerindeki antagonist etkinin �o�undan sorumlu olan aktif metabolitine (E-31 74) losartan d�n���m�n� inhibe eder. Hastalar, kan bas�n�lar�n� s�rekli olarak izletmelidir. Lurasidon: Flukonazol gibi orta derecede CYP3A4 inhibit�rleri, lurasidon plazma konsantrasyonlar�n� artt�rabilir. E� zamanl� kullan�mdan ka��n�lamazsa, lurasidon re�ete bilgilerinde belirtildi�i gibi lurasidon dozunu azalt�n�z. Metadon: Flukonazol, metadonun serum konsantrasyonunu art�rabilir. Metadonun dozaj ayarlamas� gerekebilir. Non-steroidal anti-inflamatuvar ila�lar (NSA��): Flurbiprofenin Cmaks ve EAA d�zeyi, tek ba��na flurbiprofen uygulamas�na k�yasla, flukonazol ile birlikte uyguland���nda s�ras�yla %23 ve %81 oran�nda artm��t�r. Benzer �ekilde, tek ba��na rasemik ibuprofen uygulamas�na k�yasla, flukonazol, rasemik ibuprofen (400 mg) ile birlikte uyguland���nda, farmakolojik olarak aktif izomerin [S-(+)-ibuprofen] Cve EAA d�zeyi s�ras�yla %15 ve %82 oran�nda artm��t�r. �zel olarak ara�t�r�lmad��� halde, flukonazol, CYP2C9 ile metabolize edilen di�er NSA��'lerin (�rn. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak) sistemik maruziyetini art�rma potansiyeline sahiptir. NSA��'lerin advers olaylar ve toksisite a��s�ndan s�k izlenmesi �nerilmektedir. NSA��'lerin dozaj ayarlamas� gerekebilir. Fenitoin: Flukonazol fenitoinin hepatik metabolizmas�n� inhibe eder. 200 mg Flukonazol ve 250 mg fenitoinin intraven�z olarak birlikte kullan�lmas� fenitoinin EAA24 d�zeyinde %75'lik C d�zeyinde ise %128'lik bir art��a neden olur. E�er bu iki ilac�n birlikte kullan�m� gerekiyorsa, fenitoin toksisitesini �nlemek i�in serum fenitoin d�zeyleri takip edilmelidir. Prednizon: Prednizon ile tedavi edilen karaci�er nakli yap�lm�� bir hastan�n, flukonazol ile �� ayl�k tedavi kesildi�inde akut adrenal korteks yetmezli�i geli�tirdi�ine dair bir vaka raporu mevcuttur. Flukonazol�n kesilmesi, muhtemelen CYP3A4 aktivitesinde art��a neden olmu� ve bu da prednizon metabolizmas�nda art��a yol a�m��t�r. Flukonazol ve prednizon ile uzun s�reli tedavi alan hastalar, flukonazol kesildi�inde adrenal korteks yetmezli�i a��s�ndan dikkatlice izlenmelidir. Rifabutin: Flukonazol, rifabutin ile birlikte uyguland���nda, rifabutinin serum konsantrasyonlar�nda %80'e kadar art��a sebep olan bir etkile�im olu�tu�u bildirilmi�tir. Flukonazol ile rifabutinin beraber uyguland��� hastalarda uveit raporlar� mevcuttur. Kombinasyon tedavilerinde rifabutin toksisitesi g�z �n�nde bulundurulmal�d�r. Sakinavir: Flukonazol, sakinavirin EAA d�zeyini yakla��k %50, Cd�zeyini ise yakla��k %55 art�r�r. Bunun nedeni sakinavirin hepatik metabolizmas�n�n CYP3A4 taraf�ndan inhibe edilmesi ve P-glikoprotein inhibisyonudur. Sakinavir/ritonavir ile etkile�im �al���lmam��t�r ve daha belirgin olabilir. Sakinavir dozunun ayarlanmas� gerekebilir. S�lfonil�reler: Flukonazol�n sa�l�kl� g�n�ll�lerde oral s�lfonil�reler (klorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) ile birlikte kullan�ld���nda serum yar� �m�rlerini uzatt��� g�sterilmi�tir. Birlikte kullan�m esnas�nda kan glukoz seviyelerinde s�k s�k izleme ve sulfonil�re dozaj�nda uygun azaltma �nerilir. Teofilin: Plasebo kontroll� etkile�im �al��mas�nda, 14 g�n s�reyle 200 mg flukonazol kullan�m�, teofilinin ortalama plazma klerens h�z�nda, %18 azalma meydana getirmi�tir. Y�ksek doz teofilin kullanan veya artm�� teofilin toksisite riski olan hastalarda flukonazol kullan�m� s�ras�nda, teofilin toksisitesi belirtileri izlenmelidir ve toksisite belirtileri geli�irse tedavi gerekti�i gibi de�i�tirilmelidir Tofasitinib: Tofasitinib, hem CYP3A4'�n orta d�zeyde inhibit�rleri hem de CYP2C19'un g��l� inhibit�rleri (�rn., flukonazol) ile birlikte uyguland���nda, tofasitinibin plazma konsantrasyonu artar. Bu nedenle, bu ila�lar ile kombine kullan�lmas� gerekiyorsa, tofasitinib dozunun g�nde bir kez 5 mg'a d���r�lmesi �nerilmektedir. Tolvaptan: Bir CYP3A4 substrat� olan tolvaptan, orta d�zey bir CYP3A4 inhibit�r� olan flukonazol ile birlikte uyguland���nda, tolvaptan maruziyeti �nemli derecede artar (EAA'da %200; C'ta %80) ve yan etkilerde; �zellikle ciddi d�zeyde di�rez, dehidrasyon ve akut b�brek yetmezli�i g�r�lme riskinde �nemli derecede art�� olu�ur. E� zamanl� kullan�m durumunda, tolvaptan dozu, tolvaptan �r�n bilgilerinde belirtildi�i gibi azalt�lmal� ve hasta, tolvaptan ile ili�kili herhangi bir advers reaksiyon a��s�ndan s�k s�k izlenmelidir. Vinka alkaloidleri: Ara�t�r�lmad��� halde, flukonazol, vinka alkaloidlerinin (�rn. vinkristin ve vinblastin) plazma d�zeylerini art�rabilir ve muhtemelen CYP3A4 �zerindeki inhibe edici etki nedeniyle n�rotoksisiteye yol a�abilir. A Vitamini: All-trans-retinoid asit (A vitamininin asit formu) ve flukonazol kombinasyon tedavisi alan bir hastayla ilgili vaka raporuna g�re, MSS ile ilgili istenmeyen etkiler, ps�dot�m�r serebri bi�iminde geli�mi�tir; bu etkiler, flukonazol tedavisi kesildikten sonra kaybolmu�tur. Bu kombinasyon kullan�labilir, ancak MSS ile ilgili istenmeyen etkilerin insidans� dikkate al�nmal�d�r. Vorikonazol (CYP 2C9, CYP2C19 ve CYP 3A4 inhibit�r�): Vorikonazol (1 g�n 12 saatte bir 400 mg, sonras�nda 2,5 g�n 12 saatte bir 200 mg) ile flukonazol�n (1 g�n 400 mg, sonras�nda 4 g�n 24 saatte bir 200 mg) oral olarak birlikte uyguland��� 8 sa�l�kl� erkek bireyde, vorikonazol�n Cve EAA de�erleri s�ras�yla %57 (%90 Cl: %20, %107) ve %79 (%90 Cl: %40, %128) artm��t�r. Vorikonazol ve flukonazol�n bu etkiyi elimine edecek azalt�lm�� dozu ya da s�kl��� belirlenmemi�tir. E�er flukonazolden sonra vorikonazol uygulan�rsa, vorikonazol kaynakl� yan etkilerin izlenmesi tavsiye edilir. Zidovudin: Zidovudinin, flukonazol ile birlikte kullan�mda oral zidovudin klirensindeki yakla��k %45'lik azalma nedeniyle zidovudinin Cve EAA de�erleri s�ras�yla %84 ve %74 artm��t�r. Benzer �ekilde zidovudinin yar� �mr�, flukonazol ile kombinasyon tedavisinin ard�ndan yakla��k %128 oran�nda uzam��t�r. Bu kombinasyonu alan hastalar zidovudine ba�l� advers reaksiyonlar�n olu�ma riskine kar�� takip edilmelidir. Zidovudin dozunun azalt�lmas� d���n�lebilir. Azitromisin: 18 sa�l�kl� bireyde ger�ekle�tirilen a��k-etiketli, randomize, �� y�nl� �apraz bir �al��mada, 1200 mg oral tek doz azitromisin ve 800 mg oral tek doz flukonazol kullan�larak, ila�lar�n birbirlerinin farmakokineti�i �zerine olan etkileri de�erlendirilmi�tir. Flukonazol ve azitromisin aras�nda anlaml� bir farmakokinetik etkile�ime rastlanmam��t�r. Oral kontraseptifler: Kombine oral kontraseptiflerle birlikte, �oklu dozlarda flukonazol kullan�larak, iki kinetik �al��ma ger�ekle�tirilmi�tir. G�nde 200 mg flukonazol ile etinil �stradiol ve levonorgestrel e�ri alt�nda kalan alan� (EAA) s�rayla %40 ve %24 artarken 50 mg flukonazol �al��mas�nda her iki hormon seviyesinde belirgin de�i�me olmam��t�r. Bu nedenle, bu dozlarda, �oklu doz flukonazol kullan�m�n�n, kombine oral kontraseptiflerin etkilili�i �zerine bir etkisi olmas� beklenmemektedir. �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler Pediyatrik pop�lasyon: Mevcut de�il. 4.6. Gebelik ve laktasyon Gebelik kategorisi: C Vajinal kandidiyazis endikasyonunda tek doz 150 mg kaps�l kullan�m� i�in. Gebelik kategorisi: D Di�er t�m endikasyonlar i�in. �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar/Do�um kontrol� (Kontrasepsiyon) �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlarda ve do�um kontrol� (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilac�n kullan�m� y�n�nden �zel bir �neri bulunmamaktad�r. (Bkz. B�l�m 4.5). Gebelik d�nemi Yap�lan g�zlemsel bir �al��ma, ilk trimesterde flukonazol ile tedavi edilen kad�nlarda spontan d���k riskinin artt���n� g�stermi�tir. �lk trimesterde uygulanan ≤ 150 mg k�m�latif flukonazol dozu ile tedavi edilen birka� bin hamile kad�ndan elde edilen veriler, fet�ste genel malformasyon riskinde herhangi bir art�� olmad���n� g�stermi�tir. B�y�k bir g�zlemsel kohort �al��mas�nda oral flukonazole ilk trimesterde maruziyet topikal azoller ile tedavi edilen kad�nlara k�yasla ≤ 450 mg k�m�latif dozlar ile tedavi edilen her bin kad�nda yakla��k 1 ek vakaya ve 450 mg'�n �zerindeki k�m�latif dozlarla tedavi edilen her bin kad�nda 4 ek vakaya kar��l�k gelen kas-iskelet sistemi malformasyonu riskinde d���k bir art�� ile ili�kilendirilmi�tir. Ayarlanm�� r�latif risk, 150 mg oral flukonazol i�in 1,29 (%95 GA 1,05 - 1,58) ve flukonazol�n 450 mg �zerindeki dozlar� i�in 1,98 (%95 GA 1,23 – 3,17) olmu�tur. Flukonazol�n, ilk trimesterde 400-800 mg/g�n dozda uzun s�reli kullan�m� konjenital anomali riskini artt�rabilir. Koksidioidomikozis tedavisi sebebiyle 3 ay s�resince veya daha uzun s�re y�ksek dozda (400-800 mg/g�n) flukonazol kullanan annelerin �ocuklar�nda �oklu konjenital anomaliler (brakisefali, kulak displazisi, dev �n fontanel, femoral yayma ve radyo-humeral sinostoz dahil) bildirilmi�tir. Bu etkiler ile flukonazol aras�ndaki ili�ki belirsizdir. FLUCAN'�n gebelik ve/veya fet�s/yeni do�an �zerinde zararl� farmakolojik etkileri bulunabilir. Hayvanlar �zerinde yap�lan ara�t�rmalar �reme toksisitesinin bulundu�unu g�stermi�tir (Bkz. B�l�m 5.3). Gebe kalmadan �nce, tek bir dozdan veya bir tedavi k�r�n�n kesilmesinden sonra yakla��k 1 haftal�k bir ar�nma d�nemi (5-6 yar� �mre kar��l�k gelir) �nerilir (Bkz. B�l�m 5.2). Flukonazol standart dozu ve k�sa d�nem tedavisi gerekli olmad�k�a gebelik d�neminde kullan�lmamal�d�r. Flukonazol y�ksek dozlarda ve/veya uzat�lm�� tedavi rejimi hayat� tehdit edici bir enfeksiyonun varl��� d���nda hamilelik d�neminde kullan�lmamal�d�r. Laktasyon d�nemi Flukonazol anne s�t�nde, plazmadaki seviyesine benzer konsantrasyonlarda bulunur (Bkz. B�l�m 5.2). Tek doz 150 mg flukonazol kullan�m� sonras� emzirme s�rd�r�lebilir. Ancak, daha y�ksek dozlarda ya da tekrarl� kullan�mdan sonra emzirme �nerilmemektedir. Anne s�t�n�n geli�imsel ve sa�l�k yararlar�, annenin klinik olarak flukonazol tedavisi ihtiyac�, anne s�t� ile beslenen �ocu�un flukonazole maruziyetine veya maternal ko�ullarla ili�kili olabilecek potansiyel advers etkileri ile birlikte de�erlendirilmelidir. �reme yetene�i/Fertilite Flukonazol erkek ve di�i s��anlar�n do�urganl���n� etkilememi�tir (Bkz. B�l�m 5.3). 4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler FLUCAN'�n ara� ve makine kullanma �zerine etkilerine dair bir �al��ma yap�lmam��t�r. Ara� veya makine kullan�rken, ara s�ra ba� d�nmesini de i�eren sersemlik hali veya n�betlerin ortaya ��kabilece�i konusunda hastalar uyar�lmal� (Bkz. B�l�m 4.8) ve bu semptomlar� kendilerinde g�rmeleri durumunda ara� veya makine kullanmamalar� tavsiye edilmelidir. 4.8. �stenmeyen etkiler �zet g�venlik profili: Flukonazol tedavisiyle ili�kili olarak, eozinofili ile birlikte ila� reaksiyonu ve sistemik semptomlar (DRESS sendromu) rapor edilmi�tir (Bkz. B�l�m 4.4). En s�k (≥1/100 ila <1/10) g�r�len yan etkiler ba� a�r�s�, kar�n a�r�s�, diyare, bulant�, kusma, alanin aminotransferaz d�zeyinde art��, aspartat aminotransferaz d�zeyinde art��, kan alkalin fosfotaz d�zeyinde art�� ve d�k�nt�d�r. Baz� hastalarda, �zellikle A�DS ve kanser gibi ciddi primer hastal��� olanlarda gerek flukonazol gerekse kar��la�t�rma ila�lar� ile tedavi s�ras�nda renal ve hematolojik fonksiyon testlerinde de�i�meler ve hepatik anormallikler (Bkz. B�l�m 4.4) g�zlenmi�tir, fakat bunlar�n klinik anlaml�l��� ve tedavi ile olan ili�kisi a��k de�ildir. �stenmeyen etkiler a�a��daki kategorilere g�re listelenmi�tir: �ok yayg�n (  1/10), yayg�n (  1/100 ve < 1/10), yayg�n olmayan (  1/1000 ve <1/100), seyrek (  1/10.000 ve <1/1000), �ok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (mevcut olan verilere g�re s�kl�k tahmini yap�lamayan) �eklindedir. Kan ve lenf sistemi hastal�klar�: Yayg�n olmayan :Anemi Seyrek :Agranulositoz, l�kopeni, n�tropeni, trombositopeni Ba����kl�k sistemi hastal�klar�: Seyrek :Anaflaksi Metabolizma ve beslenme hastal�klar�: Yayg�n olmayan :��tah azalmas� Seyrek :Hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, hipokalemi Psikiyatrik hastal�klar: Yayg�n olmayan :Uykusuzluk, uykululuk hali Sinir sistemi hastal�klar�: Yayg�n :Ba� a�r�s� Yayg�n olmayan :N�betler, ba� d�nmesi, parestezi, tat bozuklu�u Seyrek :Titreme Kulak ve i� kulak hastal�klar�: Yayg�n olmayan :Vertigo Kardiyak hastal�klar: Seyrek :QT uzamas�, Torsades de pointes (Bkz. B�l�m 4.4) Gastrointestinal hastal�klar: Yayg�n :Kar�n a�r�s�, diyare, bulant�, kusma Yayg�n olmayan :Konstipasyon, dispepsi, gaz ve a��z kurulu�u Hepato-biliyer hastal�klar: Yayg�n :Alanin aminotransferazda art��, aspartat aminotransferazda art��, kan alkalin fosfatazda art�� (Bkz. B�l�m 4.4) Yayg�n olmayan :Kolestaz, sar�l�k, bilirubinde art�� (Bkz. B�l�m 4.4) Seyrek :Nadiren �l�mle de sonu�lanan hepatik toksisite, hepatik yetmezlik, hepatit, hepatosell�ler nekroz, hepatosell�ler hasar (Bkz. B�l�m 4.4) Deri ve deri alt� doku hastal�klar�: Yayg�n :D�k�nt� Yayg�n olmayan :Prurit, �rtiker, terlemede art��, ila� er�psiyonu (fiks ila� er�psiyonu dahil olacak �ekilde) (Bkz. B�l�m 4.4) Seyrek :Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, akut yayg�n ekzantemat�z p�st�loz (Bkz. B�l�m 4.4), eksfolyalif dermatit, eksfoliyatif deri hastal�klar�, anjio�dem, alopesi Bilinmiyor :Eozinofili ve sistemik semptomlar ile g�zlenen ila� reaksiyonu (DRESS) Kas-iskelet hastal�klar�, ba� doku ve kemik hastal�klar�: Yayg�n olmayan :Miyalji Genel hastal�klar ve uygulama b�lgesine ili�kin hastal�klar: Yayg�n olmayan Yorgunluk, halsizlik, asteni, ate� Pediyatrik hastalar Pediyatrik klinik ara�t�rmalar s�ras�nda kaydedilen advers olay insidans� ve modeli ile laboratuvar anormallikleri, yeti�kinlerde g�r�lenlerle kar��la�t�r�labilir niteliktedir. ��pheli advers reaksiyonlar�n raporlanmas� Ruhsatland�rma sonras� ��pheli ila� advers reaksiyonlar�n�n raporlanmas� b�y�k �nem ta��maktad�r. Raporlama yap�lmas�, ilac�n yarar/risk dengesinin s�rekli olarak izlenmesine olanak sa�lar. Sa�l�k mesle�i mensuplar�n�n herhangi bir ��pheli advers reaksiyonu T�rkiye Farmakovijilans Merkezi'ne (T�FAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99). 4.9. Doz a��m� ve tedavisi Flukonazol ile ilgili doz a��m� vakalar� bildirilmi�tir ve ki�ide hal�sinasyonlar geli�mi� ve paranoid davran��lar rapor edilmi�tir. A��r� doz durumlar�nda semptomatik tedavi (destekleyici �nlemler ve gerekti�inde mide lavaj� ile birlikte) yeterli olabilir. Flukonazol, b�y�k oranda idrarla at�l�r; zorlu vol�m di�rezi, b�y�k bir olas�l�kla eliminasyon h�z�n� art�racakt�r. �� saatlik bir hemodiyaliz seans� plazma d�zeyini yakla��k %50 azalt�r. Parkinson Hastal��� Hastal�k ilk kez 1817 de �ngiliz doktor James Parkinson taraf�ndan tan�mlanm�� ve Dr. Parkinson hastal��� “sallay�c� fel�” olarak kaleme alm��. A��z Kanseri A��z kanserinin en yayg�n t�rleri, dudak, dil, di�etidir. Nadiren yanak i�i veya damak b�lgelerini de i�ine al�r.