VFEND

A��r� duyarl�l�k Di�er azollere a��r� duyarl�l��� olan hastalar i�in VFEND re�etelenirken dikkatli olunmal�d�r (Bkz.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ B�l�m 4.8). Tedavi s�resi: �ntraven�z form�lasyon ile tedavi s�resi 6 aydan uzun olmamal�d�r (Bkz. B�l�m 5.3). Kardiyovask�ler istenmeyen etkiler Vorikonazol QT aral���n�n uzamas�yla ili�kilendirilmi�tir. Kardiyotoksik kemoterapi, kardiyomiyopati, hipokalemi ve katk�s� olabilecek e� zamanl� t�bbi �r�nleri kullanma �yk�s� gibi risk fakt�rlerine sahip vorikonazol alan hastalarda, nadir olarak torsades de pointes vakalar�olmu�tur. Vorikonazol a�a��daki gibi potansiyel proaritmik ko�ullar� olan hastalarda dikkatli kullan�lmal�d�r. Konjenital veya edinilmi� QT aral���n�n uzamas� 4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri Vorikonazol, sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 taraf�ndan metabolize edilir ve bunlar�n aktivitesini inhibe eder. Bu izoenzimlerin inhibit�rleri ya da ind�kleyicileri vorikonazol plazma konsantrasyonlar�n� s�ras�yla y�kseltebilir ya da d���rebilir; ayr�ca vorikonazol�n CYP450 izoenzimleri �zellikle de CYP3A4 taraf�ndan metabolize edilen maddelerin plazma konsantrasyonlar�n� y�kseltme potansiyeli de vard�r. ��nk� vorikonazol g��l� bir CYP3A4 inhibit�r�d�r, ancak EAA'daki art�� substrata ba�l�d�r (a�a��daki Tabloya bak�n�z). Ba�ka �ekilde belirtilmedi�i takdirde, ila� etkile�im �al��malar� sa�l�kl� eri�kin erkek g�n�ll�lerde, kararl� duruma kadar g�nde iki kez (BID) 200 mg oral vorikonazol ile �oklu doz uygulamas� ile ger�ekle�tirilmi�tir. Bu bulgular di�er pop�lasyonlar ve uygulama yollar� ile ba�lant�l�d�r. Vorikonazol, QT aral���n� uzatt��� bilinen ila�larla e�zamanl� alan hastalara dikkatle uygulanmal�d�r. Vorikonazol�n CYP3A4 izoenzimleri taraf�ndan metabolize edilen maddelerin (baz� antihistaminikler, kinidin, sisaprid, pimozid ve ivabradin) plazma konsantrasyonlar�n� y�kseltme potansiyelinin de oldu�u durumlarda, vorikonazol�n bu maddelerle birlikte kullan�lmas� kontrendikedir (a�a��daki k�sma ve B�l�m 4.3'e bak�n�z). Etkile�im tablosu Vorikonazol ile di�er t�bbi �r�nler aras�ndaki etkile�imler a�a��daki tabloda listelenmi�tir (g�nde bir kez “QD” ile, g�nde iki kez “BID” ile, g�nde �� kez uygulama “TID” ile, ‘belirlenmemi�' ise “ND” ile g�sterilmi�tir). Her bir farmakokinetik parametre i�in g�sterilen okun y�n�, geometrik ortalama oran�n %90 g�ven aral���n�n %80-125 aral���n�n i�inde (↔), alt�nda (↓) ya da �st�nde (↑) olmas�na dayanmaktad�r. Y�ld�z i�areti (*), iki y�nl� bir etkile�imi g�sterir. EAA, EAAve EAA, s�ras�yla bir doz uygulama zaman aral��� boyunca, s�f�r zaman noktas�ndan saptanabilir bir �l��m�n elde edildi�i zamana kadar ve s�f�r zaman noktas�ndan sonsuzlu�a kadar e�ri alt�ndaki alan� temsil etmektedir. Tablodaki etkile�imler �u s�rayla sunulmu�tur: kontrendikasyonlar, doz ayarlamas� ve dikkatli klinik ve/veya biyolojik izleme gerektirenler ve son olarak anlaml� bir farmakokinetik etkile�imi olmayan, ancak bu terap�tik alanda klinik a��dan ilgi konusu olabilecek olanlar. T�bbi �r�n [Etkile�im Mekanizmas�] Etkile�im Geometrik ortalama de�i�iklikleri (%) Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler Astemizol, sisaprid, pimozid, kinidin, terfenadin ve ivabradin [CYP3A4 substratlar�] Bu konuda �al��ma yap�lmam��t�r; ancak bu t�bbi �r�nlerin plazma konsantrasyonlar�n�n y�kselmesi QTc uzamas�na ve nadiren torsades de pointes'e yol a�abilir. Kontrendike (Bkz. B�l�m 4.3) Karbamazepin ve uzun etkili barbit�ratlar (�rn. fenobarbital, mefobarbital) [g��l� CYP450 ind�kleyicileri] Bu konuda �al��ma yap�lmam��t�r; ancak karbamazepin ve uzun etkili barbit�ratlar�n vorikonazol plazma konsantrasyonlar�n� anlaml� d�zeyde d���rme olas�l��� vard�r. Kontrendike (Bkz. B�l�m 4.3) T�bbi �r�n [Etkile�im Mekanizmas�] Etkile�im Geometrik ortalama de�i�iklikleri (%) Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler Efavirenz (non-n�kleozid reverse transkriptaz inhibit�r�) [CYP450 ind�kleyicisi; CYP3A4 inhibit�r� ve substrat�] Vorikonazol 200 mg BID* ile uygulanan Efavirenz 400 mg QD Efavirenz 300 mg QD, vorikonazol 400 mg BID ile birlikte uygulama Efavirenz C  %38 Efavirenz EAA   %44 Vorikonazol C  %61 Vorikonazol EAA   %77 Efavirenz 600 mg QD'ye k�yasla, Efavirenz C ↔ Efavirenz EAA   %17 Vorikonazol 200 mg BID'e k�yasla, Vorikonazol C  %23 Vorikonazol EAA   %7 Vorikonazol�n standart dozlar� ve 400 mg QD veya daha y�ksek efavirenz ile kullan�m� kontrendikedir (Bkz. B�l�m 4.3). Vorikonazol�n idame dozu 400 mg BID'e ��kar�l�r ve efavirenz dozu 300 mg QD'ye d���r�l�rse vorikonazol efavirenz ile birlikte uygulanabilir. Vorikonazol tedavisi durdurulduktan sonra efavirenzin ba�lang�� dozuna geri d�n�lmelidir (Bkz. B�l�m 4.2 ve 4.4). Ergot alkaloidleri (�rn. ergotamin ve dihidroergotamin) [CYP3A4 substratlar�] Bu konuda �al��ma yap�lmam��t�r; ancak vorikonazol�n ergot alkaloidlerinin plazma konsantrasyonlar�n� y�kseltme ve ergotizme yol a�ma olas�l��� vard�r. Kontrendike (Bkz. B�l�m 4.3) Lurasidon [CYP3A4 substrat�] Bu konuda �al��ma yap�lmam��t�r; ancak, vorikonazol�n lurasidon plazma konsantrasyonlar�n� �nemli �l��de y�kseltmesi olas�d�r. Kontrendike (Bkz. B�l�m 4.3) Naloksegol [ CYP3A4 substrat�] Bu konuda �al��ma yap�lmam��t�r; ancak, vorikonazol�n naloksegol plazma konsantrasyonlar�n� �nemli �l��de y�kseltmesi olas�d�r. Kontrendike (Bkz. B�l�m 4.3) T�bbi �r�n [Etkile�im Mekanizmas�] Etkile�im Geometrik ortalama de�i�iklikleri (%) Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler Rifabutin [g��l� CYP450 ind�kleyicisi] 300 mg QD 300 mg QD (vorikonazol 350 mg BID ile birlikte uygulama) 300 mg QD (vorikonazol 400 mg BID ile birlikte uygulama) Vorikonazol C  %69 Vorikonazol EAA   %78 Vorikonazol 200 mg BID'e k�yasla, Vorikonazol C  %4 Vorikonazol EAA   %32 Rifabutin C  %195 Rifabutin EAA   %331 Vorikonazol 200 mg BID'e k�yasla, Vorikonazol C  %104 Vorikonazol EAA   %87 Beklenen yarar riskten fazla oldu�u durumlar d���nda vorikonazol ve rifabutin birlikte kullan�lmamal�d�r. Vorikonazol�n idame dozu intraven�z BID olarak 5 mg/kg'a veya oral BID (40 kg alt� hastalarda 100 mg'dan 200 mg oral BID'e) olarak 200 mg'dan 350 mg'a artt�r�labilir. Vorikonazol ve rifabutinin beraber kullan�laca�� durumlarda tam kan say�m� ve rifabutin ile ortaya ��kabilecek istenmeyen etkilerin (�rn. �veit) dikkatlice izlenmesi �nerilir. Rifampisin (600 mg QD) [g��l� CYP450 ind�kleyicisi] Vorikonazol C  %93 Vorikonazol EAA   %96 Kontrendike (Bkz. B�l�m 4.3) Ritonavir (proteaz inhibit�r�) [g��l� CYP450 ind�kleyicisi; CYP3A4 inhibit�r� ve substrat�] Y�ksek doz (400 mg BID) D���k doz (100 mg BID) Ritonavir Cve EAA  ↔ Vorikonazol C  %66 Vorikonazol EAA   %82 Ritonavir C  %25 Ritonavir EAA   %13 Vorikonazol C  %24 Vorikonazol EAA   %39 Vorikonazol ve y�ksek dozlarda ritonavirin (400 mg ve �st� BID) birlikte uygulanmas� kontrendikedir (Bkz. B�l�m 4.3). Hasta i�in yarar/risk de�erlendirmesi vorikonazol kullan�m� i�in gerek�e sa�lamad��� takdirde vorikonazol ve d���k dozda ritonavirin (100 mg BID) birlikte uygulanmas�ndan ka��n�lmal�d�r. T�bbi �r�n [Etkile�im Mekanizmas�] Etkile�im Geometrik ortalama de�i�iklikleri (%) Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler St John's Wort [CYP450 ind�kleyicisi; P-gp ind�kleyicisi] 300 mg TID (tek doz vorikonazol 400 mg ile birlikte uygulama) Yay�nlanm�� olan ba��ms�z bir �al��mada, Vorikonazol EAA  %59 Kontrendike (Bkz. B�l�m 4.3) Tolvaptan [CYP3A substrat�] Bu konuda �al��ma yap�lmam��t�r; ancak, vorikonazol�n tolvaptan plazma konsantrasyonlar�n� �nemli �l��de y�kseltmesi olas�d�r. Kontrendike (Bkz. B�l�m 4.3) Venetoklaks [CYP3A4 substrat�] Bu konuda �al��ma yap�lmam��t�r; ancakyap�lmam�� olmas�na kar��n, vorikonazol�n venetoklaks�n plazma konsantrasyonunu anlaml� d�zeyde y�kseltmesi olas�d�r. olas�l��� vard�r. Ba�lang��ta ve venetoklaks doz titrasyon faz� s�ras�nda vVorikonazol�n venetoklaks ile birlikte kullan�m�, ba�lang��ta ve venetoklaks doz titrasyon faz� s�ras�nda kontrendikedir (Bkz. B�l�m 4.3). Venetoklaks �r�n bilgilerinde belirtildi�i gibi, d�zenli g�nl�k dozlama s�ras�nda vVenetoklaks dozunun azalt�lmas�, venetoklaks �r�n bilgilerinde belirtildi�i gibi sabit g�nl�k dozlama s�ras�nda gereklidir; toksisite belirtilerinin yak�ndan izlenmesi tavsiye edilir. Flukonazol (200 mg QD) [CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibit�r�] Vorikonazol C  %57 Vorikonazol EAA   %79 Flukonazol CND Flukonazol EAA  ND Bu etkiyi yok edecek azalt�lm�� vorikonazol ve flukonazol dozu ve/veya s�kl��� belirlenmemi�tir. Vorikonazol flukonazolden sonra ard���k �ekilde kullan�l�yorsa vorikonazol ile ili�kili advers olaylar a��s�ndan izleme yap�lmas� tavsiye edilir. T�bbi �r�n [Etkile�im Mekanizmas�] Etkile�im Geometrik ortalama de�i�iklikleri (%) Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler Fenitoin [CYP2C9 substrat� ve g��l� CYP450 ind�kleyicisi] 300 mg QD 300 mg QD (vorikonazol 400 mg BID ile birlikte uygulama) Vorikonazol C  %49 Vorikonazol EAA   %69 Fenitoin C  %67 Fenitoin EAA   %81 Vorikonazol 200 mg BID'e k�yasla, Vorikonazol C  %34 Vorikonazol EAA   %39 Yarar riske g�re a��r basm�yorsa vorikonazol ve fenitoinin e�zamanl� kullan�m�ndan ka��n�lmal�d�r. Fenitoin plazma d�zeylerinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir. Vorikonazol�n idame dozu 5 mg/kg IV BID'e ya da 200 mg'dan 400 mg oral BID'e, (v�cut a��rl��� 40 kg'�n alt�nda olan hastalarda 100 mg'dan 200 mg oral BID'e) ��kar�l�rsa fenitoin vorikonazol ile birlikte uygulanabilir (Bkz. B�l�m 4.2). Letermovir [CYP2C9 ve CYP2C19 ind�kleyicisi] Vorikonazol C  %39 Vorikonazol EAA  %44 Vorikonazol C  %51 Vorikonazol�n letermovir ile birlikte uygulanmas�ndan ka��n�lam�yorsa, vorikonazol etkinli�inin kayb�n� izleyin. Glasdegib [CYP3A4 substrat�] Bu konuda �al��ma yap�lmam��t�r; ancak, vorikonazol�n glasdegib plazma konsantrasyonlar�n� y�kseltmesi ve QTc uzamas� riskini art�rmas� olas�d�r. E�zamanl� kullan�mdan ka��n�lamazsa, s�k EKG takibi �nerilir (bkz. b�l�m 4.4). Tirozin kinaz inhibit�rleri (�rn., aksitinib, bosutinib, cabozantinib, seritinib, kobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribosiklib) [CYP3A4 substratlar�] Bu konuda �al��ma yap�lmam��t�r; ancak, vorikonazol CYP3A4 ile metabolize edilen tirozin kinaz inhibit�rlerinin plazma konsantrasyonlar�n� y�kseltebilir. E�zamanl� kullan�mdan ka��n�lamazsa, tirozin kinaz inhibit�r�n�n dozunun azalt�lmas� �nerilir (bkz. b�l�m 4.4). T�bbi �r�n [Etkile�im Mekanizmas�] Etkile�im Geometrik ortalama de�i�iklikleri (%) Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler Antikoag�lanlar Varfarin (30 mg tez doz, 300 mg BID vorikonazol ile birlikte uygulama) [CYP2C9 substrat�] Di�er oral kumarinler (�rn. fenprokumon, asenokumarol) [CYP2C9 ve CYP3A4 substratlar�] Protrombin zaman�ndaki maksimum art�� yakla��k 2 kat olmu�tur Bu konuda �al��ma yap�lmam��t�r; ancak, vorikonazol kumarinlerin plazma konsantrasyonlar�n� y�kseltebilir; bu da protrombin zaman�nda art��a neden olabilir. Protrombin zaman�n�n ya da di�er uygun antikoag�lasyon testlerinin yak�ndan izlenmesi tavsiye edilir. Antikoag�lan dozu uygun �ekilde ayarlanmal�d�r. �vakaftor [CYP3A4 substrat�] Bu konuda �al��ma yap�lmam��t�r; ancak, vorikonazol�n artan advers reaksiyon riski ile ivakaftorun plazma konsantrasyonlar�n� y�kseltmesi olas�d�r. �vakaftor dozunun azalt�lmas� �nerilir. Benzodiazepinler [CYP3A4 substratlar�] Midazolam (0,05 mg/kg IV tek doz) Midazolam (7,5 mg oral tek doz) Di�er benzodiazepinler (�rn. triazolam, alprazolam) Yay�nlanm�� ba��ms�z bir �al��mada, Midazolam AUC  3,7-kat Yay�nlanm�� ba��ms�z bir �al��mada, Midazolam C  3,8-kat Midazolam AUC  10,3-kat Bu konuda �al��ma yap�lmam��t�r; ancak vorikonazol�n CYP3A4 taraf�ndan metabolize edilen di�er benzodiazepinlerin plazma konsantrasyonlar�n� y�kseltme ve sedatif etkide uzamaya yol a�mas� olas�d�r. Benzodiazepinlerin dozunun azalt�lmas� d���n�lmelidir. T�bbi �r�n [Etkile�im Mekanizmas�] Etkile�im Geometrik ortalama de�i�iklikleri (%) Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler �mm�nosupresanlar [CYP3A4 substratlar�] Sirolimus (2 mg tek doz) Everolimus [ayr�ca P-gP substrat� Siklosporin (Kronik siklosporin tedavisi uygulanan stabil renal transplant al�c�lar�nda) Takrolimus (0,1 mg/kg tek doz) Yay�nlanm�� olan ba��ms�z bir �al��mada, Sirolimus C  6,6 kat Sirolimus EAA  11 kat Bu konuda �al��ma yap�lmam��t�r; ancak, vorikonazol�n everolimus'un plazma konsantrasyonlar�n� �nemli �l��de y�kseltmesi olas�d�r. Siklosporin C  %13 Siklosporin EAA   %70 Takrolimus C  %117 Takrolimus EAA  %221 Vorikonazol ve sirolimusun birlikte uygulanmas� kontrendikedir (Bkz. B�l�m 4.3). Vorikonazol�n everolimus konsantrasyonlar�n� �nemli �l��de art�rmas� beklendi�inden, vorikonazol ve everolimusun birlikte uygulanmas� �nerilmez (bkz. b�l�m 4.4). Siklosporin kullanmakta olan hastalarda vorikonazol tedavisine ba�lan�rken siklosporin dozunun yar�ya indirilmesi ve siklosporin d�zeyinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir. Siklosporin d�zeylerinde y�kselme nefrotoksisite ile ili�kili bulunmu�tur. Vorikonazol tedavisi kesildikten sonra siklosporin d�zeyleri dikkatle izlenmeli ve doz gerekti�i �ekilde art�r�lmal�d�r. Takrolimus kullanmakta olan hastalarda vorikonazol tedavisine ba�lan�rken takrolimus dozunun orijinal dozunun ��te birine d���r�lmesi ve takrolimus d�zeyinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir. Takrolimus d�zeylerinde y�kselme nefrotoksisite ile ili�kili T�bbi �r�n [Etkile�im Mekanizmas�] Etkile�im Geometrik ortalama de�i�iklikleri (%) Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler bulunmu�tur. Vorikonazol tedavisi kesildikten sonra takrolimus d�zeyleri dikkatle izlenmeli ve doz gerekti�i �ekilde art�r�lmal�d�r. Uzun Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratlar�] Oksikodon (10 mg tek doz) Yay�nlanm�� olan ba��ms�z bir �al��mada, Oksikodon C  1,7 kat Oksikodon EAA  3,6 kat Oksikodonun ve CYP3A4 taraf�ndan metabolize edilen di�er uzun etkili opiyatlar�n (�rn. hidrokodon) dozunun azalt�lmas� d���n�lmelidir. Opiyat ile ili�kili advers olaylar a��s�ndan s�kl�kla izleme yap�lmas� gerekebilir. Metadon (32-100 mg QD) [CYP3A4 substrat�] R-metadon (aktif) C  %31 R- metadon (aktif) EAA   %47 S-metadon C  %65 S-metadon EAA   %103 Metadon ile ilgili advers olaylar ve toksisite a��s�ndan (QT uzamas� dahil) s�kl�kla izleme yap�lmas� tavsiye edilir. Metadon dozunun azalt�lmas� gerekebilir. Non-steroidal Antiinflamatuvar �la�lar (NSA��'ler) [CYP2C9 substratlar�] �buprofen (400 mg tek doz) Diklofenak (50 mg tek doz) S-�buprofen C  %20 S-�buprofen EAA  %100 Diklofenak C  %114 Diklofenak EAA  %78 NSA��'ler ile ilgili advers olaylar ve toksisite a��s�ndan s�kl�kla izleme yap�lmas� tavsiye edilir. NSA��'lerin dozunun azalt�lmas� gerekebilir. Omeprazol (40 mg QD) [CYP2C19 inhibit�r�; CYP2C19 ve CYP3A4 substrat�] Omeprazol C  %116 Omeprazol EAA   %280 Vorikonazol C  %15 Vorikonazol EAA   %41 Vorikonazol, CYP2C19 substratlar� olan di�er proton pompas� inhibit�rlerini de inhibe edebilir ve bu t�bbi �r�nlerin plazma konsantrasyonlar�n�n y�kselmesine neden olabilir. Vorikonazolde doz ayarlamas� tavsiye edilmez. 40 mg ya da daha y�ksek dozlarda omeprazol almakta olan hastalarda vorikonazol tedavisine ba�lan�rken omeprazol dozunun yar�ya indirilmesi tavsiye edilir. T�bbi �r�n [Etkile�im Mekanizmas�] Etkile�im Geometrik ortalama de�i�iklikleri (%) Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler Oral Kontraseptifler [CYP3A4 substrat�; CYP2C19 inhibit�r�] Noretisteron/etinil�stradiol (1 mg/0.035 mg QD) Etinil�stradiol C  %36 Etinil�stradiol EAA   %61 Noretisteron C  %15 Noretisteron EAA   %53 Vorikonazol C  %14 Vorikonazol EAA   %46 Oral kontraseptifler ile ve ayr�ca vorikonazol ile ilgili advers olaylar a��s�ndan izleme yap�lmas� tavsiye edilir. K�sa Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratlar�] Alfentanil (20 μg/kg tek doz, e�zamanl� nalokson ile birlikte) Fentanil (5  g/kg tek doz) Yay�nlanm�� olan ba��ms�z bir �al��mada, Alfentanil EAA  6 kat Yay�nlanm�� olan ba��ms�z bir �al��mada, Fentanil EAA  1,34 kat Alfentanil, fentanil ve yap�sal olarak alfentanile benzeyen ve CYP3A4 taraf�ndan metabolize edilen di�er k�sa etkili opiyatlar�n (�rn. sufentanil) dozunun azalt�lmas� d���n�lmelidir. Solunum depresyonu ve opiyat ile ili�kili di�er advers olaylar a��s�ndan uzun s�reli ve s�k olarak izleme yap�lmas� tavsiye edilir. Statinler (�rn. lovastatin) [CYP3A4 substratlar�] Bu konuda �al��ma yap�lmam��t�r; ancak vorikonazol�n CYP3A4 taraf�ndan metabolize edilen statinlerin plazma konsantrasyonlar�n� y�kseltmesi ve rabdomiyolize neden olmas� olas�d�r. Vorikonazol�n CYP3A4 taraf�ndan metabolize edilen statinler ile birlikte kullan�lmas�ndan ka��n�lamazsa, statin dozunun azalt�lmas� d���n�lmelidir. S�lfonil�reler (�rn. tolbutamid, glipizid, gliburid) [CYP2C9 substratlar�] Bu konuda �al��ma yap�lmam��t�r; ancak vorikonazol�n s�lfonil�relerin plazma konsantrasyonlar�n� y�kseltme ve hipoglisemiye neden olma olas�l��� vard�r. Kan glukoz d�zeyinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir. S�lfonil�relerin dozunun azalt�lmas� d���n�lmelidir. Vinka Alkaloidleri (�rn. vinkristin ve vinblastin) [CYP3A4 substratlar�] Bu konuda �al��ma yap�lmam��t�r; ancak vorikonazol�n vinka alkaloidlerinin plazma konsantrasyonlar�n� y�kseltme ve n�rotoksisiteye yol a�ma olas�l��� vard�r. Vinka alkaloidlerinin dozunun azalt�lmas� d���n�lmelidir. T�bbi �r�n [Etkile�im Mekanizmas�] Etkile�im Geometrik ortalama de�i�iklikleri (%) Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler Di�er HIV Proteaz �nhibit�rleri (�rn. sakinavir, amprenavir ve nelfinavir) [CYP3A4 substratlar� ve inhibit�rleri] Bu konuda klinik �al��ma yap�lmam��t�r. �n vitro �al��malar, vorikonazol�n HIV proteaz inhibit�rlerinin metabolizmas�n� inhibe edebilece�ini, ayr�ca vorikonazol�n metabolizmas�n�n HIV proteaz inhibit�rleri taraf�ndan inhibe edilebilece�ini g�stermektedir. T�m ila� toksisitesi olaylar� ve/veya etkisizlik a��s�ndan dikkatle izleme yap�lmal�d�r ve doz ayarlamas� gerekebilir. Di�er non-n�kleozid reverse transkriptaz inhibit�r� (NNRTI'ler) (�rn. delavirdin, nevirapin) [CYP3A4 substratlar�, inhibit�rleri ya da CYP450 ind�kleyicileri] Bu konuda klinik �al��ma yap�lmam��t�r. �n vitro �al��malar, vorikonazol�n metabolizmas�n�n NNRTI'ler taraf�ndan inhibe edilebilece�ini ve vorikonazol�n NNRTI'lerin metabolizmas�n� inhibe edebilece�ini g�stermektedir. Efavirenzin vorikonazol �zerindeki etkisi hakk�ndaki bulgular, vorikonazol�n metabolizmas�n�n bir NNRTI taraf�ndan ind�klenebilece�ini d���nd�rmektedir. T�m ila� toksisitesi olaylar� ve/veya etkisizlik a��s�ndan dikkatle izleme yap�lmal�d�r ve doz ayarlamas� gerekebilir. Tretinoin [CYP3A4 substrat�] Bu konuda �al��ma yap�lmam��t�r; ancak, vorikonazol tretinoin konsantrasyonlar�n� y�kseltebilir ve advers reaksiyon g�r�lme (ps�dot�m�r serebri, hiperkalsemi) riskini art�rabilir. Vorikonazol ile tedavi s�ras�nda ve tedavi kesildikten sonra tretinoin dozunun ayarlanmas� �nerilir. Simetidin (400 mg BID) [spesifik olmayan CYP450 inhibit�r�d�r ve mide pH derecesini art�r�r] Vorikonazol C  %18 Vorikonazol EAA   %23 Doz ayarlamas� yok Digoksin (0,25 mg QD) [P-gp substrat�] Digoksin C↔ Digoksin EAA  ↔ Doz ayarlamas� yok �ndinavir (800 mg TID) [CYP3A4 inhibit�r� ve substrat�] Indinavir C↔ Indinavir EAA  ↔ Vorikonazol C↔ Vorikonazol EAA  ↔ Doz ayarlamas� yok T�bbi �r�n [Etkile�im Mekanizmas�] Etkile�im Geometrik ortalama de�i�iklikleri (%) Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler Makrolid antibiyotikleri Eritromisin (1 g BID) [CYP3A4 inhibit�r�] Azitromisin (500 mg QD) Vorikonazol Cve EAA  ↔ Vorikonazol Cve EAA  ↔ Vorikonazol�n eritromisin ya da azitromisin �zerindeki etkisi bilinmemektedir. Doz ayarlamas� yok Mikofenolik asit (1 g tek doz) [UDP-glukuronil transferaz substrat�] Mikofenolik asit C↔ Mikofenolik asit EAA↔ Doz ayarlamas� yok Kortikosteroidler Prednizolon (60 mg tek doz) [CYP3A4 substrat�] Prednizolon C  %11 Prednizolon EAA  %34 Doz ayarlamas� yok Vorikonazol ve kortikosteroidlerle uzun s�reli tedavi g�ren hastalar (budesonid ve intranazal kortikosteroidler gibi inhale kortikosteroidler dahil olmak �zere) hem tedavi s�ras�nda hem de vorikonazol tedavisi kesildi�inde, adrenal korteks disfonksiyonu a��s�ndan dikkatle izlenmelidir (Bkz. B�l�m 4.4) Ranitidin (150 mg BID) [mide pH derecesini art�r�r] Vorikonazol Cve EAA  ↔ Doz ayarlamas� yok �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler: Pediyatrik pop�lasyon: Bu pop�lasyonla ilgili herhangi bir etkile�im �al��mas� yap�lmam��t�r. 4.6. Gebelik ve laktasyon Gebelik kategorisi: D. �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar/ Do�um kontrol� (Kontrasepsiyon): �ocuk do�urma potansiyeli olan kad�nlar, tedavi boyunca etkili do�um kontrol� y�ntemi uygulamal�d�rlar. Gebelik d�nemi: Hamile kad�nlarda VFEND kullan�m�na ili�kin yeterli veri bulunmamaktad�r. VFEND'in gebelik ve/veya fet�s/yeni do�an �zerinde zararl� farmakolojik etkileri bulunmaktad�r. VFEND gerekli olmad�k�a (anneye olan yarar� fet�se olan potansiyel riskten belirgin olarak fazla de�ilse) gebelik d�neminde kullan�lmamal�d�r. Laktasyon d�nemi: Vorikonazol�n insan s�t�ne ge�ip ge�medi�i bilinmemektedir. VFEND tedavisinin ba�lang�c�nda emzirme durdurulmal�d�r. �reme yetene�i/Fertilite Yap�lan hayvan �al��malar�nda di�i ve erkek s��anlarda fertilitede bozulma g�r�lmemi�tir. Hayvanlarda yap�lan �al��malarda �reme toksisitesi g�r�lm��t�r (Bkz.B�l�m 5.3). �nsanlar i�in potansiyel risk bilinmemektedir. 4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler VFEND, ara� ve makine kullanma yetene�i �zerinde orta derecede etkiye sahiptir. Bulan�kl�k, de�i�mi�/geli�mi� g�rsel alg� ve/veya fotofobi dahil olmak �zere g�rmede ge�ici ve geri d�nd�r�lebilir de�i�ikliklere neden olabilir. Hastalarda, bu semptomlar g�r�l�rken; hastalar ara� veya makine kullanma gibi potansiyel olarak tehlikeli durumlardan ka��nmal�d�r. 4.8. �stenmeyen etkiler Vorikonazol�n g�venlili�i, 2000' den fazla yeti�kin hastadan (terap�tik �al��malardan 1603 hasta dahil olmak �zere ve ek olarak profilaksi �al��malar�ndan 270 yeti�kin hastadan elde edilen g�venlilik verilerinin b�t�n�ne dayanmaktad�r. Bu, hematolojik kanserli hastalar�, �zofajiyal kandidiyazisi ve tedaviye diren�li mantar enfeksiyonlar� olan HIV enfeksiyonlu hastalar�, kandidemisi veya aspergillozu olan non-n�tropenik hastalar� ve sa�l�kl� g�n�ll�leri i�eren heterojen bir toplulu�u yans�tmaktad�r. En s�k rapor edilen yan etkiler, g�rme bozuklu�u, ate�, d�k�nt�, kusma, bulant�, diyare, ba� a�r�s�, periferik �dem ve kar�n a�r�s� olmu�tur. �stenmeyen etkilerin ciddiyeti genelde hafif ve orta �iddette olmu�tur. G�venlilik verileri analiz edildi�inde ya�, �rk veya cinsiyet a��s�ndan klinik olarak �nemli farkl�l�klar g�r�lmemi�tir. A�a��daki tabloda, �al��malar�n �o�u a��k etiketli oldu�u i�in, t�m sebeplere ba�l� yan etkiler ve bu yan etkilerin terap�tik (1603) ve profilaksi (270) �al��malar�ndan toplanm�� 1873 yeti�kin hastadaki s�kl�k kategorileri, sistem organ s�n�f� a��s�ndan listelenmi�tir. S�kl�k kategorileri �u �ekilde belirtilmi�tir: �ok yayg�n (  1/10); Yayg�n (  1/100 ila <1/10); Yayg�n olmayan (  1/1.000 ila <1/100); Seyrek (  1/10.000 ila <1/1.000); �ok seyrek (<1/10.000) ve Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir s�kl�k grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet s�ras�na g�re g�sterilmi�tir: Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yayg�n : Sin�zit Yayg�n olmayan : Ps�domembran�z kolit �yi ve k�t� huylu neoplazmalar (kist ve polipler de dahil olmak �zere) Bilinmiyor : Skuam�z h�creli karsinom (SHK) (in situ skuam�z h�creli karsinom veya Bowen hastal��� dahil)* Kan ve lenf sistemi hastal�klar� Yayg�n : Agran�lositoz 1 , pansitopeni, trombositopeni 2 , l�kopeni, anemi Yayg�n olmayan : Kemik ili�i yetmezli�i, lenfadenopati, eozinofili Seyrek : Disemine intravask�ler koag�lasyon Ba����kl�k sistemi hastal�klar� Yayg�n olmayan : A��r� duyarl�l�k Seyrek : Anafilaktik reaksiyon Endokrin hastal�klar Yayg�n olmayan : Adrenal korteks yetmezli�i, hipotiroidizm Seyrek : Hipertiroidizm Metabolizma ve beslenme hastal�klar� �ok yayg�n : Periferik �dem Yayg�n : Hipoglisemi, hipokalemi, hiponatremi Psikiyatrik hastal�klar Yayg�n : Depresyon, hal�sinasyon, anksiyete, uykusuzluk, ajitasyon, konf�zyonel durum Sinir sistemi hastal�klar� �ok yayg�n : Ba� a�r�s� Yayg�n : Konv�lziyon, senkop, tremor, hipertoni 3 , parestezi, somnolans, ba� d�nmesini i�eren sersermlik hali Yayg�n olmayan : Beyin �demi, ensefalopati 4 , ekstrapiramidal bozukluk 5 , periferik n�ropati, ataksi, hipoestezi, tat almada bozukluk Seyrek : Hepatik ensefalopati, Guillain Barre Sendromu, nistagmus G�z hastal�klar� �ok yayg�n : G�rmede bozukluk 6 Yayg�n : Retinal kanama Yayg�n olmayan : Optik sinir bozukluklar� 7 , papilla �demi 8 , ok�logirasyon kriz, diplopi, siklerit, blefarit Seyrek : Optik atrofi, korneada opakla�ma Kulak ve i� kulak hastal�klar� Yayg�n olmayan : Hipoakuzi, vertigo, tinnitus Kardiyak hastal�klar Yayg�n : Aritmi, supraventrik�ler ta�ikardi, bradikardi Yayg�n olmayan : Ventrik�ler fibrilasyon, ventrik�ler ekstrasistol, ventrik�ler ta�ikardi, elektrokardiyogramda QT uzamas�, supraventrik�ler ta�ikardi Seyrek : Torsades de pointes, atrioventrik�ler (A-V) tam blok, yan dal blo�u, nodalritim Vask�ler hastal�klar Yayg�n : Hipotansiyon, flebit Yayg�n olmayan : Tromboflebit, lenfanjit Solunum, g���s hastal�klar� ve mediastinal hastal�klar �ok yayg�n : Solunum zorlu�u 9 Yayg�n : Akut respiratuvar disstres sendromu, pulmoner �dem, Gastrointestinal hastal�klar �ok yayg�n : Diyare, kusma, abdominal a�r�, bulant� Yayg�n : Dudak iltihab�, dispepsi, kab�zl�k, di� eti iltihab� Yayg�n olmayan : Peritonit, pankreatit, dilde �dem, duodenit, gastroenterit, dil iltihab� Hepato-biliyer hastal�klar �ok yayg�n : Karaci�er fonksiyon testlerinde anormallik Yayg�n : Sar�l�k, kolestatik sar�l�k, hepatit10 Yayg�n olmayan : Karaci�er yetmezli�i, hepatomegali, kolesistit, kolelitiyazis Deri ve deri alt� doku hastal�klar�: �ok yayg�n : D�k�nt� Yayg�n : Eksfolyatif dermatit, alopesi, mak�lo-pap�ler d�k�nt�, prurit, eritem Yayg�n olmayan : Stevens Johnson sendromu 8 , fototoksisite, purpura, �rtiker, alerjik dermatit, pap�ler d�k�nt�, mak�ler d�k�nt�, egzema Seyrek : Toksik epidermal nekroliz, eozinofili ve sistemik semptomlar�n e�lik etti�i ila� reaksiyonu (DRESS) 8 , anjiyo�dem, aktinik keratoz*, ps�doporfiri, eritema multiforme, ps�riazis, ila� d�k�nt�s� Bilinmiyor : Kutan�z lupus eritematozus*, �illenme*, lentigo* Kas-iskelet bozukluklar, ba� dokusu ve kemik hastal�klar� Yayg�n : S�rt a�r�s� Yayg�n olmayan : Artrit Bilinmiyor : Periostit* B�brek ve idrar yolu hastal�klar� Yayg�n : Akut b�brek yetmezli�i, hemat�ri Yayg�n olmayan : B�brek t�b�ler nekrozu, protein�ri, nefrit Genel bozukluklar ve uygulama b�lgesine ili�kin hastal�klar �ok yayg�n : Pireksi Yayg�n : G���s a�r�s�, y�z �demi 11 , asteni, �rperme Yayg�n olmayan : �nf�zyon yeri reaksiyonlar�, grip benzeri hastal�k Ara�t�rmalar Yayg�n : Kan kreatinin d�zeyinin art��� Yayg�n olmayan : Kandaki �re miktar�nda art��, kandaki kolesterol miktar�nda art�� *Bu yan etkiler pazarlama sonras� deneyimlerde bildirilmi�tir. Febril n�tropeni ve n�tropeni dahil Hipoksik iskemik ensefalopati ve metabolik ensefalopati dahil 4.9. Doz a��m� ve tedavisi Klinik �al��malarda kaza sonucu �� doz a��m� vakas� g�r�lm��t�r. Bu vakalar, �nerilen intraven�z vorikonazol dozunun 5 kat� ila� alan pediyatrik hastalarda meydana gelmi�tir. 10 dakika s�reli tek bir fotofobi reaksiyonu rapor edilmi�tir. Vorikonazol�n bilinen bir antidotu yoktur. Vorikonazol 121 mL/dak'l�k bir klerens ile hemodiyaliz edilir. SBECD, intraven�z ��z�c�, 55 mL/dak.'l�k bir klerensle hemodiyaliz edilir. Doz a��m�nda hemodiyaliz uygulanmas� vorikonazol ve SDECD intraven�z ��z�c�n�n v�cuttan uzakla�t�r�lmas�na yard�mc� olabilir. �nme �nme, beynin hasar g�rmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir k�sm�ndaki ya bir kanama ya da akut kan eksikli�i nedeniyle o k�sm�n ge�ici ya da kal�c� olarak i�levini yapamamas�na yol a�ar. S�rt A�r�s� S�rt a�r�s� birden bire ortaya ��k�p �iddetli (akut) olabilir veya zamanla geli�ip daha uzun s�reli sorunlara (kronik) neden olabilir.