TACLONEX

-Tedaviye diren�li �izofreni: CLONEX tedavisi, tedaviye diren�li �izofreni hastalar�nda ya da klasik antipsikotiklere yan�t vermeyen veya tolerans� olmayan �izofreni hastalar�nda endikedir. Tedaviye yan�t vermeme, yeterli s�re i�in re�etelendirilen atipik antipsikotik bir ajan da dahil olmak �zere, yeterli dozda en az iki farkl� antipsikotik ajan�n kullan�m�na ra�men tatminkar klinik iyile�menin az olmas� olarak tan�mlanmaktad�r. �ntolerans, ciddi ve tedavi edilemeyen n�rolojik advers etkiler (ekstrapiramidal yan etkiler veya tardiv diskinezi) nedeniyle, klasik antipsikotikler ile yeterli klinik fayda sa�lanmas�n�n imkans�z olmas� �eklinde tan�mlan�r. -N�kseden intihar davran��� riski CLONEX �izofreni hastalar�nda n�kseden intihar davran��� riskinin azalt�lmas�nda veya yak�n zamanda veya ge�mi�teki klinik durum esas al�narak intihar davran��� riski ta��d��� d���n�len �izoafektif bozuklu�u olan hastalarda endikedir.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ �ntihar davran���, hastan�n y�ksek d�zeyde �l�m riski ta��yan eylemlerde bulunmas�n� ifade eder. -Parkinson hastal��� s�resince ortaya ��kan psikoz CLONEX ayr�ca, standart tedavinin ba�ar�s�z oldu�u vakalarda, Parkinson hastal��� s�resince ortaya ��kan psikoza ba�l� bozukluklarda da endikedir. Standart tedavinin ba�ar�s�z olmas�, psikotik semptomlar�n kontrol�n�n azalmas� ve/veya a�a��daki �nlemler al�nd�ktan sonra ortaya ��kan fonksiyonel olarak kabul edilemez motor bozukluklar�n ba�lang�c� olarak tan�mlan�r: Trisiklik antidepresanlar� da kapsayan antikolinerjik tedavinin b�rak�lmas� 4.2. Pozoloji ve uygulama �ekli Doktor taraf�ndan ba�ka �ekilde tavsiye edilmedi�i takdirde; Dozaj her hastan�n durumuna g�re ayr� ayr� d�zenlenmelidir. Her hasta i�in en d���k etkili doz kullan�lmal�d�r. Hipotansiyon, n�bet ve sedasyon risklerini en aza indirmek �zere dikkatli titrasyon ve b�l�nm�� dozaj program� gereklidir. CLONEX tedavisine ba�lang�� beyaz kan h�cresi say�s� ≥3.500/mm 3 (3,5 x 10 9 /L) olan ve mutlak n�trofil say�s� ≥2.000/mm 3 (2 x 10 9 /L) normal limit olarak standardize edilen hastalar ile s�n�rland�r�lmal�d�r. Benzodiazepin ya da se�ici serotonin geri-al�m inhibit�rleri gibi klozapin ile farmakokinetik etkile�imi olan ila�lar� kullanan hastalarda doz ayarlamas� endikedir. (Bkz. B�l�m 4.5) Oral uygulama i�in a�a��daki doz �emas� �nerilir: Tedaviye diren�li �izofreni hastalar�: Ba�lang�� tedavisi: �lk g�n 1 veya 2 kez 12,5 mg (25 mg'l�k tabletin yar�s�), takip eden 2'inci g�n ise 1 veya 2 kez 25 mg tablet verilir. �yi tolere edildi�inde g�nl�k doz, 25 mg ila 50 mg'l�k art��larla yava� bir �ekilde 2-3 hafta i�inde g�nde 300 mg'a ula�acak d�zeyde art�r�l�r. Daha sonra e�er gerekirse g�nl�k dozda, yar�m haftal�k veya tercihen 1 haftal�k aralarla 50 mg ila 100 mg'l�k art��lar yap�labilir. Terap�tik doz seviyesi: Hastalar�n �o�unda antipsikotik etkiye, g�n i�inde b�l�nerek verilen 300- 450 mg'l�k dozla ula��labilir. Baz� hastalar daha d���k dozlar ile tedavi edilebilirken, baz�lar� 600 mg/g�n'e ula�an dozlara ihtiya� duyabilir. Toplam g�nl�k doz yatma zaman�nda daha fazla olacak �ekilde b�l�nerek verilir. �dame dozu i�in a�a��ya bak�n�z. Maksimum doz: Tam terap�tik yarar elde etmek i�in baz� hastalarda dikkatli yap�lan art��larla (�rn. 100 mg'� ge�memek kayd�yla) g�nl�k 900 mg'a kadar ��k�lmas�na izin verilir. G�nl�k 450 mg'�n �zerindeki dozlarda geli�ebilecek istenmeyen advers etkilerin (�zellikle epilepsi n�betleri) olu�ma ihtimali ak�lda tutulmal�d�r. �dame dozu: Maksimum terap�tik etkiye ula��ld�ktan sonra hastalar�n �o�unda idame tedavisi daha d���k dozlarla ger�ekle�tirilir. Dozun dikkatli bir �ekilde a�a�� �ekilmesi tavsiye edilir. Tedaviye en az 6 ay devam edilir. E�er g�nl�k doz 200 mg'� ge�miyorsa ak�amlar� uygulanacak tek doz uygun olabilir. Tedavinin sonlanmas�: CLONEX tedavisinin bitirilmesi planland���nda dozun 1-2 haftal�k bir d�nemde tedrici olarak azalt�lmas� �nerilir. �lac�n aniden kesilmesi gerekti�inde (�rn. l�kopeni sebebiyle) psikotik semptomlar�n ve kolinerjik etkinin yeniden ortaya ��kmas�yla (rebound) ilgili semptomlar�n n�ksetmesi a��s�ndan hastan�n durumu dikkatle g�zlenmelidir (Bkz. B�l�m 4.4) Tedaviye yeniden ba�lama: Son verilen CLONEX dozundan 2 g�nden daha fazla s�re ge�mi�se ve tedaviye yeniden ba�lanacaksa hastalarda tedaviye ilk g�n g�nde 1 veya 2 kez verilen 12,5 mg (25 mg'l�k tabletin yar�s�) CLONEX ile ba�lan�r. E�er bu doz iyi tolere edilirse CLONEX dozunun terap�tik d�zeylere titrasyonu ba�lang�� tedavisi i�in tavsiye edilenden daha h�zl� bir �ekilde olabilir. Ama daha �nce ilk dozla solunum veya kardiyak durma ge�irmi�, fakat daha sonra terap�tik doza ula�ana kadar ba�ar�l� bir �ekilde titrasyon yap�lmas� m�mk�n olmu� hastalarda yeniden titrasyon �ok dikkatli bir �ekilde yap�lmal�d�r. Daha �nce uygulanan antipsikotik tedavisinden CLONEX'e ge�i�: Genel olarak CLONEX'in, di�er antipsikotikler ile birlikte kullan�lmamas� tavsiye edilir. Oral antipsikotik tedavisi alt�nda olan hastalarda CLONEX ile tedaviye ba�lan�laca�� zaman �nce di�er antipsikoti�in dozunun azalt�lmas� veya azalt�larak kesilmesi tavsiye edilir. CLONEX tedavisine ba�lamadan �nce, hekim, klinik durumu esas alarak, di�er antipsikotik tedaviye devam edilip edilmeyece�ine karar vermelidir. �izofrenide ve �izoafektif bozuklukta intihar davran��� riskinin azalt�lmas�: Tedaviye diren� g�steren �izofreni hastalar�nda CLONEX kullan�m�na ili�kin yukar�da belirtilen doz ve uygulama tavsiyelerine, n�kseden intihar davran��� riski ta��yan �izoafektif bozuklu�u olan hastalarda veya �izofreni hastalar�nda da uyulmal�d�r. �ntihar davran��� riskinin azalt�lmas�n� devam ettirmek i�in, en az iki y�l boyunca CLONEX ile tedavi �nerilir. �ki y�ll�k tedavi sonucunda hastan�n intihar davran��� riskinin yeniden de�erlendirilmesi �nerilir ve bundan sonra hastan�n tedavi s�resince intihar davran��� riskinin ayr�nt�l� de�erlendirilmesi esas al�narak CLONEX tedavisine devam edilme karar� belirli aral�klarla yeniden de�erlendirilir. Standart tedavinin ba�ar�s�z oldu�u vakalarda Parkinson hastal���n�n seyri boyunca ortaya ��kan psikotik bozukluklar: Ba�lang�� tedavisi: Ak�am al�nan ba�lang�� dozu g�nde 12,5 mg'� (25 mg'l�k tabletin yar�s�) a�mamal�d�r. Ard���k doz art�rmalar�, ikinci haftan�n sonuna kadar ula��lamayacak bir doz olan maksimum 50 mg'a kadar haftada en fazla iki art�rma ile 12,5 mg'l�k art�rmalarla yap�labilir. Total g�nl�k miktar�n ak�amlar� tek doz olarak verilmesi tercih edilir. Terap�tik doz seviyesi: Ortalama etkin doz genellikle 25 ve 37,5 mg/g�n'd�r. En az bir hafta s�resince 50 mg'l�k dozlarla yap�lan tedaviden tatminkar bir terap�tik yan�t al�namamas� durumunda dozaj dikkatle haftada 12,5 mg artt�r�labilir. Maksimum doz: G�nde 50 mg'l�k doz yaln�zca istisnai durumlarda a��lmal�d�r ve maksimum doz olan g�nde 100 mg doz asla a��lmamal�d�r. Doz art��lar� ortostatik hipotansiyon, a��r� sedasyon veya konf�zyon durumlar�nda s�n�rland�r�lmal� veya ertelenmelidir. Kan bas�nc� tedavinin ilk haftalar�nda izlenmelidir. �dame dozu: En az 2 hafta boyunca psikotik semptomlar�n tamamen remisyona girmesi durumunda hastan�n motor durumuna bak�larak, e�er endike ise antiparkinson ila� dozunda bir art�� m�mk�nd�r. Bu yakla��m, psikotik semptomlar�n tekrar ortaya ��kmas� ile sonu�lan�yor ise, CLONEX dozu, bir veya iki b�l�nm�� doz �eklinde al�narak (Bkz. Yukar�) haftada 12,5 mg'l�k art��lar ile maksimum g�nde 100 mg doza kadar artt�r�labilir. Tedavinin sonlanmas�: En az 1 haftal�k bir periyotta (tercihen iki hafta) 12,5 mg'l�k basamaklarla tedrici olarak doz azalt�lmas� �nerilir. N�tropeni veya agranulositoz durumlar�nda tedavi derhal kesilmelidir. Bu durumda semptomlar tekrar edebilece�inden, hastan�n psikiyatrik a��dan dikkatle izlenmesi esast�r. HEK�M KONTROL� DI�INDA KES�NL�KLE KULLANILMAMALIDIR. Uygulama �ekli: A��zdan kullan�m i�indir. �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler Kardiyovask�ler bozukluklar Kardiyovask�ler bozukluklar� olan hastalarda (not: �iddetli kardiyovask�ler bozukluklar kontrendikasyondur) ba�lang�� dozu ilk g�nde bir kez verilen 12,5 mg olup, dozaj art��� yava� ve k���k oranlarda olmal�d�r. B�brek yetmezli�i: Hafif ila orta �iddette b�brek yetmezli�i olan hastalarda ba�lang�� dozu ilk g�nde bir kez verilen 12,5 mg olup, dozaj art��� yava� ve k���k oranlarda olmal�d�r. Karaci�er yetmezli�i: Karaci�er yetmezli�i olan hastalar CLONEX kullan�rken, d�zenli karaci�er fonksiyon testleri takibi ile birlikte dikkat g�sterilmelidir (Bkz. B�l�m 4.4) Pediyatrik pop�lasyon: Pediyatrik �al��malar y�r�t�lmemi�tir. 16 ya� alt� �ocuklarda ve ergenlerde CLONEX g�venlili�i ve etkilili�i belirlenmedi�inden kullan�lmamal�d�r. Geriyatrik pop�lasyon: 60 ya� ve �zeri hastalarda tedaviye �zellikle d���k dozlarla (ilk g�n bir defada 12,5 mg) ba�lanmas� ve sonraki doz art���n�n g�nde 25 mg olarak s�n�rland�r�lmas� �nerilir. 4.3. Kontrendikasyonlar Klozapin veya CLONEX'in di�er bile�enlerine kar�� a��r� duyarl�l�k, 4.4. �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri Uzun QT Sendromu/Torsades de Pointes'e neden olabilir. Bu nedenle tan�s� konmu� veya ��pheli konjenital uzam�� QT sendromu veya Torsades de Pointes hastalar�nda kullan�lmamal�d�r. �zel kullan�m tedbirleri: Agran�lositoz: CLONEX, agran�lositoza yol a�abilir. Agran�lositoz s�kl��� ve fatalite oran�n�n geli�en agran�lositozda azald��� beyaz kan h�cresi say�m� ve mutlak n�trofil say�s� izlenmesi ile belirlenmi�tir. CLONEX'in agran�lositozla olan ili�kisi nedeniyle a�a��daki �nlemlerin al�nmas� gereklidir: Bu risklerden dolay� CLONEX belirtilen endikasyonlar ile s�n�rl� olarak kullan�lmal�d�r ve: Ba�lang��ta normal l�kosit bulgular� (beyaz kan h�cresi say�s� ≥3.500/mm 3 (3,5 x 10 9 /L) ve mutlak n�trofil say�s� ≥2.000/mm 3 (2x 10 9 /L)) olanlarda ve 4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri Birlikte kullan�lmas�n�n kontrendike oldu�u durumlar: CLONEX, kemik ili�i fonksiyonunu bask�lama potansiyeli y�ksek oldu�u bilinen maddelerle birlikte kullan�lmamal�d�r (Bkz. B�l�m 4.3). Miyelosupresif potansiyele sahip uzun etkili depo antipsikotik ila�lar, �rne�in n�tropeni gibi gerekli oldu�u durumlarda v�cuttan h�zla uzakla�t�r�lamad���ndan CLONEX ile birlikte kullan�lmamal�d�r (Bkz. B�l�m 4.3). Sedasyonu g��lendirici etkide bulunma olas�l��� nedeniyle, CLONEX ile birlikte alkol al�nmamal�d�r. Doz ayarlamas�n� da kapsayan �nlemler: CLONEX; narkotik maddeler, antihistaminler ve benzodiazepinler gibi MSS depresanlar�n�n santral etkisini art�rabilmektedir. Benzodiazepin ya da di�er psikotropik ajanlar almakta olan hastalarda CLONEX tedavisine ba�larken �zellikle uyar�lmal�d�rlar. Bu hastalarda; seyrek durumlarda �iddetli olabilen ve kalp ve/veya solunumun durmas�na yol a�abilen dola��m kollaps� riski artm�� olabilir. Dozu ayarlayarak kardiyak ya da solunum kollaps�na engel olunup olunamayaca�� a��k bir bi�imde bilinmemektedir. �lave etki olas�l��� nedeniyle; antikolinerjik, hipotansif ya da solunumu bask�lay�c� etkisi olan maddeleri birlikte uygularken dikkatli olunmas� temel �nem ta��r. Anti alfa-adrenerjik �zellikleri nedeniyle, CLONEX norepinefrin ve di�er a��rl�kl� olarak alfa- adrenerjik ajanlar�n kan bas�nc�n� art�r�c� etkisini azaltabilir ve epinefrinin uyaran etkisini tersine �evirebilir. Baz� sitokrom P450 izozimlerinin aktivitesini inhibe etti�i bilinen maddelerin birlikte al�nmas� klozapin d�zeylerinin artmas�na neden olabilir ve arzu edilmeyen etkileri �nlemek i�in klozapin dozunu azaltmak gerekebilir. Kafein gibi CYP 1A2 inhibit�rleri (a�a��ya bak�n�z) perazin ve se�ici serotonin geri al�m inhibit�r� fluvoksamin s�z konusu oldu�unda bu daha da �nem ta��r. Fluoksetin, paroksetin ve daha d���k seviyede olmak kayd�yla sertralin gibi di�er baz� serotonin geri al�m inhibit�rleri CYP 2D6 inhibit�r� oldu�undan, klozapinle b�y�k bir farmakokinetik etkile�ime girme olas�l�klar� daha d���kt�r. Benzer �ekilde; azol antimikotikleri, simetidin, eritromisin ve proteaz inhibit�rleri gibi CYP 3A4 inhibit�rleriyle farmakokinetik etkile�ime girme olas�l��� d���k olsa da bildirilen baz� olgular bulunmaktad�r. Hormonal kontraseptifler (�strojen ve progesteron kombinasyonlar� ya da tek ba��na progesteron) CYP 1A2, CYP 3A4 ve CYP 2C19 inhibit�rleridir. Bu nedenle hormonal kontraseptiflerin ba�lat�lmas� veya b�rak�lmas� bireysel t�bbi ihtiyaca g�re klozapin dozunda ayarlama gerektirebilir. Kafein al�m� klozapinin plazma konsantrasyonunu art�rd���ndan ve kafeinsiz 5 g�nl�k bir s�renin ard�ndan yakla��k %50 oran�nda azald���ndan, kafein alma al��kanl��� de�i�ti�inde klozapin dozunda de�i�iklik yapmak gerekebilir. Sigaran�n aniden b�rak�ld��� olgularda klozapin plazma konsantrasyonu y�kselerek advers olaylar�n artmas�na neden olabilir. Klozapinle ili�kilendirilen advers olay ya�ama riskini art�rabilen, sitalopram ile klozapinin etkile�ti�i olgular bildirilmi�tir. Bu etkile�menin niteli�i hen�z tam olarak ayd�nlat�labilmi� de�ildir. Sitokrom P450 enzimlerini ind�kledi�i bilinen maddelerin birlikte uygulanmas� klozapinin plazma d�zeyini d���rerek etkilili�inin azalmas�na yol a�abilmektedir. Sitokrom P450 enzimlerinin aktivitesini ind�kledi�i bilinen ve klozapinle etkile�ti�i bildirilen maddeler aras�nda, �rne�in karbamazepin (miyelosupresif etki potansiyeli nedeniyle klozapinle birlikte kullan�lmamal�d�r), fenitoin ve rifampisin say�labilir. �rne�in omeprazol gibi bilinen CYP1A2 ind�kleyiciler klozapin d�zeyinin azalmas�na neden olabilmektedir. Klozapin bu maddelerle birlikte kullan�ld���nda etkilili�inin azalma olas�l��� dikkate al�nmal�d�r. Di�er: Lityum ve MSS aktive edici di�er ajanlar�n birlikte kullan�m�, n�roleptik malign sendrom (NMS) geli�me riskini art�rabilmektedir. Epilepsili olmayan hastalarda n�betlerin ba�lamas�n� da i�eren seyrek ancak ciddi n�bet olgular� ve CLONEX'in valproik asitle birlikte uyguland��� durumlarda izole deliryum olgular� bildirilmi�tir. Bu etkiler muhtemelen, mekanizmas� belirlenememi� farmakodinamik bir etkile�meden kaynaklanmaktad�r. Sitokrom P450 izozim inhibit�r� ya da ind�kleyicisi di�er maddelerle birlikte tedavi uygulanan hastalarda dikkatli olunmas� gereklidir. Sitokrom P450 2D6'ya ba�land��� bilinen trisiklik antidepresanlar, fenotiazinler ve tip 1anti-aritmiklerle �u ana de�in klinik a��dan anlaml� herhangi bir etkile�me g�zlenmemi�tir. Di�er antipsikotiklerde oldu�u gibi, QTc aral���n� art�rd��� bilinen elektrolit dengesizli�ine neden olan ila�larla birlikte klozapin re�ete ederken dikkatli olunmal�d�r. CLONEX ve di�er ila�lar aras�nda en �nemli bulunan etkile�meler a�a��da Tablo 1'de �zetlenmektedir. Liste eksiksiz de�ildir. Tablo 1: CLONEX ile en yayg�n g�r�len ila� etkile�imleri �la� Etkile�me A��klama Kemik ili�i supresanlar� (�r. karbamazepin, kloramfenikol) s�lfonamidler (�r. kotrimoksazol), pirazolon analjezikler (�r. fenilb�tazon), Kemik ili�i supresyon riskini ve/veya �iddetini art�rma y�n�nde etkile�me. CLONEX, kemik ili�i fonksiyonunu bask�lama potansiyeline sahip oldu�u bilinen di�er ajanlarla birlikte kullan�lmamal�d�r. (Bkz. penisilamin, sitotoksik ajanlar ve uzun etkili depo antipsikotik enjeksiyonlar� B�l�m 4.3) Benzodiazepinler Birlikte kullan�lmas�; kalp ve/veya solunum durmas�na neden olabilen dola��m kollaps� riskini art�rabilmektedir. Bu durumla seyrek olarak kar��la��lsa da, bu maddeleri birlikte kullan�rken dikkatli olunmal�d�r. Raporlar, solunum depresyonu ve kollaps�n�n bu kombinasyona ba�land���nda ya da mevcut uygulanan benzodiazepin rejimine CLONEX ilave edildi�inde ger�ekle�me olas�l���n�n daha y�ksek oldu�unu d���nd�rmektedir. Antikolinerjikler CLONEX, ek antikolinerjik aktivite g�stererek bu ajanlar�n etkisini g��lendirmektedir. �zellikle hipersalivasyonu kontrol etmeye yard�mc� olmas� i�in kullan�ld���nda, hasta antikolinerjik yan etkiler (�r. kab�zl�k gibi) y�n�nden g�zlenmelidir. Antihipertansifler CLONEX, sempatomimetik antagonistik etkileri nedeniyle bu ajanlar�n hipotansif etkilerini g��lendirebilmektedir. CLONEX bu antihipertansif ajanlarla birlikte kullan�ld���nda dikkatli olunmal�d�r. Hasta, �zellikle ilk doz titrasyon d�nemi s�ras�nda hipotansiyon riski konusunda uyar�lmal�d�r. Narkotik maddeler ve benzodiazepinler de dahil olmak �zere MSS depresanlar�, MAO inhibit�rleri ve alkol Santral etkinin artmas�. Bu maddelerle birlikte kullan�ld���nda ilave MSS depresyonu ve bili�sel ve motor CLONEX'i, MSS �zerinde etkili di�er ajanlarla birlikte kullan�rken dikkatli olunmal�d�r. Hasta, olas� ilave performans etkile�imi. sedatif etkiler konusunda bilgilendirilmeli ve ara� ya da makine kullanmamas� y�n�nde uyar�lmal�d�r. Y�ksek derecede proteine ba�lanan maddeler (�r. varfarin ve digoksin) CLONEX, plazma proteini deplasman� nedeniyle bu maddelerin plazma konsantrasyonunun artmas�na neden olabilmektedir. Hasta, bu maddelerle ili�kilendirilen yan etkiler y�n�nden g�zlenmeli ve gerekiyorsa plazmaya ba�lanan maddenin dozu ayarlanmal�d�r. Fenitoin CLONEX rejimine fenitoin ilave edilmesi klozapinin plazma konsantrasyonunun azalmas�na neden olabilir. E�er fenitoin kullan�lmas� zorunluysa, hasta psikoz belirtilerinin tekrar etmesi ya da k�t�le�mesi y�n�nden yak�ndan takip edilmelidir. Lityum Birlikte kullan�lmas� n�roleptik malign sendrom (NMS) geli�me riskini art�rabilmektedir. NMS i�aret ve belirtileri g�zlenmelidir. CYP1A2 ind�kleyen maddeler (�r. omeprazol) Birlikte kullan�lmas� klozapin d�zeylerinin d��mesine neden olabilmektedir. Klozapinin etkilili�inin azalma olas�l��� dikkate al�nmal�d�r. CYP1A2 inhibe eden maddeler (�r. fluvoksamin, kafein, siprofloksasin, perazin ya da hormonal kontraseptifler) Birlikte kullan�lmas� klozapin d�zeylerinin artmas�na neden olabilmektedir Advers etkilerin artma olas�l��� bulunmaktad�r. Klozapin d�zeyleri azalaca��ndan, birlikte kullan�lan CYP1A2 ya da CYP3A4 inhibit�rlerini keserken dikkatli olunmal�d�r. �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler �zel pop�lasyonlara ili�kin klinik etkile�im �al��mas� y�r�t�lmemi�tir. Pediyatrik pop�lasyon: Pediyatrik pop�lasyona ili�kin klinik etkile�im �al��mas� y�r�t�lmemi�tir. 4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye Gebelik kategorisi B'dir. �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar/Do�um kontrol� (Kontrasepsiyon) CLONEX d���nda antipsikotikler ile tedavi g�ren baz� kad�n hastalarda amenore g�r�lebilir. Ba�ka antipsikotiklerden CLONEX'e ge�ilmesinin sonucu olarak, normal menstruasyona d�n�� olabilir. Bu nedenle hamile kalma potansiyeli olan kad�nlarda do�um kontrol� y�ntemleri uygulanmal�d�r. CLONEX'in CYP 3A4 inhibit�rleriyle farmakokinetik etkile�ime girme olas�l��� d���k olsa da bildirilen baz� olgular bulunmaktad�r. Hormonal kontraseptifler (�strojen ve progesteron kombinasyonlar� ya da tek ba��na progesteron) CYP 1A2, CYP 3A4 ve CYP 2C19 inhibit�rleridir. Bu nedenle hormonal kontraseptiflerin ba�lat�lmas� veya b�rak�lmas� bireysel t�bbi ihtiyaca g�re klozapin dozunda ayarlama gerektirebilir. Gebelik d�nemi CLONEX'in hamile kad�nlarda kullan�m� ile ilgili veriler k�s�tl�d�r. Hayvan �al��malar�, hamilelik, embriyonal/fetal geli�im, do�um ve do�um sonras� geli�ime dair direkt veya indirekt etkileri belirtmemektedir. Klozapin i�in, gebeliklerde maruz kalmaya ili�kin klinik veri mevcut de�ildir. Hayvanlar �zerinde yap�lan �al��malar, gebelik / embriyonal / fetal geli�im / do�um ya da do�um sonras� geli�im ile ilgili olarak do�rudan ya da dolayl� etkiler oldu�unu g�stermemektedir (Bkz. B�l�m 5.3). Hamile kad�nlarda g�venle kullan�ld��� bildirilmedi�i i�in muhtemel yararlanma beklentisi, muhtemel riskleri ge�medi�i s�rece ila� hamilelikte kullan�lmamal�d�r. Teratojenik Olmayan Etkiler: Gebeli�in ���nc� trimesterinde antipsikotik ila�lara maruz kalan yeni do�anlar, do�umu takiben �iddeti de�i�ebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal i�aretler/ekstrapiramidal semptomlar) ve/veya ila� kesilmesi semptomlar� a��s�ndan risk alt�ndad�rlar. Bu semptomlar, ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres veya beslenme bozukluklar�n� i�ermektedir. Bu semptomlar �iddet a��s�ndan �e�itlilik g�stermi�tir; baz� vakalarda semptomlar kendi kendini k�s�tlay�c� iken, baz� vakalarda ise yenido�anlar i�in yo�un bak�m �nitesi deste�i veya hastanede yat�� s�resinin uzamas� gerekebilir. Gebe kad�nlara verilirken tedbirli olunmal�d�r. CLONEX'i de i�eren antipsikotik ila�lar gebelik s�ras�nda sadece potansiyel fayda fet�s i�in potansiyel riske a��r bast���nda kullan�lmal�d�r. Laktasyon d�nemi Klozapin anne s�t�nde CLONEX'in terap�tik dozlar� emziren kad�nlara uyguland��� takdirde memedeki �ocuk �zerinde etkiye neden olabilecek �l��de at�lmaktad�r. CLONEX emzirme d�neminde kullan�lmamal�d�r. �reme yetene�i / Fertilite S��anlar ya da tav�anlarda klozapinin embriyotoksik ya da teratojenik potansiyeli saptanmam��t�r. Klozapinin insan fertilitesine dair s�n�rl� veriler net bir sonuca ula�mak i�in yeterli de�ildir. Erkek ve di�i s��anlarda klozapin, insanda 6,4 mg/kg dozuna e�de�er doza ya da izin verilen maksimum eri�kin insan dozunun yakla��k ��te biri doza kar��l�k gelen 40 mg/kg'a kadarki dozlarda uyguland���nda, fertiliteyi etkilememi�tir. 4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler �zellikle tedavinin ilk haftalar�nda CLONEX'in sedasyona neden olmas� ve epilepsi e�i�ini d���rmesi nedeniyle ara� ya da makine kullan�m�ndan ka��n�lmal�d�r. 4.8. �stenmeyen etkiler Klozapin'in advers olay profili, �o�unlukla farmakolojik �zelliklerinden tayin edilebilir. Bunun �nemli bir istisnas�, agran�lositoza yol a�ma e�ilimidir. Bu risk nedeniyle kullan�m�, standart tedavinin ba�ar�s�z oldu�u durumlarda, Parkinson hastal��� s�ras�nda meydana gelen tedaviye diren�li �izofreni ve psikoz ile s�n�rl�d�r. Kan izlemi, klozapin ile tedavi edilen hastalar�n bak�m�n�n temel bir par�as� olmakla birlikte hekim, morbidite ve mortaliteyi �nleyebilmek i�in, erken a�amalarda ancak dikkatli g�zlemle ve hastay� sorgulayarak te�his edilebilecek seyrek fakat ciddi yan etkilerin fark�nda olmal�d�r. Klozapin ile g�r�len en ciddi istenmeyen etkiler agran�lositoz, n�bet, kardiyovask�ler etkiler ve ate�tir (Bkz. B�l�m 4.4). En yayg�n istenmeyen etkiler sersemlik/sedasyon, ba� d�nmesi, ta�ikardi, kab�zl�k ve a��r� salya �retimidir. Klinik �al��ma verilerine g�re klozapin ile tedavi edilen hastalar de�i�ken oranlarda (%7,1 ila %15,6) klozapin ile ili�kili olabilecek herhangi bir advers olay nedeniyle ilac� b�rakm��t�r. B�rakma nedeni olarak dikkate al�nan en yayg�n olaylar l�kopeni; somnolans; ba� d�nmesi (vertigo haricinde) ve psikotik bozukluktur. Spontan ve klinik �al��ma raporlar�ndan al�nan tedavi s�ras�nda ortaya ��kan advers deneyim s�kl��� tahmini: Advers reaksiyonlar, en s�k g�r�lenler en �nce belirtilmek �zere a�a��daki ba�l�klar alt�nda s�ralanm��t�r: �ok yayg�n (≥1/10); yayg�n (≥1/100, <1/10); yayg�n olmayan (≥1/1.000, <1/100); seyrek (≥1/10.000, <1/1.000); �ok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Kan ve lenf sistemi hastal�klar� Yayg�n: L�kopeni/azalan beyaz kan h�cresi say�s�/n�tropeni, eozinofili, l�kositoz Yayg�n olmayan: Agran�lositoz Gran�lositopeni ve agran�lositoz geli�imi, CLONEX tedavisinde var olan bir risktir. Her ne kadar ilac�n kesilmesi ile genellikle geri d�n���ml� olsa da, agran�lositoz sepsise yol a�abilmekte ve �ld�r�c� olabilmektedir. Hayat� tehdit edici agran�lositoz geli�imini �nlemek i�in ilac� kesmek gerekti�inden l�kosit �l��mlerinin d�zenli olarak yap�lmas� zorunludur. Seyrek: Anemi �ok seyrek: Trombositopeni, trombositemi. Metabolizma ve beslenme hastal�klar� Yayg�n: Kilo art��� Seyrek: Bozulmu� glikoz tolerans�, yeni geli�en diyabet, �iddetlenmi� diyabet �ok seyrek: Ketoasidoz, hiperosmolar koma, ciddi hiperglisemi, hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi Klozapin ile tedavi s�ras�nda nadiren bozulmu� glukoz tolerans� ve/veya diyabet geli�imi ya da alevlenmesi bildirilmi�tir. �ok nadir durumlarda, CLONEX tedavisi g�rmekte olan ve �ncesinde herhangi bir hiperglisemi �yk�s� bulunmayan hastalarda, bazen ketoasidoz/hiperosmolar komaya yol a�an �iddetli hiperglisemi bildirilmi�tir. Glukoz d�zeyleri �o�u hastada CLONEX tedavisi b�rak�ld�ktan sonra normale d�nm�� ve az say�da olguda tedaviye tekrar ba�land���nda hiperglisemi n�ksetmi�tir. �o�u hastada ins�line ba��ml� olmayan diyabet i�in risk fakt�rleri olmakla birlikte, bilinen risk fakt�rleri bulunmayan hastalarda da hiperglisemi belgelenmi�tir (Bkz. B�l�m 4.4). Psikiyatrik hastal�klar Yayg�n: Dizartri Yayg�n olmayan: Disfemi Seyrek: Huzursuzluk, ajitasyon Sinir sistemi hastal�klar� �ok yayg�n: Uyku hali/sedasyon, sersemlik Yayg�n: Ba� a�r�s�, tremor, rijidite, akatizi, ekstrapiramidal semptomlar, epilepsi n�beti/konv�lziyon/myoklonik kas�lmalar CLONEX, diken ve dalga komplekslerinin olu�umunu da i�eren EEG de�i�ikliklerine neden olabilir. Doza ba��ml� olarak epilepsi e�i�ini d���r�r ve miyoklonik kas�lmalara ya da jeneralize konv�lsiyonlara neden olabilir. Bu semptomlar daha �ok h�zl� doz art�r�m�nda ve daha �nceden epilepsisi olan hastalarda g�r�l�r. Bu durumda doz d���r�lmeli ve gerekirse antikonv�lsan tedavi ba�lat�lmal�d�r. Kemik ili�i fonksiyonunu bask�lama potansiyeli nedeniyle karbamazepinden ka��n�lmal�d�r ve di�er antikonv�lsanlar ile farmakokinetik etkile�im olas�l��� g�z �n�nde bulundurulmal�d�r. Nadir vakalarda CLONEX ile tedavi edilen hastalar deliryum deneyimleyebilir. �ok seyrek olarak CLONEX tedavisi g�rmekte olan ve �nceden ba�ka antipsikotik ajanlarla tedavi edilmi� olan hastalarda tardiv diskinezi bildirilmi�tir. Ba�ka antipsikotik ila�larla tardiv diskinezi geli�tiren hastalar, CLONEX ile d�zelme ya�am��t�r. Yayg�n olmayan: N�roleptik Malign Sendrom (NMS) Seyrek: Konf�zyon, delirium �ok seyrek: Tardiv diskinezi, obsesif kompalsif bozukluk Daha �nceden di�er antipsikotiklerle tedavi g�rm�� olan ve CLONEX tedavisi g�ren hastalarda �ok seyrek olarak tardiv diskinezi bildirilmi�tir. Di�er antipsikotikleri kullan�rken tardiv diskinezi geli�en hastalarda CLONEX kullan�m� s�ras�nda bu durum hafiflemi�tir. G�z hastal�klar� Yayg�n: Bulan�k g�rme Kardiyak hastal�klar �ok yayg�n: Ta�ikardi �zellikle tedavinin ilk haftalar�nda senkop ile beraber veya senkop olmadan ta�ikardi ve postural hipotansiyon g�r�lebilir. Yayg�n: EKG de�i�iklikleri CLONEX tedavisi g�ren hastalar�n k���k bir b�l�m�nde di�er antipsikotik ila�lar� kullananlardakine benzer olarak, S-T segment ��kmesi ve d�zle�mesi veya T dalgalar�n�n de�i�mesini kapsayan ve tedavinin kesilmesini takiben normale d�nen EKG de�i�iklikleri ortaya ��km��t�r. Bu de�i�ikliklerin klinik �nemi bilinmemektedir. Bununla birlikte, miyokardit hastalar�nda g�zlenen bu tip anormaliler dikkate al�nmal�d�r. Baz�lar� fatal olabilen kardiyak aritmiler, perikardit/perikardiyal ef�zyon ve miyokardit izole vakalar� bildirilmi�tir. Miyokardit vakalar�n�n b�y�k �o�unlu�u CLONEX tedavisine ba�lang�c�n ilk 2 ay� i�inde ortaya ��km��t�r. Kardiyomiyopati genellikle tedaviden sonra ortaya ��km��t�r. Seyrek: Dola��m kollaps�, aritmiler, miyokardit, perikardit/perikardial ef�zyon Hipotansiyonun s�kl��� ve ciddiyeti doz titrasyonunun oran� ve b�y�kl���nden etkilenebilir. CLONEX tedavisinde derin hipotansiyonun bir sonucu olarak dola��m kollaps�, �zellikle ilac�n agresif titrasyonuna ba�l� olarak, kardiyak veya pulmoner durma olas� ciddi sonu�lar� ile birlikte bildirilmi�tir. Eozinofili baz� miyokardit vakalar�nda (yakla��k %14'�nde) ve perikardit/perikardial ef�zyon vakalar�nda bildirilmi�tir; bununla birlikte eozinofilinin karditin g�venilir bir habercisi olup olmad��� bilinmemektedir. Miyokardit veya kardiyomiyopatinin belirti ve semptomlar�, istirahat esnas�nda kal�c� ta�ikardi, palpitasyonlar, aritmiler, g���s a�r�s� ve kalp yetmezli�inin di�er belirti ve semptomlar� (�rn. a��klanamayan yorgunluk, dispne, ta�ipne) veya miyokard enfarkt�s�ndekine benzer semptomlar� kapsar. Bu semptomlara ilaveten bulunabilecek di�er semptomlar nezleye benzer semptomlar� kapsar. Konvansiyonel antipsikotik tedavisi g�ren psikiyatri hastalar� aras�nda a��klanamayan ani �l�mler bildirilmi� olmakla birlikte, tedavi edilmeyen psikiyatri hastalar�nda da ani �l�mler bildirilmi�tir. CLONEX tedavisi g�ren hastalarda ani �l�mler �ok seyrek olarak bildirilmi�tir. �ok seyrek: Kardiyomiyopati, kalp durmas� Vask�ler hastal�klar Yayg�n: Hipertansiyon, postural hipotansiyon, senkop Seyrek: Tromboembolizm Bilinmiyor: Ven�z tromboembolizm Solunum sistemi hastal�klar� Seyrek: V�cuda al�nan yiyeceklerin aspirasyonu, �l�mc�l olabilen pn�moni ve alt solunum yolu enfeksiyonu, uyku apnesi sendromu �ok seyrek: Solunum depresyonu / durmas� �zole vakalarda dola��m kollaps� ile birlikte olan veya olmayan solunum depresyonu veya durmas� g�r�lm��t�r. Gastrointestinal hastal�klar �ok yayg�n: Kab�zl�k, hipersalivasyon Yayg�n: Bulant�, kusma, anoreksi, a��z kurulu�u Seyrek: Disfaji Disfajisi olan hastalarda veya akut doz a��m�n�n bir sonucu olarak v�cuda al�nan yiyeceklerin aspirasyonu g�r�lebilir. �ok seyrek: Parotis bezi b�y�mesi, intestinal t�kanma/paralitik ileus/fekal kat�la�ma Hepato-bilier hastal�klar Yayg�n: Karaci�er enzimlerinde y�kselme Seyrek: Hepatit, kolestatik sar�l�k, pankreatit �ok seyrek: Fulminan hepatik nekroz Sar�l�k geli�irse klozapin tedavisi kesilmelidir. Deri ve deri alt� hastal�klar� �ok seyrek: Cilt reaksiyonlar� B�brek ve idrar yolu hastal�klar� Yayg�n: �drar tutamama, idrar retansiyonu �ok seyrek: �nterstisyel nefrit �reme sistemi ve meme hastal�klar� �ok seyrek: Priapizm Bilinmiyor: Retrograd ejak�lasyon Genel bozukluklar ve uygulama b�lgesine ili�kin hastal�klar Yayg�n: Yorgunluk, selim hipertermi, terleme/�s� reg�lasyonunda bozukluk �ok seyrek: Ani a��klanamayan �l�m Ara�t�rmalar Seyrek: Artan CPK Bu ilac�n kullan�m�yla kesin bir nedensel ili�ki olmamakla birlikte, Torsades De Pointes'le ili�kilendirilebilecek �ok nadir ventrik�ler ta�ikardi, kardiyak arrest ve QT uzamas� olaylar� g�zlenmi�tir. Spontan raporlar ve literat�rden istenmeyen etkiler (s�kl�k bilinmiyor) A�a��daki istenmeyen etkiler CLONEX ile pazarlama sonras� deneyimden spontan vaka raporlar� ve literat�r vakalar� arac�l���yla al�nm�� ve MedDRA sistem organ s�n�f�na g�re kategorize edilmi�tir. Bu etkiler boyutu bilinmeyen bir pop�lasyondan g�n�ll� olarak bildirildi�inden ve kar���kl�k fakt�rlerine maruz kald���ndan, bu pazarlama sonras� istenmeyen etkiler, s�kl�klar�n� g�venilir bir �ekilde hesaplamak m�mk�n olmayaca�� i�in “bilinmeyen” s�kl��a sahip olarak s�n�fland�r�lm��t�r. �stenmeyen etkiler MedDRA'da sistem organ s�n�flar�na g�re listelidir. Her bir sistem organ s�n�f� i�inde, istenmeyen etkiler azalan ciddiyetlerine g�re sunulmaktad�r. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Sepsis Ba����kl�k sistemi hastal�klar� Anjiyo�dem, l�kositoklastik vask�lit Endokrin hastal�klar� Ps�dofeokromasitoma Sinir sistemi hastal�klar� Kolinerjik sendrom (ani geri �ekme), EEG de�i�iklikleri, pl�rototonus Kardiyak hastal�klar �l�mc�l olabilecek miyokard enfarkt�s�, g���s a�r�s�/angina pektoris, �arp�nt�lar, atriyal fibrilasyon, CLONEX ile ili�kili kardiyomiyopatiye ba�l� mitral kapak yetmezli�i Vask�ler hastal�klar Hipotansiyon Solunum hastal�klar� Burun t�kan�kl��� Gastrointestinal hastal�klar Diyare, Abdominal rahats�zl�k/mide yanmas�/dispepsi, kolit Hepato-bilier hastal�klar Hepatik steatoz, hepatik nekroz, hepatotoksisite, hepatik fibroz, hepatik siroz, karaci�er yaralanmas� (hepatik, kolestatik ve mikst), �l�mc�l olabilecek karaci�er yetmezli�i ve karaci�er nakli gibi hepatik olaylar dahil olmak �zere karaci�er bozukluklar� Deri ve deri alt� doku hastal�klar� Pigmentasyon bozukluklar� Kas-iskelet ve ba� dokusu hastal�klar� Kas g��s�zl���, kas spazmlar�, kas a�r�s�, sistemik lupus eritemat�z B�brek ve idrar yolu hastal�klar� Renal yetmezlik, gece i�emesi (en�rezis nokt�rna) ��pheli advers reaksiyonlar�n raporlanmas� Ruhsatland�rma sonras� ��pheli ila� advers reaksiyonlar�n�n raporlanmas� b�y�k �nem ta��maktad�r. Raporlama yap�lmas�, ilac�n yarar/risk dengesinin s�rekli olarak izlenmesine olanak sa�lar. Sa�l�k mesle�i mensuplar�n�n herhangi bir ��pheli advers reaksiyonu T�rkiye Farmakovijilans Merkezi (T�FAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99) 4.9. Doz a��m� ve tedavisi �stemli veya kazara akut CLONEX doz a��m� durumlar�nda bug�ne kadar bildirilen mortalite %12'dir. �l�mlerin �o�u 2.000 mg'�n �st�ndeki dozlarda g�r�lm��t�r ve kalp yetmezli�i ve aspirasyon pn�monisi ile birliktedir. 10.000 mg'l�k dozdan sonra girdi�i doz a��m� tablosundan kurtulan hastalar da bulunmaktad�r. Ancak, baz� eri�kinlerde ve �zellikle de daha �nce CLONEX kullanmam�� hastalarda 400 mg gibi d���k dozlardan sonra hayat� tehdit eden koma ve bir vakada da �l�m g�r�lm��t�r. K���k �ocuklarda 50 mg-200 mg'l�k dozlar�n al�nmas� �l�mc�l olmayan a��r sedasyon ve koma ile sonu�lanm��t�r. Belirti ve semptomlar: Sersemlik hali, letarji, refleks kayb�, koma, konf�zyon, hal�sinasyonlar, ajitasyon, delirium, ekstrapiramidal semptomlar, reflekslerde artma, konv�lsiyonlar, hipersalivasyon, midriyazis, g�rme bulan�kl���, termolabilite, hipotansiyon, kollaps, ta�ikardi, kardiyak aritmiler, aspirasyon pn�monisi, dispne, solunum depresyonu veya yetmezli�i. Tedavi: CLONEX i�in spesifik bir antidot mevcut de�ildir. Gastrik lavaj yap�lmal� ve/veya ilac�n al�m�n� takiben 6 saat i�inde aktif k�m�r verilmelidir. Periton diyalizi ve hemodiyaliz pek etkili de�ildir. S�rekli kalp monitorizasyonu alt�nda semptomatik tedavi, solunumun dikkatle izlenmesi, elektrolit ve asit-baz dengesinin kontrol� gerekir. Olas� bir “revers epinefrin” etkisinden dolay� hipotansiyon tedavisinde epinefrin kullan�m�ndan ka��n�lmal�d�r. Sonradan olu�abilecek reaksiyonlar a��s�ndan minimum 5 g�n yak�n t�bbi g�zetim gerekir. Parkinson Hastal��� Hastal�k ilk kez 1817 de �ngiliz doktor James Parkinson taraf�ndan tan�mlanm�� ve Dr. Parkinson hastal��� “sallay�c� fel�” olarak kaleme alm��. �izofrenlik �izofrenli�in psikiatrik te�hisi hakk�nda �ok fazla anla�mazl�k vard�r. Bu sayfadaki bilgiler, �izofrenli�in te�hisi, nedenleri ve tedavisi hakk�ndaki fakl� teoriler hakk�nda bilgi verecektir.