HARVONI

HARVONI, sofosbuvir i�eren di�er t�bbi �r�nlerle e� zamanl� olarak uygulanmamal�d�r. Genotipe �zg� aktivite Farkl� HCV genotipleri ile tavsiye edilen rejimler i�in bak�n�z b�l�m 4.2.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Genotipe �zg� virolojik ve klinik aktivite i�in bkz. b�l�m 5.1. HCV genotip 3 ile enfekte olan yeti�kinlerde HARVONI kullan�m�n� destekleyen klinik veri k�s�tl�d�r (bkz. b�l�m 5.1). Ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin i�eren 12 haftal�k tedavi rejiminin sofosbuvir + ribavirin i�eren 24 haftal�k tedaviye kar�� g�receli etkilili�i incelenmemi�tir. Daha �nce tedavi alm�� t�m genotip 3 ile enfekte hastalarda ve daha �nce tedavi almam�� sirozlu genotip 3 ile enfekte hastalarda 24 haftal�k konservatif tedavi �nerilmektedir (bkz. b�l�m 4.2). Genotip 3 enfeksiyonunda, HARVONI kullan�m� (her zaman ribavirin ile kombine) sadece klinik hastal�k progresyonu a��s�ndan y�ksek riskli g�r�nen ve alternatif tedavi se�ene�i olmayan hastalarda d���n�lmelidir. HCV genotip 2 ve 6 ile enfekte yeti�kinlerde HARVONI kullan�m�n� destekleyen klinik veriler s�n�rl�d�r (bkz. b�l�m 5.1). �iddetli bradikardi ve kalp blo�u Sofosbuvir i�eren tedaviler amiodaron ile birlikte kullan�ld���nda hayat� tehdit edici �iddetli bradikardi ve kalp blo�u vakalar� g�zlemlenmi�tir. Bradikardi genellikle saatler ila g�nler aras�nda ortaya ��km��t�r, ancak ba�lang�c� daha uzun s�rede ortaya ��kan vakalar, HCV tedavisine ba�lad�ktan sonra �o�unlukla 2 haftaya kadar g�zlenmi�tir. Amiodaron, yaln�zca, HARVONI kullanmakta olan hastalarda, ba�ka anti-aritmik tedaviler tolere edilmedi�inde veya kontrendike oldu�unda kullan�lmal�d�r. Amiodaronun e� zamanl� kullan�m�n�n gerekli g�r�lmesi halinde, hastalar�n, birlikte uygulaman�n ilk 48 saatinde yatan hastada kardiyak monit�rizasyona tabi tutulmas� �nerilmektedir. Bundan sonra ayakta tedavi veya kendi kendine kalp at�m h�z�n�n izlenmesi, tedavinin en az ilk 2 haftas�na kadar g�nl�k olarak yap�lmal�d�r. Amiodaronun yar� �mr�n�n uzun olmas� nedeniyle, son birka� ay i�inde amiodaronu b�rakm�� olan ve HARVONI'ye ba�layacak hastalar i�in de yukar�da belirtildi�i gibi kardiyak izleme yap�lmal�d�r. Amiodaronu yak�n zamanda veya e� zamanl� kullanan t�m hastalar bradikardi ve kalp blo�u semptomlar� a��s�ndan uyar�lmal�d�r ve bu semptomlar� ya�amalar� halinde acilen t�bbi tavsiye almalar� y�n�nde bilgilendirilmelidir. Diyabetik hastalarda kullan�m Potansiyel olarak semptomatik hipoglisemi ya�ayabilecek diyabetik hastalar, HCV'ye direkt etkili antiviral tedaviye ba�lad�ktan sonra iyile�mi� glukoz kontrol� ya�ayabilirler. Direkt etkili antiviral tedavisine ba�layan diyabetik hastalar�n glukoz d�zeyleri, �zellikle ilk 3 ayda ve diyabetik ila�lar�n de�i�tirilmesi gerekti�inde yak�ndan izlenmelidir. Direkt etkili antiviral tedavisine ba�land���nda, hastan�n diyabet tedavisinden sorumlu olan doktor bilgilendirilmelidir. HCV/HBV (hepatit B vir�s�) koenfeksiyonu Direkt etkili antiviral ajanlarla tedavi s�ras�nda ya da sonras�nda baz�lar� �l�mc�l olan Hepatit B vir�s� (HBV) reaktivasyonu olgular� bildirilmi�tir. Tedaviye ba�lamadan �nce t�m hastalarda HBV taramas� yap�lmal�d�r. HBV/HCV koenfekte hastalar, HBV reaktivasyonu a��s�ndan risk alt�ndad�r ve bu nedenle mevcut klinik k�lavuzlara uygun olarak izlenmeli ve y�netilmelidir. Daha �nce HCV'ye direkt etkili antiviraller ile tedavi alm�� hastalarda tedavi Ledipasvir/sofosbuvir tedavileri ba�ar�s�z hastalarda, ledipasvir'e duyarl�l��� azaltan NS5A diren� mutasyonlar� vakalar�n �o�unda g�r�l�r (bkz. b�l�m 5.1). S�n�rl� veriler bu NS5A mutasyonlar�n�n uzun s�reli takipte geri d�n���ml� olmad�klar�n� g�stermektedir. Ledipasvir/sofosbuvir tedavisi alm�� ve tedavisi ba�ar�s�z olmu� hastalarda yine NS5A inhibit�r� i�eren bir tedavi kullan�lmas�n�n etkinli�ini destekleyecek bir data hen�z mevcut de�ildir. Benzer �ekilde, bir NS3/4A proteaz inhibit�r� i�eren �nceki tedavisi ba�ar�s�z hastalarda NS3/4A proteaz inhibit�rlerinin etkinli�ini destekleyen veri yoktur. Bu hastalar HCV enfeksiyonunun temizlenmesi i�in ba�ka t�bbi �r�n s�n�flar�na ihtiya� duyabilirler. Sonu� olarak, yeniden tedavi se�ene�i belirlenmemi� hastalarda uzun s�reli tedavilerin uygulanmas� d���n�lmelidir. B�brek yetmezli�i �iddetli b�brek yetmezli�i (tahmini glomer�ler filtrasyon h�z� [eGFR] < 30 ml/dak/1.73 m 2 ) bulunan hastalarda ve hemodiyaliz gerektiren SEBH bulunan hastalarda, g�venlilik verileri s�n�rl�d�r. Bu hastalarda di�er ilgili tedavi se�enekleri bulunmuyorsa, doz ayarlamas� yap�lmadan HARVONI kullan�labilir (bkz. b�l�m 4.8, 5.1 ve 5.2). HARVONI ribavirin ile birlikte kullan�ld���nda, kreatinin klerensi (CrCl) <50 mL/dk olan hastalarda ribavirin i�in K�sa �r�n Bilgisine bak�n�z (bkz. b�l�m 5.2). Dekompanse sirozlu ve/veya karaci�er transplantasyonu bekleyen veya karaci�er transplantasyonu yap�lan yeti�kinler Dekompanse sirozlu ve/veya karaci�er transplantasyonu bekleyen veya karaci�er transplantasyonu sonras� olan genotip 5 ve genotip 6 HCV ile enfekte hastalarda ledipasvir/sofosbuvirin etkilili�i ara�t�r�lmam��t�r. HARVONI ile tedavi, her bir hasta i�in potansiyel fayda ve risklerin de�erlendirmesiyle belirlenmelidir. Orta derecede g��l� P-gp ind�kleyicilerle kullan�m Ba��rsakta orta g��l� P-gp ind�kleyici t�bbi �r�nler (�rn. okskarbazepin), ledipasvir ve sofosbuvirin plazma konsantrasyonlar�n� d���rerek HARVONI'nin terap�tik etkisinde azalmaya neden olabilir. Bu t�r t�bbi �r�nlerin HARVONI ile birlikte kullan�lmas� �nerilmemektedir (bkz. b�l�m 4.5). Belirli HIV antiretroviral rejimler ile kullan�m HARVONI'nin, �zellikle tenofovir disoproksil fumarat ve bir farmakokinetik iyile�tirici (ritonavir veya kobisistat) i�eren bir HIV rejimi ile birlikte kullan�ld���nda tenofovir maruziyetini artt�rd��� g�r�lm��t�r. HARVONI ve bir farmakokinetik iyile�tirici ortam�nda tenofovir disoproksil fumarat g�venlili�i hen�z belirlenmemi�tir. �zellikle y�ksek renal disfonksiyon riski ta��yan hastalarda HARVONI'nin elvitegravir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat i�eren sabit-dozlu kombinasyon tableti veya tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte takviyeli bir HIV proteaz inhibit�r� (�rn atazanavir veya darunavir) e�li�inde kullan�lmas�yla ili�kilendirilen potansiyel risk ve faydalar� g�z �n�nde bulundurulmal�d�r. HARVONI ile e� zamanl� olarak elvitegravir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat veya tenofovir disoproksil fumarat ve takviyeli bir HIV proteaz inhibit�r� alan hastalar tenofovir ile ili�kili advers reaksiyonlar a��s�ndan izlenmelidir. Renal izleme tavsiyeleri i�in tenofovir disoproksil fumarat, emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat veya elvitegravir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat K�sa �r�n Bilgisine bak�n�z. HMG-CoA red�ktaz inhibit�rleri ile kullan�m HARVONI ve HMG-CoA red�ktaz inhibit�rlerinin (statinler) birlikte kullan�m�, statin konsantrasyonunu anlaml� bir �ekilde artt�rarak, miyopati ve rabdomiyoliz riskini artt�rabilir (bkz. B�l�m 4.5). Pediyatrik pop�lasyon HARVONI'nin 12 ya� alt� pediyatrik hastalarda kullan�lmas�, bu pop�lasyonda g�venlilik ve etkililik belirlenmedi�inden �nerilmemektedir. HARVONI, alerjik reaksiyonlara sebep olabilen azo renklendirme ajan� g�n bat�m� sar�s� FCF (E110) i�ermektedir. Bu ila� her tablette 157 mg laktoz (monohidrat olarak) i�ermektedir. Galaktoz intolerans�, toplam laktaz eksikli�i veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir kal�tsal sorunlar� olan hastalar bu t�bbi �r�n� almamal�d�r. 4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri HARVONI ledipasvir ve sofosbuvir i�erdi�inden, bu etkin maddelerle ayr� olarak tan�mlanan herhangi bir etkile�im HARVONI kullan�m� s�ras�nda ortaya ��kabilir. HARVONI'nin di�er t�bbi �r�nleri etkileme potansiyeli: Ledipasvir, ila� ta��y�c�lar� P-gp ve meme kanseri diren� proteininin (BCRP) in vitro inhibit�r� olup, e� zamanl� kullan�ld���nda bu ta��y�c�lar�n substratlar�n�n intestinal absorbsiyonunu artt�rabilir. HARVONI'nin di�er t�bbi �r�nlerden etkilenme potansiyeli: Ledipasvir ve sofosbuvir ila� ta��y�c�lar� olan P-gp ve BCRP'nin substratlar�d�r, buna kar��l�k GS-331007 bu ta��y�c�lar�n substrat� de�ildir. G��l� P-gp ind�kleyicileri olan t�bbi �r�nler (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampisin, rifabutin ve sar� kantaron), ledipasvir ve sofosbuvir plazma konsantrasyonlar�n� �nemli �l��de d���rerek ledipasvir/sofosbuvir'in terap�tik etkisinde azalmaya neden olabilir, bu nedenle HARVONI ile birlikte kullan�m� kontrendikedir (bkz. b�l�m 4.3). Ba��rsakta orta g��l� P-gp ind�kleyicileri olan t�bbi �r�nler (�rn. okskarbazepin) ledipasvir ve sofosbuvir plazma konsantrasyonlar�n� d���rerek HARVONI'nin terap�tik etkisinde azalmaya neden olabilir. Bu t�r t�bbi �r�nlerin HARVONI ile birlikte kullan�m� �nerilmemektedir (bkz. b�l�m 4.4). Ledipasvir/sofosbuvir'in P-gp ve/veya BCRP'yi inhibe eden t�bbi �r�nlerle birlikte uygulanmas�, GS-331007'nin plazma konsantrasyonunu y�kseltmeden ledipasvir ve sofosbuvir plazma konsantrasyonunu artt�rabilir; HARVONI, P-gp ve/veya BCRP inhibit�rleriyle birlikte uygulanabilir. CYP450 veya UGT1A1 enzimleri arac�l� olarak ledipasvir/sofosbuvir ile klinik a��dan anlaml� t�bbi �r�n etkile�imleri beklenmemektedir. Vitamin K antagonistleri ile tedavi edilen hastalar HARVONI ile tedavi s�ras�nda karaci�er fonksiyonu de�i�ebilece�inden, Uluslararas� Normalize Oran (INR) de�erlerinin yak�n takibi �nerilir. Karaci�erde metabolize olan ila�lar �zerinde direkt etkili antiviral (DEA) tedavisinin etkisi: Karaci�erde metabolize olan ila�lar�n farmakokineti�i (�rne�in, kalsineurin inhibit�rleri gibi imm�nosupresif ajanlar), HCV vir�s�n�n temizlenmesiyle ba�lant�l� olarak DEA tedavisi s�resince karaci�er fonksiyonlar�ndaki de�i�iklikten etkilenebilir. HARVONI ve di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler: Tablo 5'de belirlenmi� veya potansiyel olarak klinik a��dan anlaml� t�bbi �r�n etkile�imleri listelenmektedir (geometrik en k���k kareler ortalamas� (GLSM) oran�n�n %90 g�ven aral��� [CI], �nceden belirlenmi� e�de�erlik s�n�rlar� dahilinde “↔”, �zerinde “↑” veya alt�ndad�r “↓”). A��klanan t�bbi �r�n etkile�imleri, ya ledipasvir/sofosbuvir ile ya da ayr� ajanlar olarak ledipasvir ve sofosbuvir ile y�r�t�len �al��malara veya ledipasvir/sofosbuvir ile olu�abilece�i �ng�r�len t�bbi �r�n etkile�imlerine dayanmaktad�r. Bu tablo geni� kapsaml� de�ildir. Tablo 5: HARVONI ile di�er ila�lar aras�ndaki etkile�imler Terap�tik alanlara g�re ila�lar T�bbi �r�n d�zeyleri �zerindeki etkileri. EAA, CCi�in ortalama oran (%90 g�ven aral���) HARVONI ile birlikte uygulamaya ili�kin �neriler AS�T AZALTICI AJANLAR pH artt�k�a ledipasvir ��z�n�rl��� azal�r. Gastrik pH'� artt�ran ila�lar�n ledipasvir konsantrasyonunu azaltmas� beklenmektedir. Antasitler �rn., Al�minyum veya magnezyum hidroksit; kalsiyum karbonat Etkile�im ara�t�r�lmam��t�r. Beklenen: HARVONI ile antasit uygulamas� aras�nda 4 saat olmas� �nerilir. ↓ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (gastrik pH'ta y�kselme) H resept�r antagonistleri Famotidin (40 mg tek doz)/ ledipasvir (90 mg tek doz) / sofosbuvir (400 mg tek doz) HARVONI ile e� zamanl� dozlanan famotidin Simetidin Nizatidin Ranitidin Ledipasvir ↓ C 0,8 (0,69, 0,93) ↔ EAA 0,89 (0,76, 1,06) Sofosbuvir ↑ Cmaks 1,15 (0,88, 1,5) ↔ EAA 1,11 (1, 1,24) GS-331007 ↔ C 1,06 (0,97, 1,14) ↔ EAA 1,06 (1,02, 1,11) (gastrik pH'ta y�kselme) H resept�r antagonistleri g�nde iki kez famotidin 40 mg'a e�de�er dozda olacak �ekilde HARVONI ile e� zamanl� veya ara b�rak�larak uygulanabilir. Famotidin (40 mg tek doz)/ ledipasvir (90 mg tek doz)/ sofosbuvir (400 mg tek doz) HARVONI'den 12 saat �nce dozlanan famotidin Ledipasvir ↓ C 0,83 (0,69, 1) ↔ EAA 0,98 (0,8, 1,2) Sofosbuvir ↔ C 1 (0,76, 1,32) ↔ EAA 0,95 (0,82, 1,1) GS-331007 ↔ C 1,13 (1,07, 1,2) ↔ EAA 1,06 (1,01, 1,12) (gastrik pH'ta y�kselme) Terap�tik alanlara g�re t�bbi �r�nler T�bbi �r�n d�zeyleri �zerindeki etkileri. EAA, CCi�in ortalama oran (%90 g�ven aral���) HARVONI ile birlikte uygulamaya ili�kin �neriler Proton pompas� inhibit�rleri Omeprazol (20 mg g�nde bir kez)/ledipasvir (90 mg g�nde bir kez)/ sofosbuvir (400 mg g�nde bir kez) Ledipasvir ↓ C 0,89 (0,61, 1,3) ↓ EAA 0,96 (0,66, 1,39) Sofosbuvir ↔ C 1,12 (0,88, 1,42) ↔ EAA 1 (0,8, 1,25) Omeprazol 20 mg'a e�de�er proton pompas� inhibit�r� dozlar� HARVONI ile e� zamanl� olarak uygulanabilir. Proton pompas� inhibit�rleri HARVONI'den �nce al�nmamal�d�r. HARVONI ile e� zamanl� dozlanan omeprazol GS-331007 ↔ C 1,14 (1,01, 1,29) ↔ EAA 1,03 (0,96, 1,12) Lansoprazol Rabeprazol Pantoprazol Esomeprazol (gastrik pH'ta y�kselme) ANT�AR�TM�K �LA�LAR Amiodaron Amiodaron, sofosbuvir ve ledipasvir konsantrasyonlar� �zerindeki etki bilinmemektedir. Amiodaronun sofosbuvir i�eren bir rejimle birlikte uygulanmas�, ciddi semptomatik bradikardi ile sonu�lanabilir. Yaln�zca ba�ka hi�bir alternatif yoksa kullan�n. E�er bu t�bbi �r�n HARVONI ile uygulan�yorsa yak�ndan izleme yap�lmas� �nerilir (b�l�m 4.4'e ve b�l�m 4.8'e bak�n�z). Digoksin Etkile�im ara�t�r�lmam��t�r. Beklenen: ↑ Digoksin ↔ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 HARVONI ile digoksinin birlikte uygulanmas� digoksin konsantrasyonunu artt�rabilir. HARVONI ile birlikte uyguland���nda, dikkat edilmesi ve digoksinin terap�tik konsantrasyonunun izlenmesi �nerilmektedir. (P-gp inhibisyonu) Terap�tik alanlara g�re t�bbi �r�nler T�bbi �r�n d�zeyleri �zerindeki etkileri. EAA, CCi�in ortalama oran (%90 g�ven aral���) HARVONI ile birlikte uygulamaya ili�kin �neriler ANT�KOAGULANLAR Dabigatran eteksilat Etkile�im ara�t�r�lmam��t�r. Beklenen: ↑ Dabigatran ↔ Ledipasvir ↔Sofosbuvir ↔ GS 331007 Dabigatran eteksilat HARVONI ile birlikte uyguland���nda, anemi ve kanama belirtilerine bak�lmas�, klinik izleme tavsiye edilmektedir. Koag�lasyon testi, artan dabigatran maruziyeti nedeniyle artan kanama riskli hastalar� tan�mlamaya yard�mc�d�r. (P-gp inhibisyonu) Vitamin K antagonistleri Etkile�im �al���lmam��t�r. T�m K vitamini antagonistleriyle INR'nin yak�n takibi tavsiye edilmektedir. Bunun nedeni, HARVONI ile tedavi s�ras�nda karaci�er fonksiyonunda de�i�ikliklerin meydana gelmesidir. ANT�KONV�LSANLAR Fenobarbital Fenitoin Etkile�im ara�t�r�lmam��t�r. Beklenen: ↓ Ledipasvir ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 HARVONI'nin, fenobarbital ve fenitoin ile kullan�m� kontrendikedir (bkz. b�l�m 4.3). (P-gp ind�ksiyonu) Karbamazepin Etkile�im ara�t�r�lmam��t�r. Beklenen: ↓ Ledipasvir HARVONI'nin, karbamazepin ile kullan�m� kontrendikedir (bkz. b�l�m 4.3). G�zlenen: Sofosbuvir ↓ C 0,52 (0,43, 0,62) ↓ EAA 0,52 (0,46, 0,59) C (ge�erli de�il) GS-331007 ↔ C 1,04 (0,97, 1,11) ↔ EAA 0,99 (0,94, 1,04) C (ge�erli de�il) (P-gp ind�ksiyonu) Terap�tik alanlara g�re t�bbi �r�nler T�bbi �r�n d�zeyleri �zerindeki etkileri. EAA, CCi�in ortalama oran (%90 g�ven aral���) HARVONI ile birlikte uygulamaya ili�kin �neriler Okskarbazepin Etkile�im ara�t�r�lmam��t�r. Beklenen: ↓ Ledipasvir ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (P-gp ind�ksiyonu) HARVONI'nin okskarbazepin ile birlikte kullan�m�n�n ledipasvir ve sofosbuvir konsantrasyonunu d���rerek, HARVONI'nin terap�tik etkisini azaltmas� beklenmektedir. Bu tip bir birlikte kullan�m �nerilmemektedir (bkz. b�l�m 4.4) ANT�M�KOBAKTER�YELLER Rifampisin (600 mg g�nde bir kez)/ ledipasvir (90 mg tek doz) Etkile�im ara�t�r�lmam��t�r Beklenen: Rifampisin ↔ C ↔ EAA ↔C HARVONI'nin, rifampisin ile birlikte kullan�m� kontrendikedir (bkz. b�l�m 4.3). G�zlenen: Ledipasvir ↓ C 0,65 (0,56, 0,76) ↓ EAA 0,41 (0,36, 0,48) (P-gp ind�ksiyonu) Rifampisin (600mg g�nde bir kez) / sofosbuvir (400mg tek doz) Etkile�im ara�t�r�lmam��t�r. Beklenen: Rifampisin ↔ C ↔ EAA ↔C G�zlenen: Sofosbuvir ↓ C 0,23 (0,19, 0,29), ↓ EAA 0,28 (0,24, 0,32) GS 331007 ↔ C1,23 (1,14, 1,34) ↔ EAA 0,95 (0,88, 1,03) (P-gp ind�ksiyonu) Terap�tik alanlara g�re t�bbi �r�nler T�bbi �r�n d�zeyleri �zerindeki etkileri. EAA, CCi�in ortalama oran (%90 g�ven aral���) HARVONI ile birlikte uygulamaya ili�kin �neriler Rifabutin Etkile�im ara�t�r�lmam��t�r. Beklenen: ↓ Ledipasvir HARVONI'nin, rifabutin ile birlikte kullan�m� kontrendikedir (bkz. b�l�m 4.3). G�zlenen: Sofosbuvir ↓ C 0,64 (0,53, 0,77), ↓ EAA 0,76 (0,63, 0,91) C (ge�erli de�il) GS 331007 ↔ C 1,15 (1,03, 1,27) ↔ EAA 1,03 (0,95, 1,12) C (ge�erli de�il) (P-gp ind�ksiyonu) Rifapentin Etkile�im ara�t�r�lmam��t�r. Beklenen: ↓ Ledipasvir ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 HARVONI'nin rifapentin ile birlikte uygulanmas�n�n ledipasvir ve sofosbuvir konsantrasyonunu d���rerek, HARVONI'nin terap�tik etkisini azaltmas� beklenmektedir. Bu t�r ila�lar�n birlikte kullan�m� �nerilmemektedir. (P-gp ind�ksiyonu) SEDAT�FLER/H�PNOT�KLER Midazolam (2.5 mg tek doz)/ ledipasvir (90 mg tek doz) G�zlenen: Midazolam ↔ C 1,07 (1, 1,14) ↔ EAA 0,99 (0,95, 1,04) (CYP3A inhibisyonu) HARVONI veya midazolam i�in doz ayarlamas� gerekli de�ildir. Ledipasvir (90 mg g�nde bir kez) Midazolam ↔ C 0,95 (0,87, 1,04) ↔ EAA 0,89 (0,84, 0,95) (CYP3A ind�ksiyonu) Beklenen: ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 Terap�tik alanlara g�re ila� T�bbi �r�n d�zeyleri �zerindeki etkileri. EAA, CCi�in ortalama oran (%90 g�ven aral���) HARVONI ile birlikte uygulamaya ili�kin �neriler HIV ANT�V�RAL AJANLAR: TERS TRANSKR�PTAZ �NH�B�T�RLER� Efavirenz/ emtrisitabin/ tenofovir disoproksil fumarat (600 mg/ 200 mg/ 300 mg /g�nde bir kez)/ ledipasvir (90 mg g�nde bir kez)/ sofosbuvir (400 mg g�nde bir kez) Efavirenz ↔ C 0,87 (0,79, 0,97) ↔ EAA 0,9 (0,84, 0,96) ↔ C 0,91 (0,83, 0,99) Emtrisitabin ↔ C 1,08 (0,97, 1,21) ↔ EAA 1,05 (0,98, 1,11) ↔ C 1,04 (0,98, 1,11) HARVONI veya efavirenz/ emtrisitabin/ tenofovir disoproksil fumarat i�in doz ayarlamas� gerekli de�ildir. Tenofovir ↑ C 1,79 (1,56, 2,04) ↑ EAA 1,98 (1,77, 2,23) ↑ C 2,63 (2,32, 2,97) Ledipasvir ↓ C 0,66 (0,59, 0,75) ↓ EAA 0,66 (0,59, 0,75) ↓ C 0,66 (0,57, 0,76) Sofosbuvir ↔ C 1,03 (0,87, 1,23) ↔ EAA 0,94 (0,81, 1,1) GS-331007 ↔ C 0,86 (0,76, 0,96) ↔ EAA 0,9 (0,83, 0,97) ↔ C 1,07 (1,02, 1,13) Terap�tik alanlara g�re ila� �la� d�zeyleri �zerindeki etkileri. EAA, CCi�in ortalama oran (%90 g�ven aral���) HARVONI ile birlikte uygulamaya ili�kin �neriler Emtrisitabin / rilpivirin / tenofovir disoproksil fumarat/ (200 mg/25 mg/300 mg g�nde bir kez)/ ledipasvir (90 mg g�nde bir kez)/ sofosbuvir (400 mg g�nde bir kez) Emtrisitabin ↔ C 1,02 (0,98, 1,06) ↔ EAA 1,05 (1,02, 1,08) ↔ C 1,06 (0,97, 1,15) Rilpivirin ↔ C 0,97 (0,88, 1,07) ↔ EAA 1,02 (0,94, 1.11) ↔ C 1,12 (1,03, 1,21) Tenofovir ↔ C 1,32 (1,25, 1,39) ↑ EAA 1,4 (1,31, 1,5) ↑ C 1,91 (1,74, 2,1) Ledipasvir ↔ C 1,01 (0,95, 1,07) ↔ EAA 1,08 (1,02, 1,15) ↔ C 1,16 (1,08, 1,25) Sofosbuvir ↔ C 1,05 (0,93, 1,2) ↔ EAA 1,1 (1,01, 1,21) GS-331007 ↔ C 1,06 (1,01, 1,11) ↔ EAA 1,15 (1,11, 1,19) ↔ C 1,18 (1,13, 1,24) HARVONI veya emtrisitabin/ rilpivirin/ tenofovir disoproksil fumarat i�in doz ayarlamas� gerekli de�ildir. Abakavir/ lamivudin (600 mg/300 mg g�nde bir kez)/ ledipasvir (90 mg g�nde bir kez)/ sofosbuvir (400 mg g�nde bir kez) Abakavir ↔ C 0,92 (0,87, 0,97) ↔ EAA 0,9 (0,85, 0,94) Lamivudin ↔ C 0,93 (0,87, 1) ↔ EAA 0,94 (0,9, 0,98) ↔ C 1,12 (1,05, 1,2) Ledipasvir ↔ C 1,1 (1,01, 1,19) ↔ EAA 1,18 (1,1, 1,28) ↔ C 1,26 (1,17, 1,36) Sofosbuvir ↔ C 1,08 (0,85, 1,35) ↔ EAA 1,21 (1,09, 1,35) GS-331007 ↔ C 1 (0,94, 1,07) ↔ EAA 1,05 (1,01, 1,09) ↔ C 1,08 (1,01, 1,14) HARVONI veya abakavir/lamivudin i�in doz ayarlamas� gerekli de�ildir. Terap�tik alanlara g�re ila� �la� d�zeyleri �zerindeki etkileri. EAA, CCi�in ortalama oran (%90 g�ven aral���) HARVONI ile birlikte uygulamaya ili�kin �neriler HIV ANT�V�RAL AJANLAR: HIV PROTEAZ �NH�B�T�RLER� Ritonavir takviyeli atazanavir (300 mg/100 mg g�nde bir kez)/ ledipasvir (90 mg g�nde bir kez)/ sofosbuvir (400 mg g�nde bir kez) Atazanavir ↔ C 1,07 (1, 1,15) ↔ EAA 1,33 (1,25, 1,42) ↑ C 1,75 (1,58, 1,93) Ledipasvir ↑ C 1,98 (1,78, 2,2) ↑ EAA 2,13 (1,89, 2,4) ↑ C 2,36 (2,08, 2,67) HARVONI veya atazanavir (ritonavir takviyeli) i�in doz ayarlamas� gerekli de�ildir. Tenofovir/emtrisitabin+atazanavir/ ritonavir kombinasyonu i�in a�a��daki bilgilere bak�n�z. Sofosbuvir ↔ C 0,96 (0,88, 1,05) ↔ EAA 1,08 (1,02, 1,15) GS-331007 ↔ C 1,13 (1,08, 1,19) ↔ EAA 1,23 (1,18, 1,29) ↔ C 1,28 (1,21, 1,36) Ritonavir takviyeli atazanavir (300 mg/ 100 mg g�nde bir kez) + emtrisitabin/ tenofovir disoproksil fumarat (200 mg/ 300 mg g�nde bir kez)/ ledipasvir (90 mg g�nde bir kez)/ sofosbuvir (400 mg g�nde bir kez) Ayn� zamanda dozlan�r Atazanavir ↔ C 1,07 (0,99, 1,14) ↔ EAA 1,27 (1,18, 1,37) ↑ C 1,63 (1,45, 1,84) Ritonavir ↔ C 0,86 (0,79, 0,93) ↔ EAA 0,97 (0,89, 1,05) ↑ C 1,45 (1,27, 1,64) Emtrisitabin ↔ C 0,98 (0,94, 1,02) ↔ EAA 1 (0,97, 1,04) ↔ C 1,04 (0,96, 1,12) Tenofovir ↑ C 1,47 (1,37, 1,58) ↔ EAA 1,35 (1,29, 1,42) ↑ C 1,47 (1,38, 1,57) HARVONI, atazanavir/ritonavir e�li�inde kullan�lan tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte verildi�inde tenofovir konsantrasyonunu artm��t�r. HARVONI ve bir farmakokinetik iyile�tirici (�rn ritonavir veya kobisistat) ortam�nda tenofovir disoproksil fumarat g�venlili�i hen�z belirlenmemi�tir. Di�er alternatifler mevcut de�ilse bu kombinasyon, dikkatli ve s�k b�brek takibi ile kullan�lmal�d�r. (bkz b�l�m 4.4 ). Ledipasvir ↑ C 1,68 (1,54, 1,84) ↑ EAA 1,96 (1,74, 2,21) ↑ C 2,18 (1,91, 2,5) Sofosbuvir ↔ C 1,01 (0,88, 1,15) ↔ EAA 1,11 (1,02, 1,21) Atazanavir konsantrasyonlar�, bilirubin d�zeyleri/ikterus y�kselmesi riskiyle beraber artmaktad�r. Bu risk, HCV tedavisinde ribavirin kullan�m� durumunda daha da artmaktad�r. GS-331007 ↔ C 1,17 (1,12, 1,23) ↔ EAA 1,31 (1,25, 1,36) ↑ C 1,42 (1,34, 1,49) Terap�tik alanlara g�re ila� �la� d�zeyleri �zerindeki etkileri. EAA, CCi�in ortalama oran (%90 g�ven aral���) HARVONI ile birlikte uygulamaya ili�kin �neriler Ritonavir takviyeli darunavir (800 mg/100 mg g�nde bir kez)/ ledipasvir (90 mg g�nde bir kez) Darunavir ↔ C 1,02 (0,88, 1,19) ↔ EAA 0,96 (0,84, 1,11) ↔ C 0,97 (0,86, 1,1) Ledipasvir ↑ C 1,45 (1,34, 1,56) ↑ EAA 1,39 (1,28, 1,49) ↑ C 1,39 (1,29, 1,51) HARVONI veya darunavir (ritonavir takviyeli) i�in doz ayarlamas� gerekli de�ildir. Tenofovir/emtrisitabin + darunavir/ritonavir kombinasyonu i�in a�a��daki bilgilere bak�n�z. Ritonavir takviyeli darunavir (800 mg/100 mg g�nde bir kez)/ sofosbuvir (400 mg g�nde bir kez) Darunavir ↔ C 0,97 (0,94, 1,01) ↔ EAA 0,97 (0,94, 1) ↔ C 0,86 (0,78, 0,96) Sofosbuvir ↑ C 1,45 (1,1, 1,92) ↑ EAA 1,34 (1,12, 1,59) GS-331007 ↔ C 0,97 (0,9, 1,05) ↔ EAA 1,24 (1,18, 1,3) Terap�tik alanlara g�re ila� �la� d�zeyleri �zerindeki etkileri. EAA, Cmax Cmin i�in ortalama oran (%90 g�ven aral���)a,b HARVONI ile birlikte uygulamaya ili�kin �neriler Ritonavir takviyeli darunavir (800 mg/ 100 mg g�nde bir kez) + emtrisitabin/ tenofovir disoproksil fumarat (200 mg/ 300 mg g�nde bir kez)/ ledipasvir (90 mg g�nde bir kez)/ sofosbuvir (400 mg g�nde bir kez) Ayn� zamanda dozlan�r Darunavir ↔ C 1,01 (0,96, 1,06) ↔ EAA 1,04 (0,99, 1,08) ↔ C 1,08 (0,98, 1,2) Ritonavir ↔ C 1,17 (1,01, 1,35) ↔ EAA 1,25 (1,15, 1,36) ↑ C 1,48 (1,34, 1,63) Emtrisitabin ↔ C 1,02 (0,96, 1,08) ↔ EAA 1,04 (1, 1,08) ↔ C 1,03 (0,97, 1,1) Tenofovir ↑ C 1,64 (1,54, 1,74) ↑ EAA 1,5 (1,42, 1,59) ↑ C 1,59 (1,49, 1,7) Ledipasvir ↔ C 1,11 (0,99, 1,24) ↔ EAA 1,12 (1, 1,25) ↔ C 1,17 (1,04, 1,31) Sofosbuvir ↓ C 0,63 (0,52, 0,75) ↓ EAA 0,73 (0,65, 0,82) GS-331007 ↔ C 1,1 (1,04, 1,16) ↔ EAA 1,2 (1,16, 1,24) ↔ C 1,26 (1,2, 1,32) HARVONI, tenofovir disoproksil fumarat e�li�inde kullan�lan darunavir/ritonavir ile birlikte verildi�inde tenofovir konsantrasyonunu artt�rm��t�r. HARVONI ve bir farmakokinetik iyile�tirici (�rn ritonavir veya kobisistat) ortam�nda tenofovir disoproksil fumarat g�venlili�i hen�z belirlenmemi�tir. Di�er alternatifler mevcut de�ilse bu kombinasyon, dikkatli ve s�k b�brek takibi ile kullan�lmal�d�r (bkz b�l�m 4.4 ). Terap�tik alanlara g�re ila� �la� d�zeyleri �zerindeki etkileri. EAA, CCi�in ortalama oran (%90 g�ven aral���) HARVONI ile birlikte uygulamaya ili�kin �neriler Ritonavir+emtrisitabin/ tenofovir disoproksil fumarat takviyeli Lopinavir Etkile�im ara�t�r�lmam��t�r Beklenen: ↑ Lopinavir ↑ Ritonavir ↔ Emtrisitabin ↑ Tenofovir ↑ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 Tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte kullan�lan Lopinavir/ritonavir ile birlikte verildi�inde, HARVONI'nin tenofovirin konsantrasyonunu artt�rmas� beklenir. HARVONI ve bir farmakokinetik artt�r�c� (�rne�in ritonavir veya kobisistat) uygulanmas�nda tenofovir disoproksil fumarat�n g�venli�i kan�tlanmam��t�r. Di�er alternatifler mevcut de�ilse bu kombinasyon, dikkatli ve s�k b�brek takibi ile kullan�lmal�d�r (bkz b�l�m 4.4 ). Ritonavir takviyeli tipranavir Etkile�im ara�t�r�lmam��t�r. Beklenen: ↓ Ledipasvir ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (P-gp ind�ksiyonu) HARVONI'nin tipranavir (ritonavir takviyeli) ile birlikte uygulanmas�n�n ledipasvir konsantrasyonunu d���rerek, HARVONI'nin terap�tik etkisini azaltmas� beklenmektedir. Birlikte uygulama �nerilmez. HIV ANT�V�RAL AJANLAR: �NTEGRAZ �NH�B�T�RLER� Raltegravir (400 mg g�nde iki kez)/ ledipasvir (90 mg g�nde bir kez) Raltegravir ↓ C 0,82 (0,66, 1,02) ↔ EAA 0,85 (0,7, 1,02) ↑ C 1,15 (0,9, 1,46) Ledipasvir ↔ C 0,92 (0,85, 1) ↔ EAA 0,91 (0,84, 1) ↔ C 0,89 (0,81, 0,98) HARVONI veya raltegravir i�in doz ayarlamas� gerekli de�ildir. Raltegravir (400 mg g�nde iki kez)/ sofosbuvir (400 mg g�nde bir kez) Raltegravir ↓ C 0,57 (0,44, 0,75) ↓ EAA 0,73 (0,59, 0,91) ↔ C 0,95 (0,81, 1,12) Sofosbuvir ↔ C 0,87 (0,71, 1,08) ↔ EAA 0,95 (0,82, 1,09) GS-331007 ↔ C 1,09 (0,99, 1,19) ↔ EAA 1,02 (0,97, 1,08) Terap�tik alanlara g�re ila� �la� d�zeyleri �zerindeki etkileri. EAA, CCi�in ortalama oran (%90 g�ven aral���) HARVONI ile birlikte uygulamaya ili�kin �neriler Elvitegravir/ kobisistat/emtrisitabin/ tenofovir disoproksil fumarat (150 mg/150 mg/200 mg/ 300 mg g�nde bir kez)/ ledipasvir (90 mg g�nde bir kez)/ sofosbuvir (400 mg g�nde bir kez) Etkile�im ara�t�r�lmam��t�r. Beklenen: ↔ Emtrisitabin ↑ Tenofovir G�zlenen: Elvitegravir ↔ C 0,88 (0,82, 0,95) ↔ EAA 1,02 (0,95, 1,09) ↑ C1,36 (1,23, 1,49) Kobisistat ↔ C 1,25 (1,18, 1,32) ↑ EAA 1,59 (1,49, 1,7) ↑ C 4,25 (3,47, 5,22) Ledipasvir ↑ C 1,63 (1,51, 1,75) ↑ EAA 1,78 (1,64, 1,94) ↑ C 1,91 (1,76, 2,08) Elvitegravir/ kobisistat/emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat ile verildi�inde, HARVONI'nin tenofovirin konsantrasyonunu artmas� beklenmektedir. HARVONI ve bir farmakokinetik artt�r�c�n�n (�rne�in ritonavir veya kobisistat) uygulanmas� durumunda tenofovir disoproksil fumarat�n g�venlili�i tespit edilememi�tir. Di�er alternatifler mevcut de�ilse bu kombinasyon, dikkatli ve s�k b�brek takibi ile kullan�lmal�d�r (bkz b�l�m 4.4 ). Sofosbuvir ↑ C 1,33 (1,14, 1,56) ↑ EAA 1,36 (1,21, 1,52) GS-331007 ↑ C 1,33 (1,22, 1,44) ↑ EAA 1,44 (1,41, 1,48) ↑ C 1,53 (1,47, 1,59) Dolutegravir Etkile�im ara�t�r�lmam��t�r. Beklenen: ↔ Dolutegravir ↔ Ledipasvir ↔Sofosbuvir ↔ GS-331007 Doz ayarlamas� gerekmemekedir. B�TK�SEL TAKV�YELER Sar� kantaron Etkile�im ara�t�r�lmam��t�r. Beklenen: ↓ Ledipasvir ↓ Sofosbuvir ↔GS-331007 HARVONI'nin, sar� kantaron ile kullan�lmas� kontrendikedir (bkz. b�l�m 4.3). (P-gp ind�ksiyonu) Terap�tik alanlara g�re ila� �la� d�zeyleri �zerindeki etkileri. EAA, CCi�in ortalama oran (%90 g�ven aral���) HARVONI ile birlikte uygulamaya ili�kin �neriler HMG-CoA RED�KTAZ �NH�B�T�RLER� Rosuvastatin ↑ Rosuvastatin (OATP ve BCRP ila� Ta��y�c�lar�n�n inhibisyonu) HARVONI ile rosuvastatinin e� zamanl� uygulamas�, rabdomiyoliz dahil y�ksek miyopati riskiyle ili�kili rosuvastatin konsantrasyonunu (EEA'da birka� kat art��) anlaml� d�zeyde artt�rabilir. HARVONI ile rosuvastatinin e� zamanl� uygulanmas� kontrendikedir (bkz. b�l�m 4.3) Pravastatin ↑ Pravastatin HARVONI'nin pravastatin ile birlikte kullan�m�, pravastatinin y�ksek miyopati riskiyle ili�kilendirilen konsantrasyonunu �nemli derecede artt�rabilir. Bu hastalarda klinik ve biyokimyasal kontrol �nerilmektedir ve doz ayarlamas�na ihtiya� duyulabilir (bkz. b�l�m 4.4) Di�er statinler Beklenen: ↑ Statinler Di�er HMG CoA red�ktaz inhibit�rleri ile etkile�imleri g�z ard� edilemez. HARVONI ile birlikte uyguland���nda, statinlerin dozu azalt�lm�� olarak verilmeli ve statin advers reaksiyonlar�n�n dikkatlice takibi yap�lmal�d�r (bkz. B�l�m 4.4). NARKOT�K ANALJEZ�KLER Metadon Etkile�im ara�t�r�lmam��t�r. Beklenen: ↔ Ledipasvir HARVONI veya metadon i�in doz ayarlamas� gerekli de�ildir. Metadon (Metadon idame tedavisi [30 ila 130 mg/g�nl�k])/ sofosbuvir (400 mg g�nde bir kez) R-metadon ↔ C 0,99 (0,85, 1,16) ↔ EAA 1,01 (0,85, 1,21) ↔ C 0,94 (0,77, 1,14) S-metadon ↔ C 0,95 (0,79, 1,13) ↔ EAA 0,95 (0,77, 1,17) ↔ C 0,95 (0,74, 1,22) Sofosbuvir ↓ C 0,95 (0,68, 1,33) ↑ EAA 1,3 (1, 1,69) GS-331007 ↓ C 0,73 (0,65, 0,83) ↔ EAA 1,04 (0,89, 1,22) Terap�tik alanlara g�re ila� �la� d�zeyleri �zerindeki etkileri. EAA, CCi�in ortalama oran (%90 g�ven aral���) HARVONI ile birlikte uygulamaya ili�kin �neriler �MM�NOS�PRESANLAR Siklosporin Etkile�im ara�t�r�lmam��t�r. Beklenen: ↑ Ledipasvir ↔ Siklosporin Birlikte uygulaman�n ba�lang�c�nda HARVONI veya siklosporin i�in doz ayarlamas� gerekli de�ildir. Daha sonra yak�ndan izleme ve siklosporin'in doz ayarlamas� gerekebilir. Siklosporin (600 mg tek doz)/ sofosbuvir (400 mg tek doz) Siklosporin ↔ C 1,06 (0,94, 1,18) ↔ EAA 0,98 (0,85, 1,14) Sofosbuvir ↑ C 2,54 (1,87, 3,45) ↑ EAA 4,53 (3,26, 6,3) GS-331007 ↓ C 0,6 (0,53, 0,69) ↔ EAA 1,04 (0,9, 1,2) Takrolimus Etkile�im ara�t�r�lmam��t�r. Beklenen: ↔ Ledipasvir Birlikte uygulaman�n ba�lang�c�nda HARVONI veya takrolimus i�in doz ayarlamas� gerekli de�ildir. Daha sonra yak�ndan izleme ve takrolimus'un doz ayarlamas� gerekebilir. Takrolimus (5 mg tek doz)/ sofosbuvir (400 mg tek doz) Takrolimus ↓ C 0,73 (0,59, 0,9) ↑ EAA 1,09 (0,84, 1,4) Sofosbuvir ↓ C 0,97 (0,65, 1,43) ↑ EAA 1,13 (0,81, 1,57) GS-331007 ↔ C 0,97 (0,83, 1,14) ↔ EAA 1 (0,87, 1,13) Terap�tik alanlara g�re ila� �la� d�zeyleri �zerindeki etkileri. EAA, CCi�in ortalama oran (%90 g�ven aral���) HARVONI ile birlikte uygulamaya ili�kin �neriler ORAL KONTRASEPT�FLER Norgestimat/etinil estradiol (norgestimat 0,18 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg /etinil estradiol 0,025 mg)/ ledipasvir (90 mg g�nde bir kez) Norelgestromin ↔ C 1,02 (0,89, 1,16) ↔ EAA 1,03 (0,9, 1,18) ↔ C 1,09 (0,91, 1,31) Norgestrel ↔ C 1,03 (0,87, 1,23) ↔ EAA 0,99 (0,82, 1,2) ↔ C 1 (0,81, 1,23) Oral kontraseptifler i�in doz ayarlamas� gerekli de�ildir. Etinil estradiol ↑ C 1,4 (1,18, 1,66) ↔ EAA 1,2 (1,04, 1,39) ↔ C 0,98 (0,79, 1,22) Norgestimat/etinil estradiol (norgestimat (0,18 mg/0.215mg/ 0,25 mg /etinil estradiol 0,025 mg)/ sofosbuvir (400 mg g�nde bir kez) Norelgestromin ↔ C 1,07 (0,94, 1,22) ↔ EAA 1,06 (0,92, 1,21) ↔ C 1,07 (0,89, 1,28) Norgestrel ↔ C 1,18 (0,99, 1,41) ↑ EAA 1,19 (0,98, 1,45) ↑ C 1,23 (1, 1,51) Etinil estradiol ↔ C 1,15 (0,97, 1,36) ↔ EAA 1,09 (0,94, 1,26) ↔ C 0,99 (0,8, 1,23) �al��ma t�bbi �r�nlerinin tek ba��na veya kombinasyon halinde e� zamanl� ila� farmakokinetiklerinin ortalama oran� (%90 CI (g�ven aral���)). Etki yok = 1 4.6. Gebelik ve laktasyon Gebelik kategorisi: B �ocuk do�urma potansiyeli olan kad�nlar/Do�um kontrol� (Kontrasepsiyon) HARVONI ribavirin ile birlikte kullan�ld���nda, kad�n hastalarda ve erkek hastalar�n kad�n partnerlerinde gebelikten ka��nmak i�in azami �zen g�sterilmelidir. Ribavirine maruz kalan t�m hayvan t�rlerinde �nemli teratojenik ve/veya embriyosidal etkiler g�r�lm��t�r. �ocuk do�urma potansiyeli olan kad�nlar�n veya erkek partnerlerinin tedavi s�ras�nda ve tedavinin sonland�r�lmas�n�n ard�ndan bir s�re i�in ribavirin K�sa �r�n Bilgisinde �nerildi�i �ekilde etkili bir do�um kontrol y�ntemi kullanmalar� gerekir. Ek bilgi i�in ribavirin K�sa �r�n Bilgilerine bak�n�z. Gebelik d�nemi Ledipasvir, sofosbuvir veya HARVONI'nin gebe kad�nlarda kullan�m� hakk�nda veri yoktur veya veriler s�n�rl�d�r (300'den az gebelik sonucu). Hayvan �al��malar� �reme toksisitesi a��s�ndan do�rudan zararl� etki g�stermemektedir. S��an ve tav�anlarda ledipasvir veya sofosbuvir ile fetal geli�im �zerinde etki g�zlenmemi�tir. Ancak insanlarda �nerilen klinik dozda maruziyete ba�l� olarak s��anlarda sofosbuvir i�in elde edilen maruziyet marjlar�n� tam olarak tahmin etmek m�mk�n olmam��t�r (bkz. b�l�m 5.3). �nlem olarak HARVONI'nin gebelik s�ras�nda kullan�lmamas� tercih edilmelidir. Laktasyon d�nemi Ledipasvir veya sofosbuvir ve metabolitlerinin insan s�t�ne ge�ip ge�medi�i bilinmemektedir. Hayvanlardaki mevcut farmakokinetik verilerde ledipasvir ve sofosbuvir metabolitlerinin s�te ge�ti�i g�sterilmi�tir (bkz. b�l�m 5.3). Yenido�anlar/bebekler �zerindeki risk g�z ard� edilemez. Dolay�s�yla HARVONI emzirme d�neminde kullan�lmamal�d�r. �reme yetene�i/Fertilite HARVONI'nin fertilite �zerindeki etkisine ili�kin insan verileri bulunmamaktad�r. Hayvan �al��malar�, ledipasvir veya sofosbuvirin fertilite �zerinde zararl� etkileri oldu�unu g�stermemektedir. E�er ribavirin, HARVONI ile birlikte uygulan�yorsa; gebelik ve emzirme s�resince, ribavirin kullan�m�na ili�kin kontrendikasyonlar ge�erlidir (bkz. ribavirin K�sa �r�n Bilgileri). 4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler i HARVONI'nin (tek ba��na ya da ribavirinle kombinasyon halinde uyguland���nda) ara� ve makine kullanma yetisi �zerinde etkisi yoktur veya �ok az etkisi vard�r. Bununla beraber hastalara, ledipasvir/sofosbuvir ile tedavi edilen hastalarda plasebo ile kar��la�t�r�ld���nda yorgunlu�un daha s�k oldu�u s�ylenmelidir. 4.8. �stenmeyen etkiler Yeti�kinlerde g�venlilik profilinin �zeti HARVONI'nin g�venlilik de�erlendirmesi, esas olarak, ribavirin ile kombinasyon halinde HARVONI alan 872 hasta dahil 8, 12 veya 24 hafta HARVONI alan 1952 hastada kontrol olmaks�z�n havuzlanm�� Faz 3 klinik �al��malar�na dayanmaktad�r. Advers olaylar nedeniyle tedaviyi kal�c� olarak kesen hastalar�n oran� 8, 12 ve 24 hafta boyunca ledipasvir/sofosbuvir alan hastalar i�in s�ras�yla %0, <%1 ve %1 ve 8, 12 ve 24 hafta boyunca ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin kombinasyonu alan hastalar i�in s�ras�yla <%1, %0 ve %2'dir. Klinik ara�t�rmalarda, ledipasvir/sofosbuvir ile tedavi edilen hastalarda plaseboyla kar��la�t�r�ld���nda en yayg�n olarak yorgunluk ve ba� a�r�s� g�r�lm��t�r. Ledipasvir/sofosbuvir, ribavirinle birlikte ara�t�r�ld���nda, ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin kombinasyon tedavisine kar�� en s�k g�zlenen advers ila� reaksiyonlar� ribavirinin bilinen g�venlilik profiliyle tutarl� olup, beklenen advers ila� reaksiyonlar�n�n s�kl��� veya �iddetinde art�� olmam��t�r. Advers ila� reaksiyonlar�n�n tablo halinde listesi HARVONI'de tan�mlanan advers ila� reaksiyonlar� a�a��da s�ralanmaktad�r (Tablo 6). Advers reaksiyonlar v�cut sistem organ s�n�f� ve s�kl��a g�re a�a��da listelenmektedir. S�kl�klar a�a��daki gibi tan�mlanmaktad�r: �ok yayg�n (≥ 1/10), yayg�n (≥ 1/100 ila < 1/10), yayg�n de�il (≥ 1/1000 ila < 1/100), seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1000) veya �ok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Tablo 6: HARVONI tedavisinde tan�mlanan advers ila� reaksiyonlar� S�kl�k Advers ila� reaksiyonlar� Sinir sistemi hastal�klar�: �ok yayg�n Ba� a�r�s� Deri ve deri-alt� doku hastal�klar�: Yayg�n D�k�nt� Bilinmiyor Anjiyo�dem Genel bozukluklar ve uygulama b�lgesine ili�kin hastal�klar: �ok yayg�n Yorgunluk Dekompanse sirozlu ve/veya karaci�er transplantasyonu bekleyen veya karaci�er transplantasyonu sonras� yeti�kinler Dekompanse karaci�er hastal��� olan ve/veya karaci�er transplantasyonu sonras� yeti�kinlerde 12 hafta veya 24 hafta ribavirin'le birlikte al�nan ledipasvir/sofosbuvir'in g�venlilik profili, iki a��k etiketli �al��mada (SOLAR-1 ve SOLAR-2) de�erlendirilmi�tir. Ribavirin'le birlikte ledipasvir/sofosbuvir alan dekompanse sirozlu ve/veya karaci�er transplantasyonu sonras� hastalarda yeni bir advers ila� reaksiyonu tespit edilmemi�tir. Dekompanse hastalar�n ve/veya karaci�er transplantasyonu sonras� hastalar�n dahil edilmedi�i �al��malara k�yasla bu �al��mada ciddi advers olaylar da dahil olmak �zere advers olaylar daha s�k g�r�lm�� olsa da, g�r�len advers olaylar ilerlemi� karaci�er hastal���n�n ve/veya transplantasyonun klinik sekelleri olarak beklenen olaylard�r veya ribavirin'in bilinen g�venlilik profiliyle uyumludur (bu �al��ma hakk�nda detayl� bilgi i�in bkz. b�l�m 5.1). Ribavirin'le birlikte ledipasvir/sofosbuvir ile tedavi edilen hastalar�n hemoglobin d�zeyi, tedavi s�ras�nda hastalar�n %39'unda < 10 g/dL'ye ve %13'�nde < 8,5 g/dL'ye d��m��t�r. Hastalar�n %15'inde ribavirin al�m�na son verilmi�tir. Karaci�er transplantasyonu yap�lan hastalar�n %7'sinde imm�nosupresif ajanlar�n dozlar�nda de�i�iklik gerekmi�tir. B�brek yetmezli�i olan hastalar Ledipasvir/sofosbuvir, a��k etiketli bir �al��mada (�al��ma 0154) �iddetli b�brek yetmezli�i ve genotip 1 KHC'li 18 hastaya 12 hafta uygulanm��t�r. Bu s�n�rl� klinik g�venlilik veri setinde, advers olaylar�n oran� �iddetli b�brek yetmezli�i olan hastalarda beklenenden a��k bir �ekilde y�kselmemi�tir. HARVONI'nin g�venlili�i, diyaliz gerektiren SEBH'li 95 hastan�n dahil oldu�u 12 haftal�k kontrols�z bir �al��mada de�erlendirilmi�tir (�al��ma 4063). Bu durumda, sofosbuvir metaboliti GS-331007 maruziyeti, klinik �ncesi �al��malarda g�zlemlenen advers reaksiyonlar�n d�zeyini ge�mi�, 20 kat artm��t�r. Bu s�n�rl� klinik g�venlilik veri setinde, advers olaylar�n ve �l�mlerin oran�, ESRD hastalar�nda beklenenden a��k bir �ekilde y�kselmemi�tir. Pediyatrik pop�lasyon 12 ya��ndan 18 ya��na kadar olan ad�lesanlarda HARVONI etkilili�i ve g�venlili�i, a��k etiketli Faz 2 klinik �al��mas�nda (�al��ma 1116) 12 hafta ledipasvir/sofosbuvir ile tedavi edilen genotip 1 HCV ile enfekte 100 hastadan elde edilen verilere dayanmaktad�r. G�zlenen advers reaksiyonlar, yeti�kinlerde ledipasvir/sofosbuvir klinik �al��malar�nda g�zlenenler ile tutarl�yd� (bak�n�z Tablo 6). Belirli advers reaksiyonlar�n a��klamas� Kardiyak aritmiler Amiodaron ve/veya kalp h�z�n� d���ren ba�ka ila�larla kullan�ld���nda, HARVONI'yle, �iddetli bradikardi ve kalp blo�u vakalar� g�zlemlenmi�tir (b�l�m 4.4'e ve b�l�m 4.5'e bak�n). Deri hastal�klar� S�kl�k bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu ��pheli advers reaksiyonlar�n raporlanmas� Ruhsatland�rma sonras� ��pheli ila� advers reaksiyonlar�n�n raporlanmas� b�y�k �nem ta��maktad�r. Raporlama yap�lmas�, ilac�n yarar/risk dengesinin s�rekli olarak izlenmesine olanak sa�lar. Sa�l�k mesle�i mensuplar�n�n herhangi bir ��pheli advers reaksiyonu T�rkiye Farmakovijilans Merkezi (T�FAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99). 4.9. Doz a��m� ve tedavisi Ledipasvir ve sofosbuvirin belgelenmi� en y�ksek dozlar� s�ras�yla 10 g�n boyunca g�nde iki kez 120 mg ve 1200 mg'l�k tek bir dozdur. Sa�l�kl� g�n�ll�leri kapsayan bu �al��malarda bu doz d�zeylerinde olumsuz bir etki g�zlenmemi�tir ve advers olaylar, s�kl�k ve �iddet a��s�ndan plasebo gruplar�nda raporlananlara benzer niteliktedir. Daha y�ksek dozlar�n etkileri bilinmemektedir. HARVONI ile doz a��m� i�in belirli bir antidot bulunmamaktad�r. Doz a��m� meydana gelirse, toksisite kan�t� i�in hastan�n izlenmesi gerekir. HARVONI ile doz a��m� tedavisi, hastan�n klinik durumunun g�zlenmesinin yan� s�ra ya�amsal bulgular�n izlenmesini de i�eren genel destekleyici �nlemlerden olu�maktad�r. Ledipasvir y�ksek oranda plazma proteine ba�land���ndan, hemodiyalizin anlaml� d�zeyde ledipasvir at�l�m� sa�lamas� olas�l��� d���kt�r. Hemodiyaliz, sofosbuvirin dola��mdaki bask�n metaboliti olan GS-331007'yi %53'l�k bir ekstraksiyon oran�yla etkili bir �ekilde ortadan kald�rabilir. Kalp Krizi Kalbe giden kan ak��� durdu�unda kalp krizi meydana gelir. Ast�m Ast�ml� ki�ilerin akci�erlerindeki hava borular� (bron�lar) hassast�r. Bu ki�iler belirli tetikleyici fakt�rlere maruz kald�klar�nda, hava borular� nefes almalar�n� g��le�tirecek �ekilde daral�r.