Xalkori

ALK ve ROS1 durumunun belirlenmesi Hastan�n ALK veya ROS1 durumu belirlenirken, hatal� negatif veya hatal� pozitif belirlenmenin �nlenmesi i�in iyi valide edilmi� ve dayanakl� bir metot se�ilmelidir. Hepatotoksisite Klinik �al��malar boyunca XALKOR� ile tedavi edilmi� hastalarda ila� ile ili�kili (�l�m ile sonu�lanan vakalar da dahil) hepatotoksisite g�zlenmi�tir (bkz.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ b�l�m 4.8). ALT, AST ve total bilirubini i�eren karaci�er fonksiyon testleri tedavinin ilk 2 ay�nda haftada bir, daha sonra ayda bir kez ve klinik a��dan gerekli oldu�unda izlenmeli, Derece 2, 3 veya 4 transaminaz y�kselmeleri olu�an hastalarda tekrar testleri daha s�k yap�lmal�d�r. Transaminazlarda y�kselme olan hastalar i�in b�l�m 4.2'ye bak�n�z. Interstisyel Akci�er Hastal��� (IAH) / Pn�monit Krizotinib ile tedavi g�ren hastalarda, ciddi, ya�am� tehdit edici veya �l�mc�l olabilen interstisyel akci�er hastal���/pn�monit geli�ebilir. IAH/pn�monitin g�stergesi olan pulmoner semptomlar�n saptand��� hastalar takip edilmelidir. Pn�monit/IAH'den ��phelenilirse tedaviye ara verilmelidir. Pn�monit, radyasyon pn�monisi, hipersensitivite pn�monisi, interstisyel pn�monit, pulmoner fibrozis, akut solunum s�k�nt�s� sendromu (ARDS), alveolit, akci�erde infiltrasyon, pn�moni, pulmoner �dem, kronik obstr�ktif akci�er hastal��� (KOAH), plevral ef�zyon, aspirasyon pn�monisi, bron�it, obliteratif bron�iolit ve bron�ektazi gibi IAH-benzeri semptomlar� olan hastalarda, ila� ile ind�klenmi� IAH/pn�monit ay�r�c� tan�lar aras�nda de�erlendirilmelidir. IAH/Pn�monitin di�er potansiyel nedenleri d��lanmal�d�r. Tedaviyle ili�kili IAH/pn�monit tan�s� konulan hastalarda XALKOR� kal�c� olarak sonland�r�lmal�d�r (bkz b�l�m 4.2 ve 4.8). QT aral��� uzamas� Klinik �al��malarda krizotinib ile tedavi g�ren hastalarda (bkz. b�l�m 4.8 ve 5.2), ventrik�ler ta�iaritmi (�rne�in; Torsades de Pointes ) veya ani �l�m riskinde art��a neden olabilecek QTc uzamas� g�zlenmi�tir. Bradikardi varl���, QT uzamas� hikayesi veya yatk�nl���, antiaritmikler veya QT aral��� uzamas�na neden oldu�u bilinen bir ila� kullan�m� ve ilgili bir kalp rahats�zl��� ve/veya elektrolit d�zensizli�i olan hastalarda, tedaviye ba�lamadan �nce krizotinibin yarar ve potansiyel riskleri de�erlendirilmelidir. Bu hastalarda XALKOR� dikkatli kullan�lmal� ve elektrokardiyografi (EKG), elektrolitler ve renal fonksiyonlar ile periyodik olarak izlenmelidir. XALKOR� tedavi s�ras�nda, EKG ve elektrolitler (kalsiyum, magnezyum, potasyum gibi) ilk dozdan �nce, m�mk�n oldu�unca yak�n bir zamanda saptanmal�d�r. EKG ve elektrolitlerin, �zellikle tedavinin ba�lang�c�nda kusma, diyare, dehidrasyon veya renal fonksiyonlarda yetersizlik durumlar�nda periyodik olarak takip edilmesi tavsiye edilir. Gerekli oldu�u takdirde elektrolitler d�zeltilmelidir. E�er QTc ba�lang�� de�erinden 60 msn veya daha fazla artarsa ama 500 msn'den k���kse, krizotinib tedavisine ara verilmeli ve kardiyolog g�r��� al�nmas� tavsiye edilir. E�er QTc, 500 msn veya daha fazla artarsa, acilen bir kardiyolog g�r��� al�nmal�d�r. QTc uzamas� geli�en hastalar i�in b�l�m 4.2, 4.8 ve 5.2'ye bak�n�z. Bradikardi Klinik �al��malarda, krizotinib ile tedavi g�ren hastalar�n %13'�nde (tedavi s�ras�nda ortaya ��kan, t�m nedenlerden kaynaklanan) bradikardi vakalar� bildirilmi�tir. Krizotinib kullanan hastalarda semptomatik bradikardi (bay�lma, ba� d�nmesi, hipotansiyon gibi) olu�abilir. Krizotinibin kalp h�z�n� d���rme �zerindeki t�m etkisi, tedavi ba�lang�c�ndan birka� haftaya kadar geli�meyebilir. Semptomatik bradikardi riskini artt�rmas� nedeniyle, krizotinibin m�mk�n oldu�u kadar di�er bradikardik ajanlar ile �rne�in beta-blok�rler, verapamil ve diltiazem gibi non-dihidropiridin kalsiyum kanal blok�rleri, klonidin, digoksin ile e� zamanl� kullan�lmas�ndan ka��n�lmal�d�r. Kalp h�z� ve kan bas�nc� d�zenli olarak izlenmelidir. Asemptomatik bradikardi vakalar�nda doz ayarlanmas�na gerek yoktur. Semptomatik bradikardi geli�en hastalar i�in doz ayarlanmas� ve yan etkiler ile ilgili b�l�mlere bak�n�z (bkz. b�l�m 4.2 ve 4.8). Kardiyak yetmezlik Krizotinib ile yap�lan klinik �al��malar ve pazarlama sonras� s�rveyans �al��malar�nda ciddi, hayat� tehdit edici veya �l�mc�l advers reaksiyon olarak kardiyak yetmezlik rapor edilmi�tir. (bkz. b�l�m 4.8) Daha �nceden kardiyak hastal�k �yk�s� olsun olmas�n krizotinib alan hastalar kalp yetmezli�i bulgu ve belirtileri (dispne, �dem, s�v� tutulumundan dolay� h�zl� kilo al��) a��s�ndan izlenmelidir. E�er kardiyak yetmezlik belirtileri g�r�l�rse doza ara verilmesi, doz azalt�m� veya tedavinin b�rak�lmas� d���n�lmelidir. N�tropeni ve l�kopeni ALK-pozitif veya ROS1-pozitif KHDAK'l� hastalarda krizotinib ile yap�lan klinik �al��malarda Derece 3 veya 4 n�tropeni �ok yayg�n olarak (%12) bildirilmi�tir. Derece 3 veya 4 l�kopeni de yayg�n olarak (%3) raporlanm��t�r (bkz. b�l�m 4.8). Krizotinib ile yap�lan klinik �al��malarda, febril n�tropeni hastalar�n %0,5'den az�nda g�r�lm��t�r. Diferansiyel beyaz kan h�cre say�m� da dahil olmak �zere, klinik a��dan gerekli tam kan say�mlar� takip edilmeli ve Derece 3 veya 4 anomaliler g�zlenirse ya da ate� veya enfeksiyon olu�ursa, testler daha s�k tekrarlanmal�d�r (bkz. b�l�m 4.2). Gastrointestinal perforasyon Krizotinib ile yap�lan klinik �al��malarda gastrointestinal perforasyon olgular� rapor edilmi�tir. Krizotinib'in pazarlama sonras� kullan�m� s�ras�nda �l�mc�l gastrointestinal perforasyon vaka raporlar� mevcuttur (bkz. b�l�m 4.8). Krizotinib gastrointestinal perforasyon riski (�rn. divertik�l hikayesi, gastrointestinal kanala metastaz, bilinen gastrointestinal perforasyon riski bulunan ila�lar ile birlikte kullan�m) olan hastalarda dikkatli kullan�lmal�d�r. Krizotinib kullan�m� gastrointestinal perforasyon geli�en hastalarda kesilmelidir. Hastalar gastrointestinal perforasyonun ilk belirtileri konusunda bilgilendirilmeli ve bu belirtilerin g�r�lmesi durumunda hemen doktoruna haber vermesi y�n�nde uyar�lmal�d�r. Renal etkiler Krizotinib ile yap�lan klinik �al��malarda kan kreatinin art��� ve kreatinin klirensinde azalma g�r�lm��t�r. B�brek yetmezli�i ve akut b�brek yetmezli�i klinik �al��malarda ve pazarlama sonras� kullan�m� s�ras�nda raporlanm��t�r. �l�mc�l sonu�lar� olan vakalar, hemodiyaliz gerektiren vakalar, Derece 4 hiperkalemi vakalar�da g�zlemlenmi�tir. Krizotinib ile tedavi s�ras�nda ve ba�lang�c�nda �zellikle risk fakt�r� olanlarda veya b�brek yetmezli�i hikayesi varl���nda b�brek fonksiyonlar�n�n izlenmesi �nerilmektedir (bkz. b�l�m 4.8). Renal yetmezlik Peritoneal diyaliz veya hemodiyaliz gerektirmeyen �iddetli b�brek yetmezli�i olan hastalarda, krizotinib dozu uygun �ekilde ayarlanmal�d�r (bkz. b�l�m 4.2 ve 5.2). G�rme ile ilgili etkiler ALK-pozitif veya ROS1-pozitif KHDAK'l� hastalarda (N=1.722) krizotinib ile yap�lan klinik �al��malarda hastalardan 4 tanesinde (%0,2) g�rme kayb� ile seyreden Derece 4 g�rsel alan defekti rapor edilmi�tir. G�rme kayb�n�n potansiyel nedenleri optik atropi ve optik sinir bozuklu�u olarak bildirilmi�tir. Ciddi g�rme kayb�n�n yeni ba�lad��� hastalarda (tek g�zde ya da her iki g�zde de en iyi d�zeltilmi� g�r�� keskinli�i 6/60'dan az) XALKOR� tedavisi sonland�r�lmal�d�r (bkz. b�l�m 4.2). Ciddi g�rme kayb�n�n yeni ba�lad��� hastalarda en iyi d�zeltilen g�r�� keskinli�i, retinal fotograflama, g�r�� alan�, optik koherens tomografisi (OKT) ve uygun olan di�er de�erlendirmeleri i�eren oftalmolojik de�erlendirme yap�lmal�d�r (bkz b�l�m 4.8). Ciddi g�rme kayb� olan hastalarda XALKOR�'nin s�rd�r�lmesi riskini belirleyen yeterli bilgi yoktur. XALKOR� ile devam edilmesi karar� hastaya potansiyel yarar� g�z �n�nde tutularak verilmelidir. G�rme bozuklu�u �iddeti artarsa veya devam ederse oftalmolojik de�erlendirme �nerilmektedir (bkz b�l�m 4.8). Fotosensitivite XALKOR� ile tedavi edilen hastalarda fotosensitivite bildirilmi�tir (bkz. b�l�m 4.8). Hastalara XALKOR� al�rken uzun s�re g�ne�e maruz kalmaktan ka��nmalar� ve d��ar�dayken koruyucu �nlemler almalar� (�rn. koruyucu giysi ve/veya g�ne� kremi kullan�m�) tavsiye edilmelidir. �la�-ila� etkile�imleri Krizotinibin, g��l� CYP3A4 inhibit�rleri veya g��l� ve orta g��l� CYP3A4 ind�kleyicileri ile e� zamanl� kullan�m�ndan ka��n�lmal�d�r (bkz. b�l�m 4.5). Krizotinibin, terap�tik indeksleri dar olan CYP3A4 substratlar� ile e� zamanl� kullan�m�ndan ka��n�lmal�d�r (bkz. b�l�m 4.5). Krizotinibin, bradikardik ajanlar, QT aral���n� uzatt��� bilinen ila�lar ve/veya antiaritmikler ile birlikte kullan�m�ndan ka��n�lmal�d�r (bkz. b�l�m 4.4 QT aral��� uzamas�, Bradikardi ve b�l�m 4.5). �la�-yiyecek etkile�imi Krizotinib ile tedavi s�ras�nda greyfurt veya greyfurt suyu al�m�ndan ka��n�lmal�d�r (bkz. b�l�m 4.2 ve 4.5). Adenokarsinom d��� histolojik yap� Adenokarsinom d��� histolojik yap�da (skuam�z h�cre karsinomu dahil) ALK-pozitif ve ROS1 -pozitif KHDAK hastalar�nda s�n�rl� bilgi bulunmaktad�r (bkz b�l�m 5.1). Sodyum diyetiBu t�bbi �r�n�n her dozunda 1mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani asl�nda “sodyum i�ermez”.