TORISEL

Geriyatrik pop�lasyon Faz 3 renal h�creli karsinom �al��mas�n�n sonu�lar�na dayan�larak, ya�l� hastalarda (≥65 ya�) �dem, diyare ve pn�moni gibi baz� istenmeyen etkilerin ortaya ��kma olas�l���n�n daha fazla oldu�u s�ylenebilir. Pediyatrik pop�lasyon: G�venlili�e ili�kin deneyimin yetersiz olmas� nedeniyle, pediyatrik hastalarda kullan�lmas� tavsiye edilmemektedir (Bkz.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ B�l�m 4.2, 4.8 ve 5.1). B�brek yetmezli�i Temsirolimusun b�brek ile at�l�m� ihmal edilebilir d�zeydedir. De�i�ik seviyede b�brek yetmezli�i olan hastalarda �al��ma yap�lmam��t�r (Bkz. B�l�m 4.2 ve 5.2). TORISEL hemodiyalize giren hastalarda �al���lmam��t�r. �lerlemi� renal h�creli karsinom nedeniyle temsirolimus alan ve/veya daha-�nceden b�brek yetmezli�i olup temsirolimus uygulanan hastalarda b�brek yetmezli�i (fatal sonu�lananlar dahil) g�zlenmi�tir (Bkz. B�l�m 4.8). Karaci�er yetmezli�i Karaci�er yetmezli�i olan hastalarda dikkatli kullan�lmal�d�r. Temsirolimus ba�l�ca karaci�er yoluyla at�lmaktad�r. Karaci�er fonksiyonlar� normal veya bozulmu� olan ve ilerlemi� maligniteleri bulunan 110 hastada y�r�t�len a��k etiketli bir faz I doz y�kseltme �al��mas�nda, y�ksek aspartat aminotransferaz (AST) veya bilirubin seviyeleri olan hastalarda temsirolimus ve metaboliti olan sirolumus konsantrasyonlar� y�kselmi�tir. Temsirolimus tedavisine ba�lamadan �nce ve sonras�nda periyodik olarak AST ve bilirubin seviyelerinin �l��lmesi �nerilir. Orta ve �iddetli hepatik bozuklu�u olan hastalarda �l�m vakalar� oran�nda y�kselme g�zlenmi�tir. �l�m vakalar�, hastal���n ilerlemesine ba�l� olaylar� i�ermektedir fakat karaci�er bozuklu�u ile nedensel ili�ki g�z ard� edilemez. Faz I �al��maya dayanarak, ba�lang�� platelet say�m� ≥100 x 10 9 /l olan ve hafif ila orta derecede karaci�er bozuklu�u (AST'de herhangi bir anormallik ile birlikte N�S'�n�n 3 kat�na kadar y�kselmi� olan bilirubin d�zeyi ya da Child-Pugh s�n�f� A veya B) olan RHK hastalar�nda temsirolimus dozunun ayarlanmas� �nerilmemektedir. �leri derecede karaci�er fonksiyon bozuklu�u ve RHK g�r�len (AST'de herhangi bir anormallik ile birlikte N�S'�n�n 3 kat�ndan daha fazla bilirubin veya Child-Pugh s�n�f� C) ba�lang��ta trombosit say�s� ≥100 x 10 9 /l olan hastalarda �nerilen doz 10 mg'd�r. Haftada bir kez 30-60 dakikal�k bir s�rede intraven�z inf�zyon ile verilir (Bkz. B�l�m 4.2). �ntraserebral kanama Merkezi sinir sistemi t�m�rleri olan (primer MSS t�m�rleri veya metastazlar) ve/veya antikoag�lan tedavi uygulanmakta olan hastalarda, temsirolimus tedavisi s�ras�nda intraserebral kanama (fatal sonu�lananlar dahil) geli�me riski y�ksektir. Anemi RCC hastalar�nda anemi vakalar� raporlanm��t�r (Bkz. B�l�m 4.8). Tam kan say�m� temsirolimus ile tedaviye ba�lamadan �nce ve tedavi s�ras�nda periyodik olarak �nerilir. Enfeksiyonlar Hastalar�n ba����kl�k sistemleri bask�lanabilir, dolay�s�yla f�rsat�� enfeksiyonlar da dahil, enfeksiyon olu�umu a��s�ndan dikkatle g�zlenmelidir. �o�unlu�u temsirolimus ile birlikte kortikosteroid veya di�er imm�nosupresan ajan kullanan hastalarda olmak �zere, baz�lar� �l�mc�l sonu�lanan Pneumocystis jiroveci pn�monisi (PCP) g�zlenmi�tir. Kortikosteroid veya di�er imm�nosupresan ajanlar� kullanma gereksinimi bulunan hastalarda, PCP profilaksisi d���n�lmelidir. Katarakt Interferon-α (IFN-α) ve temsirolimusu beraber kullanan baz� hastalarda katarakt g�zlenmi�tir. A��r� duyarl�l�k/inf�zyon reaksiyonlar� Cilt k�zarmas�, g���s a�r�s�, nefes almada g��l�k, hipotansiyon, solunumun durmas�, bilin� kayb�, a��r� duyarl�l�k ve anafilaksiyi kapsayan fakat bunlarla s�n�rl� olmayan a��r� duyarl�l�k/inf�zyon reaksiyonlar� temsirolimus uygulamas� ile ili�kilendirilmi�tir (bazen ya�am� tehdit eden nadiren de �ld�r�c� olan reaksiyonlar� i�erir) (Bkz. B�lm 4.8). Bu reaksiyonlar, ilk inf�zyonun ba�lang�c�nda g�r�lebildi�i gibi, ayn� zamanda takip eden inf�zyonlarla da g�r�lebilmektedir. Hastalar�n, inf�zyonun ba�lang�c�ndan itibaren takip edilmesi gerekir ve uygun destekleyici bak�m haz�r olmal�d�r. TORISEL inf�zyonunun, �iddetli inf�zyon reaksiyonlar� g�r�len t�m hastalarda kesilmesi ve uygun bir t�bbi tedavinin yap�lmas� gerekir. �iddetli veya ya�am� tehdit eden reaksiyonlar� olan hastalarda, temsirolimus tedavisinden �nce bir yarar-risk de�erlendirmesi yap�lmal�d�r. Temsirolimus �ncesi difenhidramin (antihistaminik) uygulamas�na ra�men TORISEL inf�zyonu s�ras�nda hastada a��r� duyarl�l�k reaksiyonu geli�irse, inf�zyon durdurulmal� ve hasta en az 30–60 dakika aras� (reaksiyonun �iddetine ba�l� olarak) g�zlem alt�nda tutulmal�d�r. Doktorun takdirine g�re, TORISEL inf�zyonuna tekrar ba�lamadan yakla��k 30 dakika �nce, daha �nce uygulanmad�ysa H-resept�r antagonisti (�rne�in difenhidramin veya benzer bir antihistamin) ve/veya H-resept�r antagonisti (�rne�in intraven�z famotidin 20 mg veya intraven�z ranitidin 50 mg) uygulanarak tedaviye devam edilebilir. Her ne kadar bu durumda kortikosteroid tedavisinin etkilili�i belirlenmemi� olsa da, kortikosteroid verilmesi d���n�lebilir. �nf�zyon h�z� azalt�lmal� (60 dakikaya kadar) ve 9 mg/mL (%0,9) sodyum klor�r sol�syonuna TORISEL eklenmesini takiben 6 saat i�erisinde tamamlanmal�d�r. �ntraven�z temsirolimus inf�zyonuna ba�lamadan �nce hastalara antihistaminik uygulanmas� �nerildi�inden, temsirolimus herhangi bir antihistamini�e a��r� duyarl�l��� oldu�u bilinen hastalarda veya ba�ka t�bbi sebeplerle antihistaminik alamayan hastalarda dikkatle uygulanmal�d�r. Anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar, anjiyo�dem, eksfolyatif dermatit ve hipersensitivite vask�liti dahil hipersensitivite reaksiyonlar� sirolimusun oral kullan�m� ile ili�kilendirilmi�tir. Hiperglisemi / Glukoz intolerans� /Diabetes mellitus Hastalar, diyabetli olsun ya da olmas�n TORISEL kullan�m�n�n kan glukoz seviyesinde art��la ili�kilendirildi�ine dair bilgilendirilmelidir. Renal h�creli karsinomda yap�lan faz 3 bir �al��mada hastalar�n %26's�nda istenmeyen etki olarak hiperglisemi bildirilmi�tir. Bu durum, ins�lin ve/veya oral hipoglisemik ajan tedavisine ba�lanmas� veya dozunun art�r�lmas� gere�ini do�urabilir. Hastalar a��r� susama veya idrar hacminde veya idrara ��kma s�kl���nda art�� olursa, bu durumu bildirmeleri konusunda uyar�lmal�d�r. �nterstisiyel akci�er hastal��� Haftal�k intraven�z TORISEL alan hastalarda nadiren fatal olabilen, spesifik olmayan interstisiyel pn�moni vakalar� g�r�lm��t�r. Bilgisayarl� tomografi taramas� veya akci�er r�ntgeninde pn�moni tespit edilen baz� hastalarda semptom g�r�lmemi�tir veya minimum say�da g�r�lm��t�r. Di�erlerinde, nefes almada g��l�k, �ks�r�k ve ate� gibi semptomlar g�zlenmi�tir. Baz� hastalarda TORISEL'in kesilmesi veya kortikosteroidler ve/veya antibiyotikler ile tedavi gerekmi�, baz� hastalarda ilave bir m�dahale yap�lmaks�z�n tedaviye devam edilmi�tir. Temsirolimus tedavisine ba�lanmadan �nce hastalar�n bilgisayarl� tomografi taramas� veya akci�er grafisi arac�l���yla temel radyografik de�erlendirmelerden ge�meleri �nerilir. Bu de�erlendirmeler solunum semptomlar� yoklu�unda dahi d�zenli olarak yap�lmal�d�r. Hastalar�n klinik solunum semptomlar� a��s�ndan yak�ndan takibi �nerilir. Ayr�ca hastalar herhangi yeni bir solunum semptomu geli�ir veya var olan k�t�le�irse hemen bildirmeleri konusunda uyar�lmal�d�r. Klinik a��dan �nemli solunum semptomlar� geli�irse, semptomlar iyile�ene ve pn�moni ile ilgili radyografik bulgular d�zelene kadar temsirolimus tedavisinin kesilmesi d���n�lmelidir. PCP gibi f�rsat�� enfeksiyonlar ay�r�c� tan�da g�z �n�nde bulundurulmal�d�r. Kortikosteroid ve/veya antibiyotiklerle ampirik tedavi d���n�lebilir. Kortikosteroid tedavisi gereksinimi bulunan hastalarda, PCP profilaksisi d���n�lmelidir. Hiperlipidemi Renal h�creli karsinom hastalar�nda TORISEL kullan�m� serum trigliseritlerinde ve kolesterolde art��la ili�kilendirilmi�tir. RHK klinik �al��ma 1'de, hastalar�n %27'sinde istenmeyen etki olarak hiperlipidemi bildirilmi�tir. Bu durum lipit d���r�c� ajan tedavisine ba�lanmas� veya dozunun art�r�lmas� gere�ini do�urabilir. Serum kolesterol ve trigliserit seviyeleri TORISEL ile tedaviden �nce ve tedavi boyunca �l��lmelidir. Temsirolimusun hiperlipidemi ile bilinen ili�kisi miyokardiyal enfarkt�se yatk�nl��a sebep olabilir. Yaralar�n iyile�mesinde komplikasyonlar TORISEL kullan�m� yaralar�n iyile�mesinde anormallik ile ili�kilendirilmi�tir. Dolay�s�yla, cerrahi m�dahale �ncesinde, esnas�nda veya sonras�nda TORISEL kullan�m�na dikkat edilmelidir. Malignite Lenfoma ve �zellikle derideki di�er malignitelerin olas� geli�imi imm�nos�presyonun bir sonucu olabilir. Genel olarak deri kanseri riski artm�� olan hastalar i�in g�ne� �����na ve ultraviyole (UV) ����a maruziyet, koruyucu k�yafetler giyerek ve y�ksek koruyuculu g�ne� kremi kullan�larak en aza indirilmelidir. Temsirolimusun sunitinib ile e� zamanl� kullan�m� Temsirolimus ve sunitinib kombinasyonu, doz s�n�rlay�c� toksisite ile sonu�lanm��t�r. Bir faz I �al��man�n ilk kohortunda, haftada 15 mg intraven�z temsirolimus ve g�nde 25 mg oral sunitinib (1-28 g�nler aras�ndaki tedavinin ard�ndan 2-haftal�k dinlenme d�nemi) alan 3 hastadan 2'sinde, doz-s�n�rlay�c� toksisite (grade 3/4 eritemli mak�lopap�ler d�k�nt�, hospitalizasyon gerektiren gut/sel�lit) g�zlenmi�tir. Anjiyotensin-d�n��t�r�c� enzim (ADE) inhibit�rleri ve /veya kalsiyum kanal blok�rlerinin e� zamanl� kullan�m� E� zamanl� olarak temsirolimus ve ADE inhibit�rleri (�rn. ramipril) ve/veya kalsiyum kanal blok�rleri (�rn. amlodipin) alan baz� hastalarda anjiyon�rotik �dem-benzeri reaksiyonlar (tedaviye ba�land�ktan iki ay sonra ortaya ��kan gecikmi� reaksiyonlar dahil) g�zlenmi�tir. Bu sebeple bu t�r kullan�mlarda dikkatli olunmal�d�r (Bkz B�l�m 4.5 ve 4.8). CYP3A metabolizmas�n� ind�kleyen ajanlar Karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, rifampisin ve St. John's Wort (sar� kantaron/ Hypericum perforatum ) CYP3A4/5'in g��l� ind�kleyicileridir ve etkin madde temsirolimus ve metaboliti sirolimusun etkilili�ini azaltabilirler. Dolay�s�yla, renal h�creli karsinomu olan hastalarda CYP3A4/5 ind�ksiyonu potansiyeli olan ajanlar ile birlikte 5-7 g�nden daha uzun s�reli tedaviden ka��n�lmal�d�r (Bkz. B�l�m 4.5). CYP3A metabolizmas�n� inhibe eden ajanlar Proteaz inhibit�rleri (nelfinavir, ritonavir), antifungaller (itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol) ve nefazodon gibi ajanlar g��l� CYP3A4 inhibit�rleridir ve etkin madde temsirolimus ve metaboliti sirolimusun kan konsantrasyonlar�n� y�kseltebilirler. Dolay�s�yla, CYP3A4 inhibisyonu potansiyeli olan ajanlar ile birlikte tedaviden ka��n�lmal�d�r. Orta d�zeyde CYP3A4 inhibit�rleri ( �rn. aprepitant, eritromisin, flukonazol, verapamil ve greyfurt suyu) ile e� zamanl� tedavi, ancak 25 mg almakta olan hastalarda ve dikkatli olarak uygulanmal� ve 25 mg'dan daha y�ksek temsirolimus dozlar� almakta olan hastalarda, e� zamanl� kullan�mdan ka��n�lmal�d�r (Bkz. B�l�m 4.5). CYP3A4 inhibisyon potansiyeli olmayan ajanlar ile alternatif tedaviler d���n�lmelidir (Bkz. B�l�m 4.5). P-glikoproteini etkileyen ajanlar mTOR inhibit�rlerinin P-glikoprotein (P-gp) inhibit�rleri ile birlikte kullan�m�, mTOR inhibit�r�n�n kan seviyelerini art�rabilir. Temsirolimus, P-glikoproteini inhibe eden ila�larla birlikte uygulan�rken dikkatli olunmal�d�r. Hastan�n klinik durumu yak�ndan izlenmelidir. Temsirolimus dozunun ayarlanmas� gerekebilir (bkz. B�l�m 4.5). A��lamalar �mm�nos�presanlar a�� cevab�n� etkileyebilir. TOR�SEL tedavisi s�ras�nda a�� daha az etkili olabilir. TORISEL ile tedavi s�ras�nda canl� a��lar�n kullan�m�ndan ka��n�lmal�d�r. Canl� a�� �rnekleri aras�nda, k�zam�k, kabakulak, k�zam�k��k, oral �ocuk felci, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), sar�humma, su�i�e�i ve TY21a tifo a��lar� yer almaktad�r. Etanol Bu t�bbi �r�n�n toplam hacminin (1,2 mL konsantre inf�zyon ��zeltisi ve 1,8 mL seyrelticisi birlikte) %35'i etanold�r; ki bu da her doz i�in, 0,693 g etanole kar��l�k gelmektedir. Bu oran doz ba��na 18 mL biraya 7 mL �araba e�ittir. 175 mg gibi y�ksek dozda temsirolimus alan hastalar�n 4,85 g etanol alma ihtimalleri vard�r (bu oran doz ba��na 122 mL biraya veya 49 ml �araba e�ittir). Alkol ba��ml��� olanlar i�in zararl� olabilir. G�nl�k maksimum tek doz kullan�m�na dayal� etanol maruziyetinin bir �rne�i a�a��daki gibidir: 175 mg gibi y�ksek dozda temsirolimus alan 70 kg bir hastan�n maruz kald��� alkol miktar� 69,32 mg/kg'd�r bu da kandaki kan alkol konsantrasyonunun 11,5 mg/100 ml'ye kadar ��kmas�na sebep olur. Kar��la�t�rma yap�l�rsa, bir kadeh �arap veya 500 mL bira i�en bir yeti�kinin kan alkol konsantrasyonu muhtemelen yakla��k 50 mg/100 mL olacakt�r. Bu ila�taki etanol miktar�n�n yeti�kinler ve ergenler �zerinde bir etkisi olmas� muhtemel de�ildir ve �ocuklardaki etkilerinin fark edilmesi pek olas� de�ildir. Yenido�anlarda ve k���k �ocuklarda somnolans gibi baz� etkileri olabilir. Bu t�bbi �r�ndeki etanol i�eri�i, etanolle ili�kili yan etki a��s�ndan daha y�ksek risk alt�nda olabilecek a�a��daki hasta gruplar�nda dikkatle de�erlendirilmelidir: 4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri Etkile�im �al��malar� yaln�z yeti�kinlerde yap�lm��t�r. Temsirolimus'un sunitinib ile e� zamanl� kullan�m� Temsirolimus ve sunitinib kombinasyonu, doz-s�n�rlay�c� toksisite ile sonu�lanm��t�r. Bir faz I �al��man�n ilk kohortunda, haftada 15 mg intraven�z temsirolimus ve g�nde 25 mg oral sunitinib (1-28 g�nler aras�ndaki tedavinin ard�ndan 2-haftal�k dinlenme d�nemi) alan 3 hastadan 2'sinde, doz-s�n�rlay�c� toksisite (grade 3/4 eritemli mak�lopap�ler d�k�nt�, hospitalizasyon gerektiren gut/sel�lit) g�zlenmi�tir (Bkz B�l�m 4.4). Anjiyotensin-d�n��t�r�c� enzim (ADE) inhibit�rleri ve /veya kalsiyum kanal blok�rlerinin e� zamanl� kullan�m� E� zamanl� olarak temsirolimus veya di�er mTOR inhibit�rleri ve ADE inhibit�rleri (�rn. ramipril) ve/veya kalsiyum kanal blok�rleri (�rn. amlodipin) alan baz� hastalarda anjiyon�rotik �dem-benzeri reaksiyonlar (tedaviye ba�land�ktan iki ay sonra ortaya ��kan gecikmi� reaksiyonlar dahil) g�zlenmi�tir (Bkz B�l�m 4.4 ve 4.8). CYP3A metabolizmas�n� ind�kleyen ajanlar TORISEL'in, g��l� bir CYP3A4/5 ind�kleyicisi olan rifampisin ile birlikte uygulanmas�n�n, intraven�z uygulamadan sonra temsirolimus maksimum konsantrasyon (C) ve e�ri alt�nda alan (EAA) �zerine anlaml� etkisi olmam��t�r, ancak yaln�z temsirolimus tedavisiyle kar��la�t�r�ld���nda sirolimusun C'�n� %65 ve EAA'�n� ise %56 oran�nda azaltm��t�r. Dolay�s�yla, CYP3A4/5 ind�ksiyonu potansiyeli olan ajanlar (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampisin, St.John's Wort) ile birlikte tedaviden ka��n�lmal�d�r (Bkz. B�l�m 4.4). CYP3A metabolizmas�n� inhibe eden ajanlar 5 mg temsirolimusun g��l� bir CYP3A4 inhibit�r� olan ketokonazol ile birlikte uygulanmas�n�n, temsirolimus Cve EAA �zerine anlaml� etkisi olmam��t�r; ancak sirolimus EAA 3,1 kat artm�� ve EAA(temsirolimus + sirolimus) tek ba��na temsirolimus tedavisine g�re 2,3 kat artm��t�r. Sirolimus ba�lanmam�� konsantrasyonlar� �zerindeki etki belirlenmemi�tir, ancak k�rm�z� kan h�crelerine olan doyurulabilir ba�lanmadan dolay� bu etkinin t�m kan konsantrasyonu �zerine olan etkiden daha b�y�k olmas� beklenir. Etki ayn� zamanda 25 mg dozda daha fazla s�ylenebilir. Bu y�zden CYP3A4 aktivitesinin g��l� inhibit�r� olan maddeler (�rne�in, nelfinavir, ritonavir, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol) ve nefazodon) sirolimus kan konsantrasyonlar�n� art�rmaktad�r. TORISEL ve g��l� CYP3A4 inhibisyonu potansiyeli olan ajanlar�n birlikte uygulanmas�ndan ka��n�lmal�d�r (Bkz. B�l�m 4.4). Orta d�zeyde CYP3A4 inhibit�rleri (�rn., diltiazem, verapamil, klaritromisin, eritromisin, aprepitant, amidaron) ile e� zamanl� tedavi, sadece 25 mg almakta olan hastalarda ve dikkatli olarak uygulanmal� ve 25 mg'dan daha y�ksek temsirolimus dozlar� almakta olan hastalarda e� zamanl� kullan�mdan ka��n�lmal�d�r. Kannabidiol (P-gp inhibit�r�) Kannabidiol ile birlikte kullan�m s�ras�nda di�er mTOR inhibit�rlerinin kan d�zeylerinde art�� rapor edilmi�tir. Sa�l�kl� g�n�ll�lerde yap�lan bir �al��mada kannabidiol�n oral yoldan uygulanan ba�ka bir mTOR inhibit�r� ile birlikte uygulanmas�, kannabidiol taraf�ndan ba��rsak P-gp ak���n�n inhibisyonu nedeniyle hem C hem de EAA i�in mTOR inhibit�r�ne maruziyette yakla��k 2.5 kat art��a yol a�m��t�r. Temsirolimusun in vitro olarak P-gp i�in bir substrat oldu�u g�sterilmi�tir. Kannabidiol ve temsirolimus birlikte uyguland���nda dikkatli olunmal�, yan etkiler yak�ndan izlenmeli ve gerekti�inde temsirolimus dozu ayarlanmal�d�r (bkz. B�l�m 4.2 ve 4 4). CYP3A4/5 ve CYP2D6 taraf�ndan metabolize edilen ila�larla etkile�imler 23 sa�l�kl� g�n�ll�de desipraminin (bir CYP2D6 substrat�) konsantrasyonu 25 mg temsirolimus ile beraber kullan�ld���nda etkilenmemi�tir. Aral�kl� al�nan numuneler baz al�narak yap�lan pop�lasyon farmakokinetik analizi sonucu temsirolimus CYP2D6 substrat� olan desipraminin EAA ve Cde�erleri �zerinde klinik olarak anlaml� bir etki g�stermemi�tir. Temsirolimus CYP2D6 taraf�ndan metabolize edilen ajanlar ile birlikte uyguland���nda klinik olarak anlaml� bir etki beklenmemektedir. 75 mg veya 175 mg temsirolimus dozunun CYP3A4/5 substrat� �zerine etkisi �al���lmam��t�r. Fakat insan karaci�er kromozomunda yap�lan in vitro �al��malar� takiben yap�lan fizyolojik temelli farmakokinetik modelleme 175 mg temsirolimus uygulamas�n�n ard�ndan elde edilen kan konsantrasyonunun b�y�k bir olas�l�kla CYP3A4/5'in ilgili inhibisyonuna y�nlendirece�ini belirtir (Bkz. B�l�m 5.2). Bu sebeple 175 mg temsirolimusun CYP3A4/5 ile metabolize edilen di�er �r�nlerle ve dar terap�tik indeksi olan �r�nlerle birlikte kullan�lmas� s�ras�nda dikkatli olunmal�d�r. P-glikoprotein substrat� olan ila�larla etkile�imler‌ Bir in vitro �al��mada temsirolimus, P-glikoprotein (P-gp) substratlar�n�n transportunu 2 μM IC de�eri ile inhibe etmi�tir. P-gp inhibisyonunun in vivo etkileri klinik bir ila�-ila� etkile�im �al��mas� ile ara�t�r�lmam��t�r. Ancak, lenalidomid (25 mg) ve temsirolimusun (20 mg) kombine uyguland��� faz 1 bir �al��man�n son verileri in vitro bulgular� desteklemekte ve advers etkilerin g�r�lme riskinin artt���n� g�stermektedir. Bu nedenle, temsirolimus ile P-glikoprotein (P-gp) substratlar� (digoksin, vinkristin, kol�isin, dabigatran, lenalidomid ve paklitaksel gibi) birlikte uyguland���nda, advers etkiler yak�n takip edilmelidir. Amfifilik ajanlar Temsirolimus s��anlarda fosfolipidozis ile ili�kilendirilmi�tir. Temsirolimus verilen fare veya maymunlarda ya da temsirolimus tedavisi g�ren hastalarda fosfolipidozis g�r�lmemi�tir. Temsirolimus verilen hastalarda fosfolipidozis bir risk olarak g�sterilmemi� olmas�na ra�men, temsirolimusun amiodaron veya statinler gibi di�er amfifilik ajanlarla birlikte verilmesi amfifilik pulmoner toksisite riskini artt�rabilir. �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler Pediyatrik pop�lasyon: Herhangi bir etkile�im �al��mas� yap�lmam��t�r. 4.6. Gebelik ve laktasyon Gebelik Kategorisi: D Gebe kad�nlarda temsirolimus kullan�m�na ili�kin yeterli veri bulunmamaktad�r. �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar / Do�um kontrol� (Kontrasepsiyon) Erken hamilelikte potansiyel maruz kalma ile ilgili risk bilinmedi�inden �ocuk sahibi olma ya��ndaki kad�nlar�n TORISEL kullan�rken hamile kalmamalar� tavsiye edilir. Bu d�nemde t�bbi olarak kabul g�ren bir gebelikten korunma y�ntemi kullan�lmal�d�r. E�inin gebe kalma ihtimali bulunan ve TORISEL kullanan erkekler, tedavi s�resince t�bbi olarak kabul g�ren bir kontrasepsiyon y�ntemi kullanmal�d�r (Bkz. B�l�m 5.3). Gebelik d�nemi Gebe kad�nlarda temsirolimus kullan�m� ile ilgili yeterli veri yoktur. Hayvan �al��malar� �reme toksisitesi g�stermi�tir. Hayvanlarda yap�lan �reme �al��malar�nda temsirolimus s��an ve tav�anlarda mortalite ve fetus a��rl���nda azalma (iskelet sisteminde gecikmeler ile ba�lant�l�) ile kendini g�steren embriyo/fetotoksisiteye sebep olmu�tur. Tav�anlarda teratojenik etki (omfalosel) g�r�lm��t�r (Bkz. B�l�m 5.3). �nsanlar i�in potansiyel risk bilinmemektedir. TORISEL, gebelik d�neminde, anneye olan potansiyel yarar, embriyo/fet�s i�in potansiyel riskten fazla de�ilse kullan�lmamal�d�r. TORISEL ile tedavi s�ras�nda hasta gebe kal�rsa, doktoru taraf�ndan alternatif se�enekler ve temsirolimusun geli�mekte olan embriyo/fetusa potansiyel riskleri konusunda detayl� olarak ayd�nlat�lmal�d�r. Bu ilac�n etanol i�eri�i de gebe kad�nlar i�in dikkate al�nmal�d�r (Bkz. B�l�m 4.4). TORISEL, propilen glikol i�erir. Propilen glikol�n hayvanlarda veya insanlarda �reme veya geli�imsel toksisiteye neden oldu�u g�sterilmemi�tir, ancak fet�se ula�abilir. Gebe kad�nlara ≥50 mg/kg/g�n propilen glikol uygulamas�, yaln�zca vaka baz�nda de�erlendirilmelidir. Laktasyon d�nemi Temsirolimusun insan s�t�ne ge�ti�ine dair bilgi yoktur. Temsirolimusun s�te ge�i�i hayvanlarda incelenmemi�tir. Bunun yan�nda temsirolimusun ana metaboliti olan sirolimus emziren s��anlarda s�te ge�mektedir. Pek �ok ila� insan s�t�ne ge�ti�inden ve temsirolimusun insan s�t�ne ge�mesinin etkileri incelenmedi�inden, TORISEL al�rken, kad�nlar emzirmeyi durdurmal�d�r. Bu ilac�n etanol i�eri�i de emziren kad�nlarda dikkate al�nmal�d�r (Bkz. B�l�m 4.4). TORISEL, propilen glikol i�erir. Propilen glikol�n hayvanlarda veya insanlarda �reme veya geli�imsel toksisiteye neden oldu�u g�sterilmemi�tir, ancak s�tte bulunmu�tur ve emzirilen bir bebek taraf�ndan a��z yoluyla al�nabilir. Emziren kad�nlara ≥50 mg/kg/g�n propilen glikol uygulamas�, yaln�zca vaka baz�nda de�erlendirilmelidir. �reme yetene�i/Fertilite Erkek s��anlarda fertilitenin azald���, geriye d�n��l� olarak sperm say�s�n�n azald��� g�zlenmi�tir (Bkz. B�l�m 5.3). 4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler Temsirolismusun mevcut kan�tlara g�re ara� ve makine kullanma kabiliyeti �zerinde bilinen bir etkisi yoktur veya ihmal edilebilir d�zeydedir. �ntraven�z 175 mg gibi y�ksek dozlarda al�nd���nda, �r�n�n i�erdi�i alkol miktar� ara� ve makine kullanma kabiliyetinizi etkileyebilir. 4.8. �stenmeyen etkiler TOR�SEL'in klinik ara�t�rmalar�nda en s�k g�zlenen advers etkiler, hipersensitivite/inf�zyon reaksiyonlar� (baz� ya�am� tehdit edici ve seyrek �l�mc�l reaksiyonlar dahil), hiperglisemi/glukoz intolerans�, enfeksiyonlar, interstisiyel akci�er hastal��� (pn�monit), hiperlipidemi, intrakraniyal hemoraji, b�brek yetmezli�i, intestinal perforasyon, yaralar�n iyile�mesinde komplikasyonlar, trombositopeni, n�tropeni (febril n�tropeni dahil) ve pulmoner embolidir. Ruhsatland�rma �al��malar�nda hastalar�n en az %20'sinde g�zlenen advers etkiler anemi, bulant�, d�k�nt� (d�k�nt�, pruritik d�k�nt�, makulopap�ler d�k�nt�, pustular d�k�nt� dahil), i�tahta azalma, �dem, asteni, bitkinlik, trombositopeni, diyare, pireksi, epistaksis, mukozal inflamasyon, stomatit, kusma, hiperglisemi, hiperkolesterolemi, disguzi, prurit, �ks�rme, enfeksiyon, pn�moni ve dispnedir. Temsirolimus ve IFN-α kombinasyonu alan baz� hastalarda katarakt g�zlemlenmi�tir. Faz 3 �al��malar�n sonu�lar�na dayan�larak, ya�l� hastalarda y�z �demi, pn�moni, plevral ef�zyon, anksiyete, depresyon, insomnia, dispne, l�kopeni, lenfopeni, miyalji, artralji, aguzi, sersemlik, �st solunum yolu enfeksiyonu, mukozit ve rinit baz� istenmeyen etkilerin ortaya ��kma olas�l���n�n daha fazla oldu�u s�ylenebilir. �lerlemi� renal h�creli karsinom hastalar� ile yap�lan klinik �al��malarda g�zlenen ciddi advers etkiler, anafilaksi, yara iyile�mesinde bozulma, �l�mc�l b�brek yetmezli�i ve pulmoner embolidir. Spesifik reaksiyonlar�n olu�mas� durumunda al�nmas� gereken uygun aksiyonlar dahil olmak �zere ciddi advers reaksiyonlarla ilgili ek bilgiler i�in B�l�m 4.4'e bak�n�z. Faz 3 �al��malar�nda renal h�creli karsinom hastalar�nda bildirilen advers reaksiyonlar sistem organ s�n�f�na, s�kl�k kategorisine ve �iddetinin derecesine g�re listelenmektedir. S�kl�k kategorileri �u �ekilde tan�mlanmaktad�r: �ok yayg�n (≥l/10); yayg�n (≥l/100 ile <1/10); yayg�n olmayan (≥l/1000 ile <1/100); seyrek (≥l/10.000 ile <1/1000); �ok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her frekans grubunda, ciddiyetin azalmas� amac�yla advers reaksiyonlar sunulmu�tur. Enfeksiyon ve enfestasyonlar �ok yayg�n: Bakteriyel ve viral enfeksiyonlar (enfeksiyon, viral enfeksiyon, sel�lit, herpes zoster, oral herpes, influenza, herpes simpleks, oftalmik herpes zoster, herpes vir�s enfeksiyonu, bakteriyel enfeksiyon, bron�it*, apse, yara enfeksiyonu, operasyon sonras� yaralarda enfeksiyon, ), pn�moni a (interstisiyel pn�moni dahil) Yayg�n: Sepsis* (septik �ok dahil), kandidiyaz (oral ve anal kandidiyaz dahil) ve fungal enfeksiyon/fungal deri enfeksiyonlar�, idrar yolu enfeksiyonlar� (sistit dahil), �st solunum yolu enfeksiyonu, sin�zit, rinit, folik�lit, farenjit Yayg�n olmayan: Larenjit Kan ve lenf sistemi hastal�klar� �ok yayg�n: N�tropeni, anemi, trombositopeni** Yayg�n: L�kopeni**, lenfopeni. Ba����kl�k sistemi hastal�klar� Yayg�n: Hipersensitivite reaksiyonlar�/ ila� hipersensitivitesi Metabolizma ve beslenme hastal�klar� �ok yayg�n: Hiperglisemi, hiperkolesterolemi, hipokalemi, hipertrigliseridemi, i�tahta azalma Yayg�n: Hipofosfatemi, diabetes mellitus, dehidratasyon, hipokalsemi, hiperlipidemi Psikiyatrik hastal�klar �ok yayg�n: �nsomnia. Yayg�n: Depresyon, anksiyete. Sinir sistemi hastal�klar� �ok yayg�n: Disguzi (tat almada bozukluk), ba� a�r�s� Yayg�n: Aguzi (tat alma duygusunu kaybetme), sersemlik, parestezi, somnolans Yayg�n olmayan: �ntrakraniyal kanama G�z hastal�klar� Yayg�n: Konjunktivit (konjunktivit ve lakrimal hastal�k dahil) Yayg�n olmayan: G�z hemorajisi*** Kardiyak hastal�klar Yayg�n olmayan: Perikardiyal ef�zyon Vask�ler hastal�klar Yayg�n: Hipertansiyon, ven�z tromboembolizm (derin ven trombozu, ven�z tromboz dahil), tromboflebit. Solunum, g���s bozukluklar� ve mediastinal hastal�klar �ok yayg�n: Dispne a , �ks�r�k, epistaksis** Yayg�n: Plevral ef�zyon a,b , interstisiyel akci�er hastal��� a **** Yayg�n olmayan: Pulmoner emboli a Gastrointestinal hastal�klar �ok yayg�n: Bulant�, ishal, kar�n a�r�s�, kusma, stomatit, kab�zl�k Yayg�n: Gastrointestinal hemoraji (anal, rektal, hemoroidal, dudak ve a��z hemorajisi, gingival kanama dahil), gastrit**, disfaji, abdominal distansiyon, gingivit, a��zda a�r�, aft�z stomatit. Yayg�n olmayan: �ntestinal a /duodenal perforasyonu. Deri ve deri alt� doku hastal�klar� �ok yayg�n: D�k�nt� (d�k�nt�, pruritik d�k�nt�, makulopap�ler d�k�nt�, yayg�n d�k�nt�, mak�ler d�k�nt�, pap�ler d�k�nt� dahil), prurit (yayg�n prurit dahil), kuru cilt Yayg�n : Dermatit, eksfoliyatif d�k�nt�, t�rnak bozukluklar�, akne, ekimoz *** , pete�i*** Kas-iskelet bozukluklar� ve ba� doku ve kemik hastal�klar� �ok yayg�n: S�rt a�r�s�, artralji Yayg�n: Miyalji B�brek ve idrar yolu hastal�klar� Yayg�n: B�brek yetmezli�i a Genel bozukluklar ve uygulama b�lgesine ili�kin hastal�klar �ok yayg�n: Bitkinlik, �dem (yayg�n �dem, y�zde �dem, periferal �dem, skrotal �dem, genital �dem dahil), asteni a , a�r�, pireksi, g���s a�r�s�, mukozal inflamasyon (mukozitis), titreme Yayg�n olmayan: Yaralar�n iyile�mesinde yava�lama Ara�t�rmalar �ok yayg�n: Kan kreatinininde y�kselme. Yayg�n: Aspartat aminotransferaz�nda art�� ve alanin aminotransferaz�nda art��. a Bir �l�m vakas� b Manto h�cre lenfomas� kolunda d���k dozda (175/25 mg) �l�m ile sonu�lanan bir plevral ef�zyon vakas� g�r�lm��t�r. * Uluslararas� Kanser Enstit�s� –Kriterlerin ortak terminolojisi (UKE-KOT) Grade 3 ve �st� reaksiyonlar�n bir�o�u manto h�cre lenfomas�nda temsirolimus ile yap�lan klinik �al��malarda g�zlenmi�tir. ** UKE-KOT t�m Grade reaksiyonlar�n�n bir�o�u manto h�cre lenfomas�nda temsirolimus ile yap�lan klinik �al��malarda g�zlenmi�tir. *** UKE-KOT Grade 1 ve 2 reaksiyonlar�n�n hepsi manto h�cre lenfomas�nda temsirolimus ile yap�lan klinik �al��malarda g�zlenmi�tir. ****�nterstisyel akci�er hastal��� ilgili tercih edilen terimler k�mesi ile ifade edilmi�tir. Bu terimler: interstisiyel akci�er hastal��� (n=6), pn�monit a (n=7), alveolit (n=1), alerjik alveolit (n=1), pulmoner fibroz (n=1) ve eozinofilik pn�moni (n=0) Pazarlama sonras� ve di�er klinik deneyimler Pazarlama sonras� g�r�len yan etkiler a�a��da s�ralanm��t�r. Enfeksiyon ve enfestasyonlar Seyrek : Pneumocystis jirovecii pn�monisi Ba����kl�k sistemi hastal�klar� Bilinmiyor: Anjiyon�rotik �dem tipi reaksiyonlar Deri ve deri alt� doku hastal�klar� Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu Kas-iskelet bozukluklar� ve ba� doku ve kemik hastal�klar� Bilinmiyor: Rabdomiyoliz Temsirolimus ile birlikte ADE inhibit�r� alan baz� hastalarda anjiyon�rotik �dem tipi reaksiyonlar rapor edilmi�tir. Baz�lar� �l�mc�l sonu�lanan PCP vakalar� bildirilmi�tir (Bkz. B�l�m 4.4). �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler Pediyatrik pop�lasyon: TORISEL, faz I/II bir �al��mada 10mg/m 2 'den 150mg/m 2 doz aral��� uygulanan toplam 71 pediyatrik hastada (59 tanesi 1 ila 17 ya�, 12 tanesi 18 ila 21 ya�) incelenmi�tir: (Bkz. B�l�m 5.1) TOR�SEL ile ili�kilendirilen yan etkiler, genellikle yeti�kinlerde g�r�lenlerle ayn�d�r. En y�ksek oranda raporlanan yan etkiler: hematolojik olanlar (anemi, l�kopeni, n�tropeni, trombositopeni), metabolik olanlar (hiperkolesterolemi, hiperlipidemi, hiperglisemi, serum aspartat aminotransferazlar�n (AST) ve alanin amitransferazlar�n (ALT) plazma seviyelerinin art��� ve sindirim (mukozit, stomatit, bulant�, kusma) ile ilgili olanlard�r. ��pheli advers reaksiyonlar�n raporlanmas� Ruhsatland�rma sonras� ��pheli ila� advers reaksiyonlar�n�n raporlanmas� b�y�k �nem ta��maktad�r. Raporlama yap�lmas�, ilac�n yarar / risk dengesinin s�rekli olarak izlenmesine olanak sa�lar. Sa�l�k mesle�i mensuplar�n�n herhangi bir ��pheli advers reaksiyonu T�rkiye Farmakovijilans Merkezi (T�FAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99) 4.9. Doz a��m� ve tedavisi TORISEL doz a��m�n�n spesifik bir tedavisi yoktur. TORISEL renal kanser hastalar�nda 220 mg/m 2 'ye kadar ��kabilen y�ksek dozlarda g�venle uygulanabilmi�tir. Bir hastada 330 mg temsirolimusun iki kez ugulanmas� Derece 3 rektal kanama ve Derece 2 diyare ile sonu�lanm��t�r. Kalp Krizi Kalbe giden kan ak��� durdu�unda kalp krizi meydana gelir. Y�ksek Tansiyon Hipertansiyon s�rekli anormal derecede y�ksek olan kan bas�nc�d�r. Tansiyon atardamarlar�n�zdaki kan�n bas�nc�d�r.