Zytiga

ZYTIGA, prednizolon ile birlikte a�a��daki durumlar�n tedavisinde endikedir: Hormonal tedaviye duyarl� ancak kemoterapi i�in uygun olmayan* metastatik prostat kanserli hastalarda progresyona kadar; 4.2. Pozoloji ve uygulama �ekli Pozoloji, uygulama s�kl��� ve s�resi: Bu t�bbi �r�n uygun bir sa�l�k mesle�i mensubu taraf�ndan re�ete edilmelidir. ZYTIGA g�nde tek seferde 1.000 mg (d�rt adet 250 mg tablet) olarak yutulmal� ve yiyeceklerle birlikte al�nmamal�d�r (uygulama �ekli b�l�m�ne bak�n�z). ZYTIGA'n�n yiyeceklerle birlikte al�nmas� ilaca sistemik maruziyeti artt�r�r (bkz. B�l�m 4.5 ve 5.2). Prednizolon dozu ZYTIGA, metastatik hormona duyarl� prostat kanserli hastalarda g�nde 5 mg prednizolon ile birlikte kullan�l�r. ZYTIGA, metastatik kastrasyona diren�li prostat kanserli hastalarda g�nde 10 mg prednizolon ile birlikte kullan�l�r. Cerrahi kastrasyon uygulanmam�� hastalarda tedavi s�ras�nda luteinizan hormon serbestleyici hormon (LHRH) analo�u ile t�bbi kastrasyona devam edilmelidir. �nerilen izlem ZYTIGA ile tedaviye ba�lamadan �nce serum transaminaz d�zeyleri �l��lmelidir; tedavinin ilk �� ay�nda iki haftada bir, daha sonra ayda bir bu testler tekrarlanmal�d�r. Hastalar kan bas�nc�, serum potasyumu ve s�v� retansiyonu a��s�ndan ayl�k olarak izlenmelidir. Bununla birlikte, konjestif kalp yetmezli�i a��s�ndan anlaml� bir risk ta��yan hastalar tedavinin ilk 3 ay� boyunca iki haftada bir, daha sonra ise ayda bir kere izlenmelidir (bkz . B�l�m 4.4). Daha �nceden hipokalemisi olan ya da ZYTIGA tedavisi s�ras�nda hipokalemi geli�en hastalarda, hastan�n potasyum d�zeyinin 4,0 mM ve �zerinde tutulmas� de�erlendirilmelidir. Hipertansiyon, hipokalemi, �dem ve di�er mineralokortikoid d��� toksisiteler dahil olmak �zere, Derece 3 ve �zerinde toksisite geli�en hastalarda, tedavi durdurulmal� ve uygun t�bbi tedaviye ba�lanmal�d�r. Toksisite semptomlar� Derece 1 ya da ba�lang�� d�zeyine d�n�nceye kadar ZYTIGA tedavisine yeniden ba�lanmamal�d�r. ZYTIGA veya prednizolonun g�nl�k dozunun al�nmas�n�n unutulmas� durumunda, tedaviye ertesi g�n ola�an g�nl�k dozla devam edilmelidir. Uygulama �ekli: ZYTIGA a��zdan al�n�r. Tabletler g�nde bir kez a� karn�na tek doz olarak al�nmal�d�r. ZYTIGA yemek yedikten en az iki saat sonra al�nmal� ve ZYTIGA'y� ald�ktan sonra en az bir saat boyunca yemek yenmemelidir. ZYTIGA tabletleri b�t�n olarak suyla yutulmal�d�r. �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler: Hepatotoksisite ZYTIGA tedavisi s�ras�nda hepatotoksisite geli�en hastalarda (alanin aminotransferaz [ALT] veya aspartat aminotransferaz [AST] d�zeylerinin normal kabul edilen �st s�n�r�n 5 kat�ndan fazla y�kselmesi) tedavi hemen durdurulmal�d�r (bkz . B�l�m 4.4). Karaci�er fonksiyon testleri tedaviye ba�lamadan �nceki ba�lang�� de�erlerine d�nd�kten sonra tedaviye azalt�lm�� dozla g�nde 500 mg (iki tablet) olarak ba�lanabilir. Tedaviye yeniden ba�lanan bu hastalarda serum transaminaz d�zeyleri, tedavinin ilk �� ay�nda iki haftada bir, daha sonra ise ayda bir �l��lmelidir. Azalt�lm�� 500 mg'l�k g�nl�k dozla da hepatotoksisite tekrarlarsa, tedavi t�m�yle kesilmelidir. Tedavinin herhangi bir d�neminde a��r hepatotoksisite geli�mesi durumunda (ALT ya da AST d�zeylerinin normal kabul edilen �st s�n�r�n 20 kat� kadar y�kselmesi) tedaviye hemen son verilmeli ve ZYTIGA ile yeniden tedavi uygulanmamal�d�r. Karaci�er yetmezli�i: �nceden hafif �iddette karaci�er bozuklu�u olan hastalarda (Child-Pugh S�n�f A) doz ayarlamas�na gerek yoktur. Orta �iddette karaci�er yetmezli�inin (Child Pugh s�n�f B), abirateron asetat�n oral yoldan tek doz halinde 1,000 mg al�nmas� sonras� abiraterona sistemik maruziyeti yakla��k d�rt kat artt�rd��� g�sterilmi�tir (bkz. B�l�m 5.2). Orta �iddette veya a��r karaci�er yetmezli�i (Child-Pugh s�n�f B veya C) olan hastalarda abirateron asetat�n birden fazla dozunun klinik g�venlilik ve etkilili�ini g�steren bir veri bulunmamaktad�r. Bu t�r hastalarda doz ayarlamas� �ng�r�lemez. ZYTIGA kullan�m� faydan�n olas� riskten a��k�a a��r bast���, orta �iddette karaci�er yetmezli�ine sahip hastalarda dikkatle de�erlendirilmelidir (bkz. B�l�m 4.2 ve 5.2). ZYTIGA �iddetli karaci�er yetmezli�i olan hastalarda kullan�lmamal�d�r (bkz. B�l�m 4.3, 4.4 ve 5.2). B�brek yetmezli�i: B�brek yetmezli�i olan hastalarda doz ayarlamas�na gerek yoktur (bkz. B�l�m 5.2). Ancak prostat kanserli a��r b�brek yetmezli�i olan hastalarda klinik deneyim bulunmamaktad�r. Bu t�r hastalarda dikkatli olunmas� tavsiye edilmektedir (bkz. B�l�m 4.4). Pediyatrik pop�lasyon: Pediyatrik pop�lasyonda prostat kanseri g�r�lmedi�i i�in ZYTIGA'n�n �ocuklarda ve adolesanlarda kullan�m� bulunmamaktad�r. Geriyatrik pop�lasyon: Ya�l� hastalarda herhangi bir doz ayarlamas� gerekmemektedir. 4.3. Kontrendikasyonlar Abirateron asetata veya B�l�m 6.1'de listelenen herhangi bir yard�mc� maddeye kar�� a��r� duyarl�l�k varsa, 4.4. �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri Mineralokortikoid fazlal���na ba�l� hipertansiyon, hipokalemi, s�v� retansiyonu ve kalp yetmezli�i ZYTIGA, CYP17 inhibisyonu sonucunda (bkz . B�l�m 5.1) mineralokortikoid d�zeylerindeki art��a ba�l� olarak hipertansiyon, hipokalemi ve s�v� retansiyonuna (bkz . B�l�m 4.8) yol a�abilir. ZYTIGA ile birlikte kortikosteroid uygulanmas�, adrenokortikotropin hormon (ACTH) salg�lanmas�n� bask�layarak bu advers etkilerin g�r�lme s�kl��� ve �iddetinde bir azalma sa�lar. Kan bas�nc�n�n y�kselmesi, hipokalemi (�rne�in kardiyak glikozidleri kullanan hastalar) veya s�v� retansiyonu (�rne�in kalp yetmezli�i olan hastalar, a��r veya stabil olmayan anjina pektoris, yak�n zamanda miyokard enfarkt�s� veya ventrik�ler aritmi ve a��r b�brek yetmezli�i) nedeniyle altta yatan t�bbi durumu risk alt�na girebilecek hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmal�d�r. ZYTIGA kardiyovask�ler hastal�k �yk�s� olan hastalarda dikkatle kullan�lmal�d�r. Hipertansiyonu kontrol alt�na al�namayan, miyokard enfarkt�s�yle ortaya ��km�� klinik a��dan anlaml� kalp hastal��� olan, son 6 ayda arteriyel trombotik olay ge�irmi� olan, a��r ya da unstabil anjinas� olan, New York Kalp Cemiyeti (NYHA) S�n�f III ve IV kalp yetmezli�i olan (�al��ma 301) ya da S�n�f II'den IV'e kalp yetmezli�i (�al��ma 3011 ve 302) olan ya da kardiyak ejeksiyon fraksiyonu % 50'nin alt�nda olan hastalar Faz 3 �al��malara dahil edilmemi�tir. Medikal terapi gerektiren atriyal fibrilasyonu veya di�er kardiyak aritmisi olan hastalar �al��ma 3011 ve 302'den ��kar�lm��t�r. Sol ventrik�l ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) % 50'nin alt�nda olan hastalar ya da New York Kalp Cemiyeti (NYHA) S�n�f III ve IV kalp yetmezli�i olan (�al��ma 301'de) ya da NYHA S�n�f II'den IV'e kalp yetmezli�i (�al��ma 3011 ve 302) olan hastalarda g�venlilik de�erlendirilmemi�tir (bkz. B�l�m 4.8 ve 5.1). Konjestif kalp yetmezli�i a��s�ndan anlaml� risk ta��yan hastalar�n tedavi edilmesinden �nce (�rne�in, kalp yetmezli�i, kontrol alt�na al�namayan hipertansiyon ya da iskemik kalp hastal��� gibi kalp olaylar�), kalp fonksiyonunun bir de�erlendirmesinin yap�lmas� d���n�lmelidir (�rne�in, ekokardiyogram). ZYTIGA ile tedaviden �nce, kalp yetmezli�i tedavi edilmeli ve kalp fonksiyonu m�mk�n olan en iyi d�zeye ��kar�lmal�d�r. Hipertansiyon, hipokalemi ve s�v� retansiyonu d�zeltilmeli ve kontrol alt�na al�nmal�d�r. Tedavi s�ras�nda, 3 ay s�reyle 2 haftada bir ve daha sonra ayda bir kere olmak �zere kan bas�nc�, serum potasyum, s�v� retansiyonu (kilo art���, periferik �dem) ve di�er konjestif kalp yetmezli�i bulgu ve belirtileri izlenmeli ve anormallikler d�zeltilmelidir. ZYTIGA ile ili�kili hipokalemi g�r�len hastalarda QT uzamas� g�zlenmi�tir. Kalp fonksiyonunda klinik olarak anlaml� bir azalma olmas� durumunda, kalp fonksiyonu klinik endikasyona g�re de�erlendirilmeli, uygun tedavi ba�lat�lmal� ve ZYTIGA tedavisinin kesilmesi de�erlendirilmelidir (bkz. B�l�m 4.2). Hepatotoksisite ve karaci�er yetmezli�i Kontroll� klinik �al��malarda karaci�er enzimlerinde ilac�n kesilmesine ya da doz de�i�ikli�ine neden olan belirgin art��lar bildirilmi�tir (bkz . B�l�m 4.8). ZYTIGA ile tedaviye ba�lamadan �nce serum transaminaz d�zeyleri �l��lmelidir; tedavinin ilk �� ay�nda iki haftada bir, daha sonra ayda bir bu testler tekrarlanmal�d�r. Hepatotoksisitenin klinik belirti veya bulgular� g�r�l�r g�r�lmez, hemen serum transaminaz d�zeyleri �l��lmelidir. Tedavinin herhangi bir yerinde ALT ya da AST d�zeyleri normal kabul edilen �st s�n�r�n (N�S) 5 kat�ndan fazla y�kselen hastalarda ZYTIGA tedavisine hemen ara verilmeli ve karaci�er fonksiyonlar� yak�ndan takip edilmelidir. ZYTIGA ile yeniden tedaviye ancak karaci�er fonksiyon testleri ba�lang�� de�erlerine d�nd���nde ve azalt�lm�� dozlarla ba�lanabilir (bkz . B�l�m 4.2). Tedavinin herhangi bir d�neminde a��r hepatotoksisite geli�mesi durumunda (ALT ya da AST d�zeylerinin normal kabul edilen �st s�n�r�n 20 kat� kadar y�kselmesi) ZYTIGA tedavisi kesilmeli ve bir daha ba�lat�lmamal�d�r. Klinik �al��malara aktif veya semptomatik viral hepatiti olan hastalar dahil edilmemi�tir; bu nedenle ZYTIGA'n�n bu pop�lasyonda kullan�m�n� destekleyen bir veri bulunmamaktad�r. Orta �iddette veya a��r karaci�er yetmezli�i (Child-Pugh s�n�f B veya C) olan hastalarda abirateron asetat�n birden fazla dozunun klinik g�venlilik ve etkilili�ini g�steren bir veri bulunmamaktad�r. ZYTIGA kullan�m�, faydan�n olas� riskten a��k�a a��r bast���, orta �iddette karaci�er yetmezli�ine sahip hastalarda dikkatle de�erlendirilmelidir (bkz. B�l�m 4.2 ve 5.2). ZYTIGA �iddetli karaci�er yetmezli�i olan hastalarda kullan�lmamal�d�r (bkz. B�l�m 4.2, 4.3 ve 5.2). Akut karaci�er yetmezli�i ve fulminant hepatit tan�mlayan az say�da pazarlama sonras� rapor mevcuttur. Bunlar�n baz�lar� �l�mle sonu�lanm��t�r (bkz. B�l�m 4.8) Kortikosteroidin geri �ekilmesi ve stresli durumlar�n kar��lanmas� Prednizolon tedavisinin kesilmesi durumunda dikkatli olunmas� ve adrenokortikal yetmezlik geli�memesi i�in hastalar�n izlenmesi �nerilir. Kortikosteroidler kesildikten sonra ZYTIGA tedavisine devam edilecekse, hastalar mineralokortikoid fazlal���na ba�l� semptomlar a��s�ndan izlenmelidir (bkz. B�l�m 4.4 Mineralokortikoid fazlal���na ba�l� hipertansiyon, hipokalemis�v� retansiyonu ve kalp yetmezli�i ba�l���). Prednizolon kullanan hastalarda ola�an d��� stres ortaya ��kt���nda, bu stresli durum �ncesinde, s�ras�nda ve sonras�nda kortikosteroid dozunun artt�r�lmas� gerekebilir. Kemik dansitesi �leri evre metastatik prostat kanseri olan erkeklerde kemik dansitesinde azalma g�r�lebilir. ZYTIGA'n�n bir glukokortikoid ile birlikte kullan�m� bu etkiyi artt�rabilir. Daha �nceden ketokonazol kullan�m� Daha �nceden prostat kanseri i�in ketokonazol kullanm�� olan hastalarda daha d���k yan�t oranlar� beklenebilir. Hiperglisemi Glukokortikoid kullan�m� hiperglisemiyi art�rabilece�i i�in, diyabetli hastalarda kan �ekeri s�kl�kla �l��lmelidir. Diyabetik hastalarda abirateron ile birlikte kullan�lacak kortikosteroidler kan �ekeri reg�lasyonunu bozabilece�inden dikkatli kullan�lmal�d�r. Hipoglisemi �nceden diyabeti olup pioglitazon veya repaglinid alan hastalara ZYTIGA ve prednizolon uyguland���nda hipoglisemi vakalar� bildirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.5); bu nedenle diyabetli hastalarda kan �ekeri izlenmelidir. Kemoterapi ile kullan�m ZYTIGA'n�n sitotoksik kemoterapi ile e�zamanl� olarak kullan�lmas�n�n g�venlili�i ve etkilili�i g�sterilmemi�tir (bkz. B�l�m 5.1). Potansiyel riskler ZYTIGA ile tedavi g�renler de dahil, prostat kanseri olan erkeklerde anemi ve cinsel i�lev bozuklu�u g�r�lebilir. �skelet kas� etkileri ZYTIGA ile tedavi g�ren hastalarda miyopati ve rabdomiyoliz vakalar� bildirilmi�tir. Bu olaylar�n �o�u tedavinin ilk 6 ay�nda ortaya ��km�� ve ZYTIGA'n�n kesilmesinden sonra d�zelmi�tir. Miyopati/rabdomiyoliz ile ili�kili oldu�u bilinen ila�larla e� zamanl� tedavi g�ren hastalarda dikkatli olunmas� �nerilir. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�im Azalm�� ZYTIGA maruziyeti riski nedeniyle, ba�ka bir tedavi se�ene�i olmad��� s�rece tedavi s�ras�nda g��l� CYP3A4 ind�kleyicilerinden ka��n�lmal�d�r (bkz. B�l�m 4.5). Abirateron ve prednizolonun Ra-223 ile kombinasyonu Ra-223 ile kombinasyon halinde abirateron ve prednizolon ile tedavi, asemptomatik veya hafif semptomatik prostat kanseri hastalarda y�r�t�len klinik �al��malarda g�zlendi�i �zere artm�� k�r�k riski ve artm�� mortalite e�ilimi nedeniyle kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3). ZYTIGA'n�n prednizolon ile kombine kullan�ld��� son dozunu takiben en az 5 g�n s�reyle ard���k tedavide Ra-223 ba�lanmas� �nerilmemektedir. Bu t�bbi �r�n laktoz ihtiva eder. Nadir kal�t�msal galaktoz intolerans�, total laktaz yetmezli�i ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastalar�n bu ilac� kullanmamalar� gerekir. Bu t�bbi �r�n�n d�rt tabletlik her bir dozu 27,2 mg (1,18 mmol) sodyum ihtiva eder. Bu DS�'n�n bir yeti�kin i�in �nerdi�i g�nl�k maksimum 2 g sodyum al�m�n�n % 1,36's�na e�de�erdir. 4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri Yiyeceklerin abirateron �zerindeki etkisi ZYTIGA'n�n yiyeceklerle birlikte al�nmas� abirateron emilimini anlaml� derecede artt�r�r. ZYTIGA'n�n yiyeceklerle birlikte al�nmas� halindeki etkililik ve g�venlili�i g�sterilmemi�tir, bu nedenle ZYTIGA yiyeceklerle birlikte al�nmamal�d�r (bkz . B�l�m 4.2 ve 5.2) . 4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri Di�er ila�lar�n abirateron maruziyetlerini etkileme potansiyeli G��l� bir CYP3A4 ind�kleyicisi olan rifampisin ile �nce 6 g�n boyunca g�nde bir kere 600 mg dozunda tedavi edilen ve takiben tek bir 1.000 mg'l�k abirateron asetat dozu verilen sa�l�kl� g�n�ll�lerde y�r�t�len bir klinik farmakokinetik etkile�im �al��mas�nda, ortalama abirateron plazma EAAde�eri % 55 azalm��t�r. Ba�ka bir tedavi se�ene�i olmad��� s�rece tedavi s�ras�nda g��l� CYP3A4 ind�kleyicilerinden ka��n�lmal�d�r (�rne�in; fenitoin, karbamazepin, rifampisin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital, St John's wort (sar� kantaron - Hypericum perforatum ). Sa�l�kl� g�n�ll�lerde y�r�t�len ayr� bir klinik farmakokinetik etkile�im �al��mas�nda, g��l� bir CYP3A4 inhibit�r� olan ketokonazol�n e�zamanl� uygulanmas�, abirateronun farmakokineti�i �zerinde klinik olarak anlaml� bir etki yaratmam��t�r. Abirateronun di�er ila�lar�n maruziyetini etkileme potansiyeli Abirateron, hepatik ila� metabolize eden CYP2D6 ve CYP2C8 enzimlerinin bir inhibit�r�d�r. Abirateron asetat�n (art� prednizolon) tek dozda al�nan CYP2D6 substrat� dekstrometorfan �zerindeki etkisini belirlemek i�in yap�lan bir �al��mada, dekstrometorfan�n sistemik maruziyetinin (EAA) yakla��k 2,9 kat artt��� bildirilmi�tir. Dekstrometorfan�n aktif metaboliti dekstrorfan�n EAA'� ise yakla��k % 33 artm��t�r. ZYTIGA, �zellikle dar terap�tik indekse sahip ila�lar olmak �zere, CYP2D6 taraf�ndan aktive veya metabolize edilen ila�larla birlikte al�nd���nda dikkatli olunmal�d�r. CYP2D6 taraf�ndan metabolize edilen dar terap�tik indekse sahip ila�lar�n dozunun azalt�lmas� de�erlendirilmelidir. CYP2D6 taraf�ndan metabolize edilen ila�lara �rnek olarak metoprolol, propranolol, desipramin, venlafaksin, haloperidol, risperidon, propafenon, flekainid, kodein, oksikodon ve tramadol g�sterilebilir (kodein, oksikodon ve tramadolun aktif analjezik metabolitlerinin olu�abilmesi i�in CYP2D6 gereklidir). Sa�l�kl� g�n�ll�ler �zerinde yap�lan bir CYP2C8 ila�-ila� etkile�im �al��mas�nda, pioglitazon 1,000 mg'l�k tek doz abirateron asetat ile birlikte verildi�inde, pioglitazonun EAA de�eri % 46 artm�� ve pioglitazonun aktif metabolitleri olan M-III ve M-IV i�in EAA de�erleri % 10 azalm��t�r. CYP2C8 substrat� olan dar terap�tik aral�kl� ila�lar ile birlikte ZYTIGA kullan�lmas� durumunda hastalar toksisite semptomlar� a��s�ndan izlenmelidir. CYP2C8 taraf�ndan metabolize edilen t�bbi �r�n �rnekleri aras�nda pioglitazon ve repaglinid bulunmaktad�r (bkz. B�l�m 4.4). �n vitro ortamda, abirateronun maj�r metabolitleri olan abirateron s�lfat ve N-oksit abirateron sulfat�n karaci�er al�m ta��y�c�s� OATP1B1'i inhibe etti�i ve sonu� olarak OATP1B1 taraf�ndan elimine edilen ila�lar�n konsantrasyonlar�n� art�rabilece�i g�sterilmi�tir. Ta��y�c� ba�l� etkile�imi do�rulayacak klinik veri yoktur. QT aral���n� uzatt��� bilinen ila�lar ile kullan�m� Androjen azaltma tedavisi QT aral���n� uzatt��� i�in, QT aral���n� uzatt��� bilinen ila�lar ile ZYTIGA verirken veya s�n�f IA (�rn. kinidin, disopiramid) gibi Torsade de pointes'i ind�kleyebilecek ya da s�n�f III (�rn. amiadoron, sotalol, dofetilid, ibutilid) gibi antiaritmik �r�nler, metadon, moksifloksasin, antipsikotikler gibi �r�nler ile verilirken dikkatli olunmas� �nerilir. Spironolakton ile kullan�m Spironolakton androjen resept�r�ne ba�lan�r ve prostat spesifik antijen (PSA) seviyelerini art�rabilir. ZYTIGA ile kullan�m� �nerilmez (bkz. B�l�m 5.1). �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler Herhangi bir etkile�im �al��mas� yap�lmam��t�r. Pediyatrik pop�lasyon: Herhangi bir etkile�im �al��mas� yap�lmam��t�r. 4.6. Gebelik ve laktasyon Gebelik kategorisi: X ZYTIGA kad�nlarda kullan�m� olan bir ila� de�ildir. ZYTIGA gebe olan ya da gebe olma olas�l��� bulunan kad�nlarda kontrendikedir (bkz . B�l�m 4.3 ve 5.3). �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar Gebelikte ZYTIGA kullan�m�na ili�kin klinik bir veri mevcut de�ildir ve ZYTIGA �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlarda kullan�m i�in uygun bir ila� de�ildir. Do�um kontrol� (kontrasepsiyon) ZYTIGA ya da metabolitlerinin semende bulunup bulunmad��� bilinmemektedir. Hastan�n gebe bir kad�nla cinsel ili�kiye girmesi durumunda kondom kullanmas� gerekir. Hastan�n �ocuk do�urma potansiyeli bulunan bir kad�nla cinsel ili�kiye girmesi durumunda etkili bir do�um kontrol y�ntemine ek olarak kondom kullanmas� gerekir. Hayvanlarda yap�lan �al��malar �reme toksisitesi oldu�unu g�stermi�tir (bkz . B�l�m 5.3). Gebelik d�nemi ZYTIGA kad�nlarda kullan�m� olan bir ila� de�ildir ve gebelik d�neminde ya da gebelik potansiyeline sahip kad�nlarda kontrendikedir (bkz . B�l�m 4.3 ve 5.3). Laktasyon d�nemi ZYTIGA kad�nlarda kullan�m� olan bir ila� de�ildir. �reme yetene�i / Fertilite Abirateron asetat erkek ve di�i s��anlarda fertiliteyi etkilemi� olmakla birlikte bu etkiler tamamen geri d�n���ml� olmu�tur (bkz. B�l�m 5.3). 4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler ZYTIGA'n�n ara� ve makine kullan�m� yetene�i �zerinde etkisi yoktur ya da ihmal edilebilir d�zeydedir. 4.8. �stenmeyen etkiler G�venlilik profilinin �zeti Birle�tirilmi� Faz 3 �al��malar�n�n istenmeyen yan etkiler �zerindeki bir analizinde, ZYTIGA ile hastalar�n % 10'unda veya fazlas�nda g�zlemlenen istenmeyen etkiler; periferik �dem, hipokalemi, hipertansiyon, idrar yolu enfeksiyonu ve alanin aminotransferaz d�zeylerinde y�kselme ve/veya aspartat aminotransferaz d�zeylerinde y�kselmedir. Di�er �nemli advers etkiler aras�nda kalp hastal�klar�, hepatotoksisite, k�r�klar ve alerjik alveolit bulunur. ZYTIGA, etki mekanizmas�n�n farmakodinamik sonucu olarak hipertansiyon, hipokalemi ve s�v� retansiyonuna neden olabilir. Faz 3 �al��malar�nda, abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ile tedavi edilen hastalara oranla beklenen mineralokortikoid advers etkiler daha yayg�n olarak g�r�lm��t�r. �al��mada hipokalemi abirateron asetat alanlarda % 18 iken plasebo alanlarda % 8, hipertansiyon abirateron asetat alanlarda % 22 iken plasebo alanlarda % 16 ve s�v� retansiyonu (periferik �dem) abirateron asetat alanlarda % 23 iken plasebo alanlarda % 17 olarak bildirilmi�tir. Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda, Grade 3 ve 4 hipokalemi (CTCAE, versiyon 4.0 s�n�flamas�na g�re) % 6 iken plasebo alanlarda % 1; abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda Grade 3 ve 4 hipertansiyon (CTCAE, versiyon 4.0 s�n�flamas�na g�re) % 7 iken plasebo alanlarda % 5; abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda Grade 3 ve 4 s�v� retansiyonu (periferal �dem) % 1 iken plasebo alanlarda % 1 olarak g�zlemlenmi�tir. Mineralokortikoid reaksiyonlar t�bbi tedaviyle genellikle ba�ar�yla y�netilebilmi�tir. Kortikosteroidlerin birlikte kullan�lmas� bu advers ila� reaksiyonlar�n�n s�kl�k ve �iddetini azalt�r (bkz . B�l�m 4.4). Advers reaksiyonlar�n �zeti Luteinizan hormon salg�lay�c� hormon (LHRH) analo�unun kullan�lmakta oldu�u ya da daha �nceden or�iektomi tedavisi uygulanm�� ileri evre metastatik prostat kanserli hastalardaki �al��malarda, ZYTIGA, d���k doz prednizolon (endikasyona ba�l� olarak g�nl�k 5 veya 10 mg) ile kombine olarak g�nde 1.000 mg dozunda kullan�lm��t�r. Klinik �al��malarda ve pazarlama sonras� deneyimlerde g�zlenen advers etkiler a�a��daki s�kl�k derecelerine g�re listelenmi�tir. �ok yayg�n (≥1/10); yayg�n (≥1/100 ila <1/10); yayg�n olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); �ok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir s�kl�k grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet s�ras�na g�re sunulmu�tur. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar �ok yayg�n: �drar yolu enfeksiyonu Yayg�n: Sepsis Ba����kl�k sistemi hastal�klar� Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyonlar Endokrin hastal�klar� Yayg�n olmayan: Adrenal yetmezlik Metabolizma ve beslenme hastal�klar� �ok yayg�n: Hipokalemi Yayg�n: Hipertrigliseridemi Kardiyak hastal�klar Yayg�n: Kalp yetmezli�i*, anjina pektoris, atrial fibrilasyon, ta�ikardi Yayg�n olmayan: Di�er aritmiler Bilinmiyor: Miyokard enfarkt�s, QT uzamas� (bkz. B�l�m 4.4 ve 4.5) Vask�ler hastal�klar �ok yayg�n: Hipertansiyon Solunum, g���s hastal�klar� ve mediastinal hastal�klar Seyrek: Alerjik alveolit Gastrointestinal hastal�klar �ok yayg�n: Diyare Yayg�n: Dispepsi Hepato-bilier hastal�klar �ok yayg�n: Alanin aminotransferaz d�zeylerinde y�kselme ve/veya aspartat aminotransferaz d�zeylerinde y�kselme Seyrek: Fulminant hepatit, akut karaci�er yetmezli�i Deri ve deri alt� doku hastal�klar� Yayg�n: D�k�nt� Kas-iskelet bozukluklar�, ba� doku ve kemik hastal�klar� Yayg�n olmayan: Miyopati, rabdomiyoliz B�brek ve idrar yolu hastal�klar� Yayg�n: Hemat�ri Genel bozukluklar ve uygulama b�lgesine ili�kin hastal�klar �ok yayg�n: Periferik �dem Yaralanma ve zehirlenme Yayg�n : K�r�klar** * Kalp yetmezli�i ayn� zamanda konjestif kalp yetmezli�i, sol ventrik�ler disfonksiyon ve ejeksiyon fraksiyonunda azalmay� da i�ermektedir. **K�r�klar, osteoporozu ve patolojik k�r�k d���ndaki t�m k�r�klar� i�erir. Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda a�a��daki Grade 3 advers ila� reaksiyonlar� (CTCAE, versiyon 4.0 s�n�flamas�na g�re) g�r�lm��t�r: % 5 hipokalemi; % 2 idrar yolu enfeksiyonu; % 4 alanin aminotransferaz d�zeyinde y�kselme ve/veya aspartat aminotransferaz d�zeyinde y�kselme, % 6 hipertansiyon, % 2 k�r�k; % 1 periferik �dem, kalp yetmezli�i ve atrial fibrilasyon. CTCAE (versiyon 4.0) Grade 3 hipertrigliseridemi ve anjina pektoris hastalar�n % 1'inden az�nda meydana gelmi�tir. Hastalar�n % 1'inden az�nda Grade 4 idrar yolu enfeksiyonu, alanin aminotransferaz d�zeyinde y�kselme ve/veya aspartat aminotransferaz d�zeyinde y�kselme, hipokalemi, kalp yetmezli�i, atriyal fibrilasyon ve k�r�klar g�r�lm��t�r. Hormona duyarl� pop�lasyonda (�al��ma 3011) hipertansiyon ve hipokalemi daha y�ksek bir insidansta g�zlemlenmi�tir. Hormona duyarl� pop�lasyonda (�al��ma 3011) hastalar�n % 36,7'sinde hipertansiyon rapor edilmi�ken, �al��ma 301 ve 302'de s�ras�yla % 11,8 ve % 20,2'idi. Hormona duyarl� pop�lasyonda hastalar�n % 20,4'�nde hipokalemi g�zlemlenmi�ken (�al��ma 3011), �al��ma 301 ve 302'de s�ras�yla % 19,2 ve % 14,9'idi. ECOG2 performans durum skoru temel olan alt grup hastalarda ve ayr�ca ya�l� hastalarda (≥75 ya�), yan etkilerin g�r�lme s�kl��� ve ciddiyeti daha y�ksekti. Se�ilmi� advers reaksiyonlar�n tan�mlanmas� Kardiyovask�ler etkiler ZYTIGA ile y�r�t�len �� Faz 3 �al��mas�nda da, hipertansiyonu kontrol alt�na al�namayan, miyokard enfarkt�s�yle ortaya ��km�� klinik a��dan anlaml� kalp hastal��� olan, son 6 ayda arteriyel trombotik olay ge�irmi� olan, a��r ya da unstabil anjinas� olan, New York Kalp Cemiyeti (NYHA) S�n�f III ve IV kalp yetmezli�i (�al��ma 301) ya da S�n�f II ila IV kalp yetmezli�i (�al��ma 3011 ve 302) olan ya da kardiyak ejeksiyon fraksiyon �l��m� % 50'den d���k olan hastalar �al��maya dahil edilmemi�tir. �al��maya al�nan diyabet, miyokard enfarkt�s�, serebrovask�ler olay ve ani kardiyak �l�m riski olan t�m hastalara (hem aktif ila�, hem de plasebo alanlar) ayn� zamanda �ncelikle LHRH analoglar� kullan�larak androjen azaltma tedavisi uygulanm��t�r. Faz 3 �al��mas�nda kardiyovask�ler advers reaksiyonlar�n s�kl��� ZYTIGA alanlarda ve plasebo alanlarda a�a��daki gibi bulunmu�tur: Atriyal fibrilasyon % 2,6 ve % 2,0; ta�ikardi, % 1,9 ve % 1,0; anjina pektoris % 1,7 ve % 0,8; kalp yetmezli�i % 0,7 ve % 0,2 ve aritmi, % 0,7 ve % 0,5. Hepatotoksisite Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda ALT, AST ve total bilirubin d�zeylerinde y�kselmeyle seyreden hepatotoksisite bildirilmi�tir. Faz 3 klinik �al��malar�nda, ZYTIGA alan hastalar�n yakla��k % 6's�nda tipik olarak tedaviye ba�lad�ktan sonraki ilk 3 ayda Grade 3 ve 4 karaci�er toksisitesi (�rne�in, ALT ve AST d�zeylerinde normal kabul edilen �st s�n�r�n 5 kat�ndan fazla y�kselme veya bilirubin d�zeylerinde normal kabul edilen �st s�n�r�n 1,5 kat�ndan fazla y�kselme) bildirilmi�tir. �al��ma 3011'de, ZYTIGA ile tedavi edilen hastalar�n % 8,4'�nde Grade 3 ve 4 hepatotoksisite g�zlemlenmi�tir. ZYTIGA alan hastalardan 10'unda hepatotoksisite sebebiyle tedavi sonland�r�lm��t�r; bunlardan ikisi Grade 2 hepatotoksisite, alt� tanesi Grade 3 hepatotoksisite ve iki tanesi Grade 4 hepatotoksisitedir. �al��ma 3011'de hepatotoksisite sebebiyle �len hasta olmam��t�r. Faz 3 klinik �al��malar�nda, ba�lang�� ALT veya AST d�zeyleri y�ksek olan hastalarda, ba�lang�� de�erleri normal olanlara g�re karaci�er fonksiyon testlerinde art�� olas�l��� daha y�ksek olmu�tur. ALT veya AST d�zeylerinde normal kabul edilen �st s�n�r�n 5 kat�ndan fazla y�kselme oldu�unda ya da bilirubin d�zeylerinde normal kabul edilen �st s�n�r�n 3 kat�ndan fazla y�kselme oldu�unda ZYTIGA tedavisine ara verilmi� ya da kesilmi�tir. �ki olguda karaci�er fonksiyon testlerinde belirgin y�kselmeler g�r�lm��t�r (bkz . B�l�m 4.4). Ba�lang�� de�erleri normal olan bu iki hastada ALT veya AST d�zeyleri normal �st s�n�r de�erlerin 15 ila 40 kat� ve bilirubin d�zeyleri ise normal �st s�n�r de�erlerin 2 ila 6 kat� y�kselmi�tir. ZYTIGA tedavisinin kesilmesinden sonra, her iki hastada da karaci�er fonksiyon testleri normale d�nm�� ve hastalardan birinde bu defa y�kselme olmaks�z�n ZYTIGA ile yeniden tedavi uygulanabilmi�tir. �al��ma 302'deki ZYTIGA ile tedavi edilen 35 (% 6,5) hastada, Grade 3 veya 4 ALT ya da AST y�kselmeleri g�zlemlenmi�tir. Aminotransferaz y�kselmeleri 3 hasta (son abirateron asetat dozundan yakla��k 3 hafta sonra yeni �oklu karaci�er metastaz� olan 2 ve AST y�kselmesi olan 1 hasta) hari� t�m hastalarda normale d�nm��t�r. Faz 3 klinik �al��malar�nda, ALT ve AST art��lar� veya karaci�er fonksiyonlar�nda anormallik nedeniyle tedaviyi kesme oranlar� abirateron asetat alan hastalar i�in % 1,1, plasebo alan hastalar i�in ise % 0,6 olarak bildirilmi�tir; hepatotoksisite olaylar�na ba�l� hi�bir �l�m vakas� bildirilmemi�tir. Klinik �al��malarda ba�lang��ta hepatiti ya da karaci�er fonksiyon testlerinde anlaml� anormallikleri olan hastalar hari� tutulmak suretiyle hepatotoksisite riski azalt�lm��t�r. �al��ma 3011'de, ba�lang�� ALT ve AST de�erleri N�S'�n 2,5 kat�ndan fazla olan hastalar, bilirubin de�erleri normal kabul edilen �st s�n�r�n 1,5 kat�ndan fazla olan hastalar ve aktif veya semptomatik viral hepatit veya kronik karaci�er hastalar�; karaci�er fonksiyon bozuklu�una ba�l� assit veya kanama bozuklu�u olan hastalar �al��maya al�nmam��t�r. �al��ma 301'de, ba�lang�� ALT ve AST d�zeyleri karaci�er metastaz�n�n olmad��� durumlarda normal kabul edilen �st s�n�r�n ≥2,5 kat�, metastaz olanlarda ise normal kabul edilen �st s�n�r�n >5 kat� olan hastalar �al��maya dahil edilmemi�tir. �al��ma 302'de, karaci�er metastaz� olanlar ve ba�lang�� ALT ve AST d�zeyleri ≥ 2,5 × N�S olan hastalar �al��maya al�nmam��t�r. Klinik �al��maya al�nan hastalarda karaci�er fonksiyon testlerinde anormalle�me oldu�unda ise, bu hastalar�n tedavileri kesilmi� ve ancak karaci�er fonksiyon testleri tedavinin ba�lang�c�ndaki d�zeylerine d�nd�kten sonra yeniden tedavi almalar�na izin verilmi�tir (bkz . B�l�m 4.2). ALT ve AST d�zeyleri normal kabul edilen �st s�n�r�n 20 kat�ndan fazla y�kselen hastalarda yeniden tedavi uygulanmam��t�r. Bu t�r hastalarda tedaviye yeniden ba�laman�n g�venlili�i bilinmemektedir. ZYTIGA tedavisi s�ras�nda geli�en hepatotoksisitenin mekanizmas� bilinmemektedir. ��pheli advers reaksiyonlar�n raporlanmas� Ruhsatland�rma sonras� ��pheli ila� advers reaksiyonlar�n�n raporlanmas� b�y�k �nem ta��maktad�r. Raporlama yap�lmas�, ilac�n yarar/risk dengesinin s�rekli olarak izlenmesine olanak sa�lar. Sa�l�k mesle�i mensuplar�n�n herhangi bir ��pheli advers reaksiyonu T�rkiye Farmakovijilans Merkezi (T�FAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99). 4.9. Doz a��m� ve tedavisi ZYTIGA ile doz a��m�na dair insan deneyimi s�n�rl�d�r. Spesifik antidotu yoktur. Doz a��m� durumunda ZYTIGA uygulamas� durdurularak aritmilerin, hipokalemi ve s�v� retansiyonunun bulgu ve belirtilerinin izlenmesi de dahil olmak �zere genel destekleyici �nlemler al�nmal�d�r. Karaci�er fonksiyonlar� da de�erlendirilmelidir. Travma Sonras� Bunal�m� Travmatik bir olay, g�nl�k ola�an olaylar�n d���nda olan ve ki�iyi derinden rahats�z eden bir olayd�r.Bir�ok olay b�yle bir etki g�sterebilir. Deri Kanseri Deri kanseri �ok rastlanan bir hastal�kt�r. �� ana t�r� bulunur ;genelde kemirici �lser olarak bilinen bazal h�creli karsinom, yass� h�creli karsinom ve k�t� huylu t�m�r.