TEGRETOL-XR

Hematolojik etkiler: TEGRETOL kullan�m� ile ili�kili olarak aplastik anemi ve agran�lositoz bildirilmi�tir, ancak bu hastal�klar�n g�r�lme s�kl���n�n �ok d���k olmas� nedeniyle, TEGRETOL i�in anlaml� risk tahminleri yapmak g��t�r. Tedavi edilmemi� toplumda risk oran� agran�lositoz i�in y�lda yakla��k olarak milyonda 4,7 ki�i, aplastik anemi i�in y�lda milyonda 2 ki�i olarak tahmin edilmektedir. Bazen TEGRETOL kullan�m� ile ili�kili olarak, trombosit veya l�kosit say�s�nda ge�ici veya kal�c� bir azalma olu�ur. Bununla beraber, tedaviye ba�lamadan �nce temel al�nmak �zere trombositler, muhtemelen retik�lositler ve serum demiri dahil, tam kan say�m� yap�lmal�d�r ve buna periyodik olarak devam edilmelidir. Hastalar ve akrabalar�, dermatolojik veya hepatik reaksiyonlar�n semptomlar�n�n yan� s�ra, potansiyel bir hematolojik problemi g�steren erken toksik belirti ve semptomlardan haberdar edilmelidir. Ate�, bo�az a�r�s�, k�zar�kl�k/d�k�nt�/ka��nt�, a��z �lserleri, kolay morarma, pete�i veya hemorajik purpura gibi reaksiyonlar g�r�l�rse, hastaya derhal doktora dan��mas� tavsiye edilmelidir. Tedavi s�ras�nda beyaz kan h�cresi veya trombosit say�s� belirgin bir �ekilde d���k olur veya azal�rsa, hasta ve tam kan say�m� yak�ndan izlenmelidir (bkz. B�l�m 4.8). Bununla birlikte, e�er hastada a��r, ilerleyici veya e�lik eden klinik bulgular (�rn. ate� veya bo�az a�r�s�) ile seyreden l�kopeni geli�irse, TEGRETOL ile tedavi kesilmelidir. Ayr�ca, �nemli d�zeyde kemik ili�i depresyonu bulgular� ortaya ��karsa, TEGRETOL kesilmelidir. Ciddi dermatolojik etkiler: TEGRETOL kullan�m� ile �ok seyrek olarak, toksik epidermal nekrolizis (TEN; Lyell sendromu olarak da bilinir) ve Steven-Johnson sendromu (SJS) da dahil olmak �zere ciddi dermatolojik reaksiyonlar bildirilmi�tir. Ciddi dermatolojik reaksiyonlar ya�am� tehdit edici nitelikte olabilece�i ve �l�mle sonu�lanabilece�i i�in, bunlar�n g�r�ld��� hastalar�n hastaneye yat�r�lmalar� gerekebilir. SJS/TEN vakalar�n�n �o�u TEGRETOL tedavisinin ilk birka� ay�nda ortaya ��kmaktad�r. Bu reaksiyonlar�n ba�l�ca beyaz �rk mensubu pop�lasyonlara sahip �lkelerde her 10.000 yeni kullan�c�dan 1 ila 6's�nda meydana geldi�i hesaplanm��t�r. E�er ciddi deri reaksiyonlar�n�, �rne�in; (SJS, Lyell sendromu/TEN), akla getirecek i�aret ve semptomlar g�r�l�rse TEGRETOL tedavisi derhal kesilmeli ve alternatif tedavi y�ntemleri d���n�lmelidir. Kutan�z reaksiyonlar Karbamazepin tedavisi s�ras�nda toksik epidermal nekroliz (TEN) ve Stevens-Johnson sendromu (SJS) dahil ciddi ve bazen �l�mc�l deri reaksiyonlar� bildirilmi�tir. Bu reaksiyonlar�n, a��rl�kl� olarak beyaz �rk pop�lasyonuna sahip �lkelerde her 10.000 yeni kullan�c�da 1 ila 6 aras�nda meydana geldi�i tahmin edilmektedir. Ancak baz� Asya �lkelerinde riskin yakla��k 10 kat daha fazla oldu�u tahmin edilmektedir. Farmakogenomik: Farkl� HLA alellerinin hastalar�n imm�n arac�l� advers reaksiyonlara yatk�n hale gelmesinde rol� oldu�una ili�kin kan�tlar artmaktad�r (bkz. B�l�m 4.2). HLA-A*3101 alelli - Avrupa k�kenli ve Japon pop�lasyonlar� HLA-A*3101'in Avrupa k�kenli insanlar ve Japonlarda SJS, TEN, eozinofili ile ila� d�k�nt�s� (DRESS) veya daha az �iddetli akut jeneralize eksantemat�z d�k�nt� (AGEP) veya mak�lopap�ler d�k�nt� dahil olmak �zere karbamazepin kaynakl� kutan�z ila� reaksiyonlar�na neden olma riskinde art�� ile ili�kili oldu�unu g�steren baz� veriler vard�r (bkz. B�l�m 4.8). HLA-A*3101 alelinin s�kl��� etnik pop�lasyonlar aras�nda b�y�k farkl�l�klar g�stermektedir ve g�r�lme s�k�l��� Avrupa pop�lasyonunda % 2-5 ve Japon pop�lasyonunda % 10'dur. HLA-A*3101 alelinin varl���, karbamazepine ba�l� kutan�z reaksiyonlar�n (�o�unlukla daha az �iddetli) riskinin, genel pop�lasyonda % 5 olan de�erden Kuzey Avrupa k�kenli ki�iler aras�nda % 26'ya y�kselmesine neden olabilir; yoklu�u ise riski % 5'den % 3,8'e d���rebilir. Karbamazepin tedavisine ba�lamadan �nce HLA-A*3101 taramas�n� �nermeyi destekleyen yeterli veri yoktur. Avrupa k�kenli veya Japon k�kenli hastalar�n HLA-A*3101 aleli i�in pozitif oldu�u biliniyorsa, yararlar�n riskleri a�t��� d���n�ld���nde karbamazepin kullan�m� d���n�lebilir. HLA-B*1502 alelli – Han �inlisi, Tay ve di�er Asyal� pop�lasyonlar Han �inli ve Tayland k�kenli bireylerde HLA-B*1502'nin, karbamazepin ile tedavi edildiklerinde Stevens-Johnson sendromu (SJS) geli�tirme riski ile g��l� bir �ekilde ili�kili oldu�u g�sterilmi�tir. Han �inlisi ve Tay pop�lasyonlar�nda HLA-B*1502 ta��y�c�s�n�n yayg�nl��� yakla��k % 10'dur. M�mk�n oldu�unda, bu bireyler karbamazepin ile tedaviye ba�lamadan �nce bu alel i�in taranmal�d�r (bkz. B�l�m 4.2). Bu bireylerin testi pozitif sonu� verirse, ba�ka bir tedavi se�ene�i olmad�k�a karbamazepin ba�lat�lmamal�d�r. Test edilip HLA-B * 1502 i�in negatif oldu�u bulunan hastalarda d���k bir SJS riski vard�r, ancak buna ra�men nadiren reaksiyonlar g�r�lebilir. Di�er Asya pop�lasyonlar�nda karbamazepine ba�l� TEN/SJS riskinin artt���n� g�steren baz� veriler bulunmaktad�r. Bu alelin di�er Asya pop�lasyonlar�ndaki (�rne�in, Filipinler ve Malezya'da % 15'in �zerinde) prevalans� nedeniyle, risk pop�lasyonlar�nda HLA- B*1502'nin varl���na y�nelik genetik test yap�lmas� d���n�lebilir. HLA-B * 1502 alelinin prevalans� �rne�in, �rneklenen Avrupa k�kenli, Afrikal�, �spanyol/Latin Amerika pop�lasyonlar� ile Japon ve Korelilerde g�z ard� edilebilir d�zeydedir (< % 1). Di�er dermatolojik reaksiyonlar: �zole mak�ler veya makulopapular ekzantem gibi hafif deri reaksiyonlar� da g�r�lebilir ve bunlar �o�unlukla ge�ici ve tehlikesizdir; devam eden tedavi s�ras�nda veya dozun azalt�lmas�n� izleyen birka� g�n veya birka� hafta i�inde kaybolurlar. Bununla birlikte, daha ciddi deri reaksiyonlar�n�n erken belirtilerinin hafif ve ge�ici reaksiyonlardan ay�rt edilmesi g�� olabilece�i i�in, hasta yak�n g�zetim alt�nda tutulmal� ve kullan�ma devam edildi�inde reaksiyon k�t�le�ti�i takdirde ilac�n derhal kesilmesi d���n�lmelidir. HLA-B*1502 aleli, antikonv�lsan a��r� duyarl�l�k sendromu veya ciddi olmayan d�k�nt� (makulopap�ler er�psiyon) gibi karbamazepinden kaynaklanan daha az �iddetli advers k�tan�z reaksiyon riskinin tahmin edilmesini sa�lamaz. A��r� duyarl�l�k reaksiyonu: TEGRETOL, �e�itli kombinasyonlarda ortaya ��kabilen Eozinofili ve Sistemik Semptomlar�n�n E�lik Etti�i �la� D�k�nt�s� (DRESS), DRESS ile ili�kili HHV6'n�n yeniden aktivasyonu, ate�, d�k�nt�, vask�lit, lenfadenopati, ps�dolenfoma, artralji, l�kopeni, eozinofili, hepatosplenomegali ve anormal karaci�er fonksiyonu testinin e�lik etti�i gecikmi� �oklu organ a��r� duyarl�l�k bozuklu�u ve kaybolan safra kanal� sendromu (intrahepatik safra kanallar�n�n y�k�m� ve kaybolmas�) dahil a��r� duyarl�l�k reaksiyonlar�n� tetikleyebilir. Di�er organlar da etkilenebilir (�rne�in, akci�erler, b�brekler, pankreas, miyokardiyum, kolon) (bkz. B�l�m 4.8). Genelde, e�er a��r� duyarl�l�k reaksiyonlar�n� d���nd�ren belirti ve semptomlar olu�ursa, TEGRETOL derhal kesilmelidir. Karbamazepine kar�� a��r� duyarl�l�k reaksiyonlar� g�steren hastalara, bu hastalar�n yakla��k % 25 ila 30'unun okskarbazepin ile a��r� duyarl�l�k reaksiyonlar� ya�ayabildi�i bilgisi verilmelidir. Karbamazepin ve aromatik antiepileptik ila�lar (�rn. fenitoin, primidon ve fenobarbital) aras�nda �apraz-a��r� duyarl�l�k meydana gelebilir. N�betler: TEGRETOL, tipik ya da atipik absans n�betlerini de i�eren, karma (mixed) n�betleri olan hastalarda, dikkatle kullan�lmal�d�r. T�m bu durumlarda TEGRETOL n�betleri alevlendirebilir. N�betlerin alevlenmesi durumunda TEGRETOL kesilmelidir. Oral bir form�lasyondan supozituvarlara ge�i� s�ras�nda n�bet s�kl���nda bir art�� meydana gelebilir. Karaci�er fonksiyonu: �zellikle ge�mi�inde bir karaci�er rahats�zl��� olan hastalarda ve ya�l� hastalarda, tedavinin ba�lang�c�nda karaci�er fonksiyon testleri yap�lmal� ve TEGRETOL ile tedavi s�ras�nda da bu kontroller periyodik olarak s�rd�r�lmelidir. TEGRETOL, karaci�er fonksiyon bozuklu�unda k�t�le�me veya aktif karaci�er hastal��� varl���nda derhal kesilmelidir. Karbamazepin alan hastalarda baz� karaci�er fonksiyon testleri, �zellikle de gama glutamil transferaz anormal olarak bulunabilir. Bu, muhtemelen hepatik enzim ind�ksiyonundan kaynaklanmaktad�r. Enzim ind�ksiyonu, ayr�ca alkalin fosfataz d�zeyinde bir miktar y�kselmeye de neden olabilir. Hepatik metabolizma kapasitesindeki bu art��lar karbamazepinin geri �ekilmesi i�in bir g�sterge de�ildir. Karbamazepine kar�� ciddi hepatik reaksiyonlar �ok nadir g�r�l�r. Karaci�er fonksiyon bozuklu�u veya aktif karaci�er hastal���n�n i�aret ve semptomlar�n�n geli�imi acilen de�erlendirilmeli ve de�erlendirmenin sonucu beklenirken TEGRETOL ile tedavi ask�ya al�nmal�d�r. B�brek fonksiyonu: Ba�lang��ta ve periyodik tam idrar tahlili ve kan �re azotu tayinleri �nerilir. �nlemler: TEGRETOL, yaln�zca kritik bir fayda-risk de�erlendirmesinden sonra ve kalp, karaci�er veya b�brek hasar� �yk�s�, di�er ila�lara kar�� advers hematolojik reaksiyonlar veya TEGRETOL ile tedavisi kesintiye u�ram�� hastalarda yak�n takip alt�nda re�ete edilmelidir. Hiponatremi: Hiponatreminin karbamazepin ile meydana geldi�i bilinmektedir. D���k sodyum ile ili�kili �nceden renal bozuklu�u olan hastalarda veya e�zamanl� olarak sodyum d���r�c� t�bbi �r�nler ile tedavi edilen hastalarda (�rn., di�retikler, uygun olmayan AHD sekresyonu ile ili�kili t�bbi �r�nler), serum sodyum d�zeyleri, karbamazepin tedavisi ba�lat�lmadan �nce �l��lmelidir. Ard�ndan, serum sodyum d�zeyleri yakla��k iki hafta sonra ve sonras�nda tedavinin ilk �� ay� s�ras�nda ayda bir veya klinik ihtiyaca g�re �l��lmelidir. Bu risk fakt�rleri �zellikle ya�l� hastalar i�in uygun olabilir. Hiponatremi g�zlenirse, klinik a��dan gerekli oldu�unda su k�s�tlamas� �nemli bir telafi edici �nlemdir. Hipotiroidizm: Karbamazepin, hipotiroidi hastalar�nda tiroid replasman tedavisi dozunda bir art�� gerektiren enzim ind�ksiyonu yoluyla tiroid hormonlar�n�n serum konsantrasyonlar�n� azaltabilir. Bu nedenle tiroid replasman tedavisinde dozu ayarlamak �zere tiroid fonksiyonu takibi �nerilmektedir Antikolinerjik etkiler: TEGRETOL hafif antikolinerjik aktivite g�sterir, bu nedenle intraok�ler bas�nc� artm�� ve �riner retansiyonu olan hastalar tedavi s�ras�nda yak�ndan g�zlenmelidir (bkz. B�l�m 4.8). Psikiyatrik etkiler: Latent bir psikozun aktivasyonu olas�l��� ile ya�l� hastalarda bilin� bulan�kl��� veya ajitasyon olas�l�klar� dikkate al�nmal�d�r. �ntihar d���ncesi ve davran���: �e�itli endikasyonlarda antiepileptik ila�larla tedavi edilen hastalarda intihar d���ncesi ve davran��� g�r�ld��� bildirilmi�tir. Antiepileptik ila�larla yap�lm�� randomize, plasebo kontroll� bir meta-analiz �al��mas�, hastalarda intihar d���ncesi ve davran��� riskinde k���k bir art�� oldu�unu g�stermi�tir. Bu riskin mekanizmas� bilinmemektedir ve mevcut veriler karbamazepin i�in daha y�ksek bir risk olas�l���n� d��lamamaktad�r. Bu ila�la tedavi edilen hastalarda intihar d���ncesi ve davran��� bildirilmi�tir. Bu nedenle hastalar intihar d���ncesi ve davran��� a��s�ndan yak�ndan izlenmelidir. �ntihar d���ncesi ve davran��� ortaya ��kt���nda, hasta ve hasta yak�n�n�n t�bbi destek almas� �nerilmelidir. Endokrinolojik etkiler: Hormonal kontraseptif kullanan kad�nlarda TEGRETOL al�nd���nda ani kanama g�r�ld��� bildirilmi�tir. Oral kontraseptiflerin g�venilirli�i TEGRETOL'den olumsuz etkilenebilir ve do�urganl�k potansiyeli olan kad�nlara TEGRETOL al�rken do�um kontrol�n�n alternatif �ekillerini kullanmalar� �nerilmelidir. TEGRETOL alan ve hormonal kontrasepsiyona gerek duyan hastalar, en az 50 µg �strojen i�eren bir preparat almal� veya alternatif bir hormonal olmayan kontrasepsiyon y�nteminin kullan�m� d���n�lmelidir. Plazma D�zeylerinin Kontrol Edilmesi Karbamazepinin dozu ve plazma d�zeyleri ve plazma d�zeyleri ile klinik etkilili�i veya tolerabilitesi aras�ndaki korelasyon olduk�a zay�f olmas�na ra�men a�a��da s�ralanan durumlarda plazma d�zeylerinin izlenmesi yararl� olabilir: N�bet s�kl���nda belirgin art��/hasta uyuncunun do�rulanmas�; gebelik; �ocuklar�n veya ergenlerin (ad�lesanlar�n) tedavisi; ��pheli emilim bozukluklar�; birden fazla ila� kullan�ld���nda ��pheli toksisite (bkz. B�l�m 4.5). Doz azalt�lmas� ve ilac�n b�rak�lmas�: TEGRETOL'�n ani kesilmesi n�betleri tetikleyebilece�i i�in, karbamazepin kademeli olarak kesilmelidir. E�er epilepsili bir hastada TEGRETOL tedavisinin aniden kesilmesi zorunlu ise, ba�ka bir antiepileptik ilaca ge�i�, uygun bir ila� tedavisi s�rd�r�l�rken yap�lmal�d�r. Gebelik ve �reme potansiyeli olan kad�nlar: Karbamazepin, gebe bir kad�na verildi�inde fetal zararla ili�kili olabilir (bkz. B�l�m 4.6). TEGRETOL, gebelik s�ras�nda ancak potansiyel yarar, potansiyel riskleri hakl� g�sterdi�inde kullan�lmal�d�r. Fet�s �zerindeki potansiyel teratojenik riske ba�l� olarak gebelikle ili�kili riskler konusunda t�m gebe kad�nlara ve �ocuk do�urma potansiyeli olan kad�nlara yeterli dan��manl�k sa�lanmal�d�r (bkz. B�l�m 4.6). �ocuk do�urma potansiyeline sahip kad�nlar, TEGRETOL tedavisi s�ras�nda ve tedavinin kesilmesinden sonraki 28 g�nl�k bir s�re boyunca etkili, enzim ind�kleyici ila�lardan etkilenmeyen bir do�um kontrol y�ntemi kullanmal�d�r (bkz. B�l�m 4.6). Etkile�imler: CYP3A4 inhibit�rleri veya epoksit hidrolaz inhibit�rlerinin karbamazepin ile e�zamanl� olarak uygulanmas�, advers reaksiyonlar� ind�kleyebilir (karbamazepin veya karbamazepin-10,11 epoksit plazma d�zeylerinde art��). TEGRETOL d�zeyi uygun �ekilde ayarlanmal� ve/veya plazma d�zeyleri izlenmelidir. CYP3A4 ind�kleyicilerinin karbamazepin ile e�zamanl� olarak uygulanmas�, karbamazepinin plazma konsantrasyonlar�n� ve terap�tik etkisini azalt�rken, CYP3A4 ind�kleyicisinin b�rak�lmas�, karbamazepin plazma konsantrasyonlar�n� art�rabilir. TEGRETOL dozunun ayarlanmas� gerekebilir. Karbamazepin, CYP3A4 ve karaci�erdeki di�er faz I ve faz II enzim sistemleri i�in potent bir ind�kleyici oldu�u i�in, esas olarak CYP3A4 ile metabolize edilen e�zamanl� ila�lar�n plazma konsantrasyonlar�n�, metabolizmalar�n� ind�kleyerek azaltabilir (bkz. B�l�m 4.5). �ocuk do�urma potansiyeli olan kad�n hastalar TEGRETOL'�n hormonal kontraseptiflerle e�zamanl� kullan�m�n�n, bu tip bir kontraseptifi etkisiz hale getirebilece�i konusunda uyar�lmal�d�r (bkz. B�l�m 4.5 ve 4.6). TEGRETOL kullan�l�rken ba�ka hormonal olmayan kontrasepsiyon y�ntemleri �nerilmektedir. D��meler: TEGRETOL tedavisi, d��melere ve dolay�s�yla k�r�lmalar veya di�er yaralanmalara neden olabilecek ataksi, sersemlik hali, somnolans, hipotansiyon, konf�zyon durumu, sedasyon ile ili�kilendirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). Bu etkileri �iddetlendirebilecek hastal�klar�, durumlar� olan veya ila�lar kullanan ve uzun s�reli TEGRETOL tedavisi g�ren hastalar i�in d��menin tam bir risk de�erlendirmesi, tekrarl� olarak g�z �n�nde bulundurulmal�d�r.