AFINITOR DISPERZ

AFINITOR, Hastal��� VEGF (Vask�ler Endotelyal B�y�me Fakt�r�) hedefli tedavi s�ras�nda veya sonras�nda progresyon g�steren metastatik renal h�creli karsinomu (RHK) olan hastalar�n tedavisinde, 4.2.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Pozoloji ve uygulama �ekli Pozoloji: AFINITOR tedavisi yaln�zca, kanser tedavisi konusunda deneyim sahibi doktorlar taraf�ndan ba�lat�lmal� ve devam ettirilmelidir. Eri�kinlerde �nerilen doz g�nde bir defa 10 mg'd�r. Doz ayarlamalar�: Advers reaksiyonlar: �iddetli ve/veya tolere edilemeyen ��pheli advers reaksiyonlar�n g�r�lmesi durumunda AFINITOR dozu azalt�lmas� ve/veya AFINITOR tedavisine ge�ici ara verilmesi gerekebilir. Derece 1 advers reaksiyonlar i�in genellikle doz ayarlamas� gerekli de�ildir. E�er doz azalt�lmas� gerekliyse, g�nl�k 5 mg doz �nerilir ve g�nl�k doz olarak 5 mg'�n alt�na d���lmemesi gerekmektedir. (bkz. B�l�m 4.4). En d���k doz g�c�n�n alt�nda doz gereksinimlerinde g�n a��r� uygulama d���n�lebilir. AFINITOR tedavisi s�ras�nda, yan etkilerin y�netimi amac�yla doz d���r�lmesi, tedaviye ara verilmesi veya durdurulmas� ile ilgili �neriler Tablo 1'de belirtilmektedir. Genel �neriler de verilmi�tir. Hekim dozlama plan�na karar verirken her hasta i�in bireysel yarar/risk de�erlendirmesini g�z �n�nde bulundurmal�d�r. Tablo 1. Yan etkilerin y�netimi konusunda doz de�i�ikli�i �nerileri Advers etki �iddeti AFINITOR Doz ayarlama Bula��c� olmayan pn�moni Derece 2 Semptomlar Derece ≤1 d�zeyine iyile�me olana kadar tedaviye ara vermek d���n�lebilir. AFINITOR tedavisine g�nde 5mg kullan�m ile tekrar ba�lan�r. E�er 4 hafta i�inde iyile�me g�r�lmezse tedavi sonland�r�l�r. Derece 3 Semptomlar Derece ≤1 d�zeyine iyile�me olana kadar tedaviye ara vermek d���n�lebilir. AFINITOR tedavisine g�nde 5mg kullan�m ile tekrar ba�lanmas� d���n�lebilir. E�er Derece 3 toksisite tekrar g�r�l�rse, tedavinin kesilmesi d���n�lebilir. Derece 4 AFINITOR tedavisi sonland�r�l�r. Stomatit Derece 2 Derece ≤1 d�zeyine iyile�me olana dek tedavi ge�ici olarak durdurulur. AFINITOR tedavisine ayn� dozda devam edilir. E�er Derece 2 stomatit tekrar g�r�l�rse Derece ≤1 d�zeyine iyile�me olana dek tedavi ge�ici olarak durdurulur. AFINITOR tedavisine g�nde 5mg kullan�m ile tekrar ba�lan�r. Derece 3 Derece ≤1 d�zeyine iyile�me olana kadar tedavi ge�ici olarak durdurulur. AFINITOR tedavisine g�nde 5mg kullan�m ile tekrar ba�lan�r. Derece 4 AFINITOR tedavisi sonland�r�l�r. Di�er hematolojik olmayan toksisiteler (metabolik olaylar hari�) Derece 2 Toksisite tolere edilebilirse doz ayarlamas�na gerek yoktur. E�er toksisite tolere edilemeyecek seviyeye gelirse, Derece ≤1 d�zeyine iyile�me olana kadar AFINITOR tedavisi ge�ici olarak kesilir. AFINITOR tedavisine ayn� dozda tekrar ba�lan�r. E�er Derece 2 toksisite tekrar ederse, Derece ≤1 d�zeyine iyile�me olana kadar AFINITOR tedavisi kesilir. AFINITOR tedavisine g�nde 5mg kullan�m ile tekrar ba�lan�r. Derece 3 Derece ≤1 d�zeyine iyile�me olana kadar doz ge�ici olarak durdurulur. AFINITOR tedavisine g�nde 5mg kullan�m ile tekrar ba�lanmas� d���n�lebilir. E�er Derece 3 toksisite tekrar g�r�l�rse, tedavinin kesilmesi d���n�lebilir. Derece 4 AFINITOR tedavisi sonland�r�l�r. Metabolik olaylar (�r. Hiperglisemi, dislipidemi) Derece 2 Doz ayarlamas� gerekli de�ildir. Derece 3 Tedavi ge�ici olarak durdurulur. AFINITOR tedavisine g�nde 5mg kullan�m ile tekrar ba�lan�r. Derece 4 AFINITOR tedavisi sonland�r�l�r. Trombositopeni Derece 2 (<75, ≥50x10/L) Derece ≤1 (≥75x10/L) d�zeyine iyile�me olana kadar doz ge�ici olarak durdurulur. AFINITOR tedavisine ayn� dozda devam edilir. Derece 3&4 (<50x10/L) Derece ≤1 (≥75x10/L) d�zeyine iyile�me olana kadar doz ge�ici olarak durdurulur. AFINITOR tedavisine g�nde 5mg kullan�m ile tekrar ba�lan�r. N�tropeni Derece 2 Doz ayarlamas� gerekli de�ildir. (≥1x10/L) Derece 3 (<1, ≥0,5x10/L) Derece ≤2 (≥1x10/L) d�zeyine iyile�me olana kadar AFINITOR tedavisi kesilir. AFINITOR tedavisine ayn� dozda tekrar ba�lan�r. Derece 4 (<0,5x10/L) Derece ≤2 (≥1x10/L) d�zeyine iyile�me olana kadar AFINITOR tedavisi kesilir. AFINITOR tedavisine g�nde 5mg kullan�m ile tekrar ba�lan�r. Febril n�tropeni Derece 3 Derece ≤2 (≥1,25x10/L) d�zeyine iyile�me olana kadar ve ate� ge�inceye kadar AFINITOR tedavisi kesilir. AFINITOR tedavisine g�nde 5mg kullan�m ile tekrar ba�lan�r. Derece 4 AFINITOR tedavisi sonland�r�l�r. Uygulama s�kl��� ve s�resi: Tedavi klinik yarar g�zlendi�i s�rece ya da kabul edilemez bir toksisite meydana gelene kadar devam ettirilmelidir. Uygulama �ekli: AFINITOR tablet bir bardak su ile yutulmal�d�r. Tabletler �s�r�lmamal� ya da par�alanmamal�d�r. Tabletleri yutamayan hastalar i�in AFINITOR tablet(ler) i�meden hemen �nce bir bardak suda (yakla��k 30 mL i�eren) yava��a kar��t�rarak ��z�lmelidir. Bardak ayn� hacimdeki suyla �alkalanmal� ve bu su t�m dozun tamamen yutulmas�n� sa�lamak �zere i�ilmelidir. AFINITOR, ya s�rekli olarak a�l�k durumunda ya da s�rekli olarak yemeklerle birlikte oral yoldan g�nde bir kere ve her g�n ayn� saatte uygulanmal�d�r. �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler: B�brek yetmezli�i: Doz ayarlamas� gerekli de�ildir (bkz. B�l�m 5). Karaci�er yetmezli�i: Hafif �iddette karaci�er yetmezli�i olan hastalar i�in (Child-Pugh A); �nerilen doz g�nde 7,5 mg'd�r. 4.3. Kontrendikasyonlar AFINITOR, etkin madde (everolimus), di�er rapamisin t�revleri ya da yard�mc� maddelerden herhangi birine kar�� bilinen a��r� duyarl�l��� olan hastalarda kontrendikedir. 4.4. �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri Bula��c� olmayan pn�moni Bula��c� olmayan pn�moni, AFINITOR da dahil olmak �zere rapamisin t�revlerinin bilinen bir s�n�f etkisidir. Bula��c� olmayan pn�moni (interstisyel akci�er hastal��� da dahil), AFINITOR kullanan hastalarda s�kl�kla tan�mlanm��t�r (bkz. B�l�m 4.8). Baz� vakalar �iddetli olup, nadir durumlarda �l�mc�l bir sonu� g�zlenmi�tir. Hipoksi, plevral ef�zyon, �ks�r�k ya da dispne gibi spesifik olmayan akci�er belirti ya da semptomlar� olan ya da uygun tetkiklerle bula��c�, neoplastik ya da di�er t�bbi olmayan nedenlerin olas�l�k d��� b�rak�ld��� hastalarda bula��c� olmayan pn�moni tan�s� d���n�lmelidir. Enfeksiy�z olmayan pn�moninin ay�rt edici tan�s�nda pneumocystis jirovecii (carinii) pn�monisi (PJP/PCP) gibi f�rsat�� enfeksiyonlar ekarte edilmelidir (bkz. B�l�m 4.4 – a�a��daki Enfeksiyonlar ba�l���). Hastalara yeni ya da k�t�le�en akci�er semptomlar�n� acilen bildirmeleri s�ylenmelidir. Bula��c� olmayan pn�moniye i�aret eden radyolojik de�i�ikliklerin geli�ti�i ve birka� semptomun g�zlendi�i ya da herhangi bir semptomun g�zlenmedi�i hastalar doz ayarlamas� yapmadan AFINITOR tedavisine devam edebilirler. E�er semptomlar orta (derece 2) ya da �iddetliyse (derece 3) klinik semptomlarda iyile�me sa�lanana kadar kortikosteroid tedavisi uygulanabilir. Enfeksiy�z olmayan pn�moninin tedavisi i�in kortikosteroidlere gereksinim duyan hastalarda PJP/PCP i�in profilaksi d���n�lebilir. Enfeksiyonlar AFINITOR'un imm�nos�presif �zellikleri oldu�undan, hastalar� bakteriyel, fungal, viral veya protozoal enfeksiyona f�rsat�� patojenlerin neden oldu�u enfeksiyonlar da dahil daha yatk�n hale getirebilir (bkz. B�l�m 4.8). AFINITOR tedavisi uygulanan hastalarda, pn�moni, di�er bakteriyel enfeksiyonlar ve invazif fungal enfeksiyonlar aspergilozis ya da kandidiyazis, veya PJP/PCP ve Hepatit B vir�s�n�n reaktivasyonu da dahil olan viral enfeksiyonlar gibi lokalize ve sistemik enfeksiyonlar g�zlenmi�tir. Bu enfeksiyonlar�n baz�lar� �iddetlidir (�rn. sepsis, solunum veya karaci�er yetmezli�ine neden olmaktad�r) ve nadiren �l�me yol a�abilmektedir. Doktorlar ve hastalar, AFINITOR tedavisi ile artan enfeksiyon riskinin bilincinde olmal�d�r. �nceden var olan enfeksiyonlar uygun �ekilde tedavi edilmeli ve AFINITOR ile tedaviye ba�lamadan �nce tamamen iyile�mi� olmal�d�r. AFINITOR kullan�l�rken enfeksiyon semptom ve belirtilerine kar�� tetikte olunuz; enfeksiyon te�hisi konulursa, derhal uygun tedaviyi ba�lat�n�z ve AFINITOR'a ara vermeyi veya kesmeyi de�erlendiriniz. �nvazif sistemik mantar enfeksiyonu te�hisi konulursa, AFINITOR tedavisi derhal ve bir daha ba�lanmamak �zere kesilmeli ve hasta uygun antifungal tedavi ile tedavi edilmelidir. Everolimus kullanm�� olan hastalarda baz�lar� �l�mle sonu�lanan PJP/PCP olgular� bildirilmi�tir. Bu olgular, kortikosteroidlerin veya ba����kl�k sistemini bask�lay�c� di�er ajanlar�n e�zamanl� kullan�m� ile ili�kili olabilir. Kortikosteroidlerin veya ba����kl�k sistemini bask�lay�c� di�er ajanlar�n e�zamanl� kullan�m� gerekli oldu�unda s�z konusu durum i�in profilaksi g�z �n�nde bulundurulmal�d�r. A��r� duyarl�l�k reaksiyonlar� Everolimus kullan�m�nda, anafilaksi, dispne, y�zde ve boyunda ani k�zar�kl�k, g���s a�r�s� veya anjiyo�dem (�rn. solunum fonksiyon bozuklu�u ile veya solunum fonksiyon bozuklu�u olmaks�z�n hava yollar�n�n veya dilin �i�mesi) i�eren ancak bunlarla s�n�rl� olmayan semptomlarla kendini g�steren a��r� duyarl�l�k reaksiyonlar� g�zlenmi�tir (bkz. B�l�m 4.3). Anjiyotensin d�n��t�r�c� enzim (ADE) inhibit�rlerinin e�zamanl� kullan�m� E�zamanl� olarak ADE inhibit�r� (�rn. ramipril) tedavisi alan hastalar anjiyo�dem a��s�ndan artm�� risk alt�nda olabilirler (�rn., solunum bozuklu�unun e�lik etti�i veya etmedi�i, solunum yollar�nda veya dilde �i�me) (bkz. B�l�m 4.5). Stomatit AFINITOR ile tedavi edilen hastalarda a��z �lserleri ve oral mukozit de dahil olmak �zere stomatit, en s�k bildirilen advers reaksiyondur (bkz. B�l�m 4.8). Stomatit �o�unlukla tedavinin ilk 8 haftas�nda olu�ur. AFINITOR art� eksemestan ile tedavi edilen postmenopozal meme kanseri hastalar�nda yap�lan tek kollu bir �al��ma, ilk 8 hafta tedavisi s�ras�nda gargara halinde verilen alkols�z kortikosteroid oral ��zeltisinin stomatit insidans�n� ve ciddiyetini azaltabilece�ini g�stermektedir. (bkz. B�l�m 5.1). Bu nedenle, stomatit tedavisi, gargara olarak alkols�z kortikosteroid oral ��zeltisi gibi profilaktik ve / veya topikal tedavilerin terap�tik kullan�m�n� i�erebilir. Bununla birlikte, durumu �iddetlendirdi�i i�in alkol, hidrojen peroksit, iyot ve kekik t�revleri i�eren �r�nlerden ka��n�lmal�d�r. �zellikle steroid bazl� medikal �r�nlerle tedavi edilen hastalarda mantar enfeksiyonunun izlenmesi ve tedavisi �nerilmektedir. Fungal enfeksiyon tan�s� konulmad�k�a antifungal ajanlar kullan�lmamal�d�r. (bkz. B�l�m 4.5). B�brek yetmezli�i olaylar� AFINITOR ile tedavi edilen hastalarda, baz�lar� �l�mle sonu�lanan b�brek yetmezli�i vakalar� (akut b�brek yetmezli�i dahil) g�zlenmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). �zellikle hastalarda b�brek fonksiyonlar�n� daha da bozabilecek ek risk fakt�rlerinin bulundu�u durumlar ba�ta olmak �zere, b�brek fonksiyonu izlenmelidir. Laboratuvar testleri B�brek fonksiyonu AFINITOR kullanan hastalarda serum kreatinin d�zeyinde genellikle hafif �iddette y�kselme ve protein�ri bildirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). AFINITOR tedavisi ba�lat�lmadan �nce ya da ba�lat�ld�ktan sonra d�zenli olarak, kan �re azotu (BUN), idrarda protein ya da serum kreatinin d�zeyi �l��mleri de dahil olmak �zere b�brek fonksiyonunun takibi �nerilmektedir. Kan glukozu AFINITOR kullanan hastalarda hiperglisemi bildirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). AFINITOR tedavisi ba�lat�lmadan �nce ya da ba�lat�ld�ktan sonra d�zenli olarak a�l�k serum glukoz d�zeyinin takip edilmesi �nerilmektedir. AFINITOR, hiperglisemiye sebep olabilecek ba�ka ila�larla beraber kullan�ld���nda �zellikle takip edilmelidir. AFINITOR tedavisi ba�lat�lmadan �nce optimal glisemik kontrol sa�lanmal�d�r. Kan lipidleri AFINITOR alan hastalarda dislipidemi (hiperkolesterolemi ve hipertrigliseridemiyi i�eren) bildirilmi�tir. AFINITOR ile tedaviye ba�lamadan �nce ve daha sonra periyodik olarak kan kolesterol� ve trigliseridlerinin takibi ve uygun ila�larla tedavi �nerilir. Hematolojik parametreler AFINITOR kullanan hastalarda hemoglobin, lenfosit, n�trofil ve trombosit d�zeylerinde azalma bildirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). AFINITOR tedavisi ba�lat�lmadan �nce ya da ba�lat�ld�ktan sonra d�zenli olarak tam kan say�m� takibi �nerilmektedir. Fonksiyonel karsinoid t�m�rler Randomize, �ift k�r, �ok merkezli bir klinik �al��mada, fonksiyonel karsinoid t�m�rl� hastalarda AFINITOR ile depo oktreotid ve plasebo ile depo oktreotid kar��la�t�rmas� yap�lm��t�r. �al��mada, primer etkililik sonlan�m noktas� (progresyonsuz sa�kal�m [PFS]) kar��lanmam�� ve genel sa�kal�m ara analizi say�sal olarak plasebo ve depo oktreotid kolu lehine sonu�lanm��t�r. Bu nedenle, fonksiyonel karsinoid t�m�r� olan hastalarda AFINITOR g�venlilik ve etkilili�i kan�tlanmam��t�r. Gastrointestinal veya akci�er k�kenli n�roendokrin t�m�rlerin prognostik fakt�rleri Fonksiyonel olmayan gastrointestinal veya akci�er n�roendokrin t�m�rleri olan ve iyi prognostik ba�lang�� fakt�rleri, �rne�in primer t�m�r yeri ileum ve kromogranin A de�erleri normal olan veya kemik tutulumu olmayan, olan hastalarda bireysel yarar/risk de�erlendirilmesi AFINITOR tedavisine ba�lamadan �nce yap�lmal�d�r. Primer t�m�r� ileumda olan alt grup hastalarda PFS yarar�na dair k�s�tl� bulgu rapor edilmi�tir (bkz. B�l�m 5.1). �la�-ila� etkile�imleri CYP3A4 inhibit�rleri ve ind�kleyicileri ve/veya �oklu ila� ak�� pompas� P-glikoproteinin (PgP) ile e�zamanl� uygulamadan ka��n�lmal�d�r. (bkz. B�l�m 4.5). Orta derecede g��l� CYP3A4 ve/veya PgP inhibit�rleri ile e� zamanl� uygulamada dikkatli olunmal�d�r. E�er orta derecede g��l� CYP3A4 ve/veya PgP inhibit�r� veya ind�kleyicisi ile e�zamanl� uygulama yap�lmas� gerekiyorsa, hastan�n klinik durumu yak�ndan izlenmelidir. �ng�r�len EAA de�erine dayal� olarak AFINITOR dozunda ayarlanma gerekebilir. G��l� CYP3A4/PgP inhibit�rleri ile e�zamanl� tedavi, everolimusun plazma konsantrasyonlar�nda �nemli art��a neden olur (bkz. B�l�m 4.5). Bu durumda doz �nerilerinde bulunabilmek i�in hen�z yeterli veri mevcut de�ildir. Bu nedenle AFINITOR ile kuvvetli CYP3A4 inhibit�rlerinin e�zamanl� kullan�m� �nerilmemektedir. AFINITOR, ila� etkile�imleri potansiyeli nedeniyle, dar terap�tik indekse sahip oral yoldan uygulanan CYP3A4 substratlar� ile kombinasyon halinde al�n�rken dikkatli olunmal�d�r. E�er AFINITOR, dar bir terap�tik indekse sahip oral yoldan uygulanan CYP3A4 substratlar� (�rne�in, pimozid, terfenadin, astemizol, sisaprid, kinidin veya ergot alkaloid t�revleri) ile birlikte al�n�yorsa hasta, oral yoldan uygulanan CYP3A4 substrat�n�n �r�n bilgisinde tarif edilen istenmeyen etkiler a��s�ndan takip edilmelidir (bkz. B�l�m 4.5). Karaci�er yetmezli�i Everolimusa maruziyet, hafif �iddette (Child-Pugh A), orta �iddette (Child-Pugh B) ve �iddetli (Child-Pugh C) karaci�er bozuklu�u olan hastalarda art�� g�stermi�tir (bkz. B�l�m 5.2). Potansiyel yarar riskten a��r basmad�k�a, �iddetli karaci�er bozuklu�u (Child-Pugh C) olan hastalarda everolimusun kullan�lmas� �nerilmemektedir (bkz. B�l�m 4.2 ve B�l�m 5.2). Karaci�er yetmezli�i olan hastalarda yan etkilerin y�netimi i�in doz ayarlanmas�n� destekleyecek klinik g�venlili�i ya da etkilili�ine ait veriler hen�z bulunmamaktad�r. A��lar AFINITOR ile tedavi s�ras�nda canl� a��lar�n kullan�m�ndan ka��n�lmal�d�r (bkz. b�l�m 4.5). Yara iyile�mesi komplikasyonlar� Bozulmu� yara iyile�mesi, AFINITOR dahil rapamisin t�revlerinin bir s�n�f etkisidir. Bu nedenle perioperatif d�nemde AFINITOR kullan�m�nda dikkatli olunmal�d�r. Radyasyon tedavisi komplikasyonlar� Everolimus radyasyon tedavisi s�ras�nda ya da hemen sonras�nda al�nd���nda, �l�mle sonu�lanan vakalar dahil olmak �zere ciddi ve �iddetli radyasyon reaksiyonlar� (�rne�in, radyasyon �zofajiti, radyasyon pn�moniti ve radyasyon kaynakl� deri yaralanmas�) bildirilmi�tir. Bu nedenle everolimus alan hastalarda radyasyon tedavisi ile yak�n bir zamansal ili�ki i�inde olan radyasyon toksisitesi kuvvetlenmesine dikkat edilmelidir. Buna ek olarak, ge�mi�te radyasyon tedavisi g�rm��, everolimus alan hastalarda radyasyon hat�rlama sendromu (RRS – radiation recall sydrome) bildirilmi�tir. RRS durumunda everolimusa ara verilmesi ya da everolimusun durdurulmas� d���n�lmelidir. Laktoz: Bu t�bbi �r�n 148,65 mg laktoz i�erir. Nadir kal�t�msal galaktoz intolerans�, toplam laktaz yetmezli�i ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalar�n bu ilac� kullanmamalar� gerekir. 4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri Everolimus CYP3A4'�n bir substrat� ve �oklu ila� at�m pompas� P-glikoproteinin (PgP) orta d�zeyde bir substrat� ve inhibit�r�d�r. Everolimusun emilimi ve takip eden eliminasyonu, CYP3A4 ve/veya PgP'yi etkileyen �r�nlerden etkilenebilir. �n vitro ko�ullarda everolimus, CYP3A4'�n kompetitif inhibit�r� ve CYP2D6'n�n karma inhibit�r�d�r. Se�ilmi� CYP3A4 ve PgP inhibit�rleri ve ind�kleyicileriyle ile bilinen ve teorik etkile�imler a�a��da Tablo 2'de listelenmi�tir. Everolimus konsantrasyonlar�n� y�kselten CYP3A4 ve PgP inhibit�rleri: CYP3A4 ya da PgP inhibit�rleri olan maddeler, everolimusun metabolizmas�n� ya da intestinal h�crelerden d��a at�l�m�n� azaltarak kandaki everolimus konsantrasyonlar�n� y�kseltebilirler. Everolimus konsantrasyonlar�n� d���ren CYP3A4 ve PgP ind�kleyicileri: CYP3A4 ya da PgP ind�kleyicileri olan maddeler, everolimusun metabolizmas�n� ya da intestinal h�crelerden d��a at�l�m�n� art�rarak kandaki everolimus konsantrasyonlar�n� d���rebilirler. Tablo 2. Di�er etkin maddelerin everolimus �zerindeki etkileri Etkile�ime g�re etkin madde Etkile�im –Everolimus EAA/Cde�erinde de�i�iklik E�zamanl� uygulama ile ilgili �neriler Geometrik ortalama oran� (g�zlenen aral�k) Kuvvetli CYP3A4/PgP inhibit�rleri Ketokonazol EAA ↑15,3 kat (aral�k 11,2-22,5) C↑4,1 kat AFINITOR ve kuvvetli inhibit�rlerin e�zamanl� uygulanmas� �nerilmez. (aral�k 2,6-7) �trakonazol, posakonazol, vorikonazol �ncelenmemi�tir. Everolimus konsantrasyonunda b�y�k bir art�� beklenir. Telitromisin, klaritromisin Nefazodon Ritonavir, atazanavir, sakuinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir Orta d�zey CYP3A4/PgP inhibit�rleri Eritromisin EAA ↑4,4 kat Orta g��te CYP3A4 inhibit�rleri veya PgP inhibit�rlerinin e�zamanl� olarak uygulanmas�ndan ka��n�lamazsa dikkat g�sterilmelidir. Hastalara orta �iddette bir CYP3A4 veya PgP inhibit�r�n�n e�zamanl� olarak uygulanmas� gerekirse, g�nl�k 5 mg veya g�nl�k 2,5 mg'a doz azalt�m� d���n�lmelidir. Ancak bu doz ayarlamas�na ili�kin klinik veri yoktur. Bireysel de�i�kenlikten dolay� �nerilen doz ayarlamas� t�m bireylerde ideal olmayabilir, bu nedenle yan etkiler a��s�ndan yak�n takip �nerilmektedir (bkz. B�l�m 4.2 ve 4.4). Orta g��teki inhibit�r�n kullan�lmas� b�rak�l�rsa, AFINITOR dozu e�zamanl� uygulaman�n ba�lat�lmas�ndan �nce kullan�lan doza d�nd�r�lmeden �nce en az 2 ila 3 g�nl�k (en yayg�n kullan�lan orta g��teki inhibit�rler i�in ortalama eliminasyon s�resi) bir ar�nma periyodu d���n�lmelidir. (aral�k 2-12,6) C↑2 kat (aral�k 0,9-3,5) �matinib EAA ↑ 3,7 kat C↑ 2,2 kat Verapamil EAA ↑3,5 kat (aral�k 2,2-6,3) C↑2,3 kat (aral�k1,3-3,8) Siklosporin oral EAA ↑2,7 kat (aral�k 1,5-4,7) C↑1,8 kat (aral�k 1,3-2,6) Kannabidiol EAA ↑2,5 kat (P-gp inhibit�r�) C↑2,5 kat Flukonazol �ncelenmemi�tir. Maruziyette art�� beklenir. Diltiazem Dronedaron �ncelenmemi�tir. Maruziyette art�� beklenir. Amprenavir, fosamprenavir �ncelenmemi�tir. Maruziyette art�� beklenir. Greyfurt suyu ya da CYP3A4/PgP'yi etkileyen di�er besinler �ncelenmemi�tir. Maruziyette art�� beklenir (etki, geni� �l��de de�i�kenlik g�sterir). Kombinasyondan ka��n�lmal�d�r. Kuvvetli CYP3A4 ind�kleyicileri Rifampisin EAA ↓%63 Potent CYP3A4 ind�kleyicilerinin e�zamanl� olarak kullan�lmas�ndan ka��n�lmal�d�r. Hastaya potent bir CYP3A4 ind�kleyicisinin e�zamanl� olarak uygulanmas� gerekirse, AFINITOR dozunun, ind�kleyicinin ba�lat�lmas�ndan itibaren 4 ve 8. g�nlerde uygulanan 5 mg veya daha az art�rmalarla g�nl�k 10 mg'dan g�nl�k 20 mg'a y�kseltilmesi d���n�lmelidir. Bu AFINITOR dozunun EAA de�erini ind�kleyiciler yoklu�unda g�zlenen aral�kta tutaca�� �ng�r�lmektedir. Ancak bu doz ayarlamas�na ili�kin klinik veri yoktur. �nd�kleyici ile tedavi b�rak�l�rsa, AFINITOR dozu e�zamanl� uygulaman�n ba�lat�lmas�ndan �nce kullan�lan doza d�nd�r�lmeden �nce en az 3 ila 5 g�nl�k (anlaml� enzim deind�ksiyonu i�in makul s�re) bir ar�nma periyodu d���n�lmelidir. (aral�k %0-80) C↓%58 (aral�k %10-70) Deksametazon �ncelenmemi�tir. Maruziyette d���� beklenir. Karbamazepin, fenobarbital, fenitoin �ncelenmemi�tir. Maruziyette d���� beklenir. Efavirenz, nevirapin �ncelenmemi�tir. Maruziyette d���� beklenir. St John's Wort ( Hypericum perforatum �ncelenmemi�tir. Maruziyette b�y�k bir d���� beklenir. Everolimus ile tedavi s�ras�nda sar� kantaron i�eren preparatlar kullan�lmamal�d�r. Plazma konsantrasyonlar� everolimus taraf�ndan de�i�tirilebilecek ajanlar: �n vitro sonu�lara dayal� olarak, 10 mg'l�k g�nl�k oral dozlar�n al�nmas�ndan sonra elde edilen sistemik konsantrasyon PgP, CYP3A4 ve CYP2D6 inhibisyonunu olas�l�k d��� b�rakmaktad�r. Di�er yandan ba��rsakta CYP3A4 ve PgP inhibisyonu ekarte edilememektedir. Sa�l�kl� g�n�ll�lerdeki bir etkile�im �al��mas�, duyarl� bir CYP3A substrat probu olan midazolam�n oral dozunun everolimus ile e�zamanl� uygulanmas�n�n, midazolam�n Cde�erinde %25'lik bir art��a ve midazolam�n EAAde�erinde %30'luk bir y�kselmeye yol a�t���n� g�stermi�tir. Bu etki olas�l�kla intestinal CYP3A4'�n everolimus taraf�ndan inhibe edilmesinden kaynaklanmaktad�r. Bu nedenle everolimus, oral yolla e�zamanl� uygulanan CYP3A4 substratlar�n�n biyoyararlan�m�n� etkileyebilir. Bununla birlikte sistemik uygulanan CYP3A4 substratlar�n�n maruziyeti �zerinde klinik a��dan anlaml� bir etki beklenmez (bkz. B�l�m 4.4). Everolimus ve depo oktreotidin e�zamanl� olarak uygulanmas�, oktreotid Cde�erini 1,47'lik geometrik ortalama oran�yla (everolimus/plasebo) art�rm�� olup, bu durumun ilerlemi� n�roendokrin t�m�rleri olan hastalarda everolimusa etkililik yan�t� �zerinde klinik olarak anlaml� etkileri saptanamam��t�r. Everolimus ile eksemestan�n bir arada uygulanmas�, eksemestan�n Cve Cde�erlerini s�ras�yla %45 ve %64 y�kseltmi�tir. Di�er yandan, estradiolun ayn� de�erleri kararl� durumda (4 hafta) iki tedavi kolu aras�nda farkl�l�k g�stermemi�tir. Kombinasyonu almakta olan, hormon resept�r� pozitif ilerlemi� meme kanserli hastalarda eksemestan ile ba�lant�l� olarak advers reaksiyonlarda bir art�� g�zlenmemi�tir. Eksemestan d�zeylerindeki art���n etkililik ya da g�venlilik �zerinde bir etkisi olmas� olas� de�ildir. Anjiyotensin d�n��t�r�c� enzim (ADE) inhibit�rlerinin e�zamanl� kullan�m�: E�zamanl� olarak ADE inhibit�r� (�rn. ramipril) tedavisi alan hastalar anjiyo�dem a��s�ndan daha y�ksek risk alt�nda olabilirler (bkz. B�l�m 4.4). A��lar: A��lara verilen imm�n yan�t etkilenebilir ve bu nedenle AFINITOR ile yap�lan tedavi s�ras�nda a��laman�n etkisi azalabilir. AFINITOR ile yap�lan tedavi s�ras�nda canl� a��lar�n kullan�lmas�ndan ka��n�lmal�d�r. Canl� a��lara �rnekler: burun i�i grip, k�zam�k, kabakulak, k�zam�k��k, oral polio, BCG, sar� humma, su �i�e�i ve TY21a tifo a��lar�. Radyasyon tedavisi: Everolimus alan hastalarda radyasyon tedavisi kaynakl� toksisitenin kuvvetlendi�i bildirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.4 ve 4.8). �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler �zel pop�lasyonlara ili�kin veri bulunmamaktad�r. Pediatrik pop�lasyon: Pediatrik pop�lasyonlara ili�kin veri bulunmamaktad�r. 4.6. Gebelik ve laktasyon Gebelik kategorisi D'dir. �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar/Do�um kontrol� (Kontrasepsiyon) �ocuk do�urma potansiyeline sahip kad�nlar, everolimus kullan�rken ve tedavinin sona ermesini takiben 8 haftaya kadar, y�ksek etkilili�e sahip bir do�um kontrol y�ntemi kullanmal�d�r (�rn., oral, enjekte veya implante �strojen i�ermeyen hormonal do�um kontrol y�ntemi, progesteron bazl� do�um kontrol haplar�, histerektomi, t�bal ligasyon, tam ka��nma, bariyer y�ntemleri, rahim i�i ara� [RIA] ve/veya kad�n�n/erke�in k�s�rla�t�r�lmas�). AFINITOR kullanan erkek hastalar baba olma giri�iminde bulunmaktan al�konmamal�d�r. Gebelik d�nemi Everolimusun hamile kad�nlarda kullan�m�na ili�kin yeterli veri bulunmamaktad�r. Hayvanlar �zerinde yap�lan �al��malar embriyotoksisite ve fetotoksisiteyi i�eren �reme toksisite etkilerini g�stermektedir (bkz. B�l�m 5.3). �nsanlar i�in potansiyel risk bilinmemektedir. Everolimus kullan�m� gebelik d�neminde ve kontrasepsiyon kullanmayan gebe kalma potansiyeline sahip kad�nlarda �nerilmemektedir. AFINITOR gerekli olmad�k�a gebelik d�neminde kullan�lmamal�d�r. Laktasyon d�nemi Everolimusun insan s�t�yle at�l�p at�lmad��� bilinmemektedir. Hayvanlar �zerinde yap�lan �al��malar, everolimusun ve metabolitlerinin s�tle at�ld���n� g�stermektedir (bkz. B�l�m 5.3). AFINITOR kullanan kad�nlar, bu nedenle bebeklerini tedavi s�resince ve son dozdan sonraki 2 hafta s�resince emzirmemelidir. �reme yetene�i/Fertilite Everolimusun kad�n ve erkek hastalarda infertiliteye sebebiyet verme potansiyeli bilinmemektedir ancak kad�n hastalarda adet d�zensizlikleri, sekonder amenore ve ili�kili l�teinleyici hormon (LH)/folik�l stim�le edici hormon (FSH) oran dengesizli�i g�zlenmi�tir. Klinik olmayan bulgulara g�re, AFINITOR ile yap�lan tedavi erkek ve di�i fertilitesini olumsuz y�nde etkileyebilmektedir. (bkz. B�l�m 5.3). 4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler AFINITOR'un ara� ve makine kullan�m� �zerinde hafif ya da orta dereceli bir etkisi vard�r. Hastalara AFINITOR ile tedavi s�ras�nda yorgunluk hissetmeleri halinde ara� ve makine kullan�rken dikkatli olmalar� tavsiye edilmelidir. 4.8. �stenmeyen etkiler G�venlilik profilinin �zeti G�venlilik profili, onayl� endikasyonlara y�nelik be�i randomize, �ift k�r, plasebo kontroll� faz III �al��ma ve alt�s� a��k etiketli faz I ve faz II �al��malar olan on bir klinik �al��mada AFINITOR ile tedavi edilen 2.879 hastan�n birle�tirilmi� verilerine dayanmaktad�r. Havuzlanm�� g�venlilik verilerinden elde edilen en yayg�n advers ila� reaksiyonlar� (ADR) (insidans� ≥1/10 olan ve azalan s�rada): stomatit, d�k�nt�, yorgunluk, diyare, enfeksiyonlar, bulant�, i�tah azalmas�, anemi, disguzi, pn�monit, periferik �dem, hiperglisemi, asteni, ka��nt�, a��rl�kta azalma, hiperkolesterolemi, epistaksis, �ks�r�k ve ba�a�r�s� olmu�tur. En yayg�n derece 3/4 ADR'ler (insidans� ≥1/100 ila <1/10 olan stomatit, anemi, hiperglisemi, enfeksiyonlar, yorgunluk, diyare, pn�monit, asteni, trombositopeni, n�tropeni, dispne, protein�ri, lenfopeni, hemoraji, hipofosfatemi, d�k�nt�, hipertansiyon, pn�moni, alanin aminotransferaz (ALT) art���, aspartat aminotransferaz (AST) art��� ve diyabet olmu�tur. Klinik �al��malardan elde edilen advers ila� reaksiyonlar�: A�a��da, g�venlik analizinde bildirilen ADR'lerin s�kl�k kategorilerine g�re s�n�flamas� verilmektedir. Advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ s�n�f�na ve s�kl���na g�re listelenmi�tir: �ok yayg�n (≥1/10); yayg�n (≥1/100 ila <1/10); yayg�n olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek ≥1/10.000 ila <1/1000); �ok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her s�kl�k grubu ADR'ler azalan s�kl�k s�ras�na g�re sunulmu�tur. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar �ok yayg�n: Enfeksiyonlar* Kan ve lenf sistemi hastal�klar� �ok yayg�n: Anemi Yayg�n: Trombositopeni, n�tropeni, l�kopeni, lenfopeni Yayg�n olmayan: Pansitopeni Seyrek: Saf k�rm�z� h�cre aplazisi Ba����kl�k sistemi hastal�klar� Yayg�n olmayan: A��r� duyarl�l�k Metabolizma ve beslenme hastal�klar� �ok yayg�n: ��tah azalmas�, hiperglisemi, hiperkolesterolemi Yayg�n: Hipertrigliseridemi, hipofosfatemi, diabetes mellitus, hiperlipidemi, hipokalemi, dehidrasyon, hipokalsemi Psikiyatrik hastal�klar Yayg�n: Uykusuzluk Sinir sistemi hastal�klar �ok yayg�n: Disguzi, ba� a�r�s� Yayg�n olmayan: Aguzi G�z hastal�klar� Yayg�n: G�z kapa�� �demi Yayg�n olmayan: Konjonktivit Kardiyak hastal�klar Yayg�n olmayan: Konjestif kalp yetmezli�i Vask�ler hastal�klar Yayg�n: Hemoraji, hipertansiyon, lenf�dem Yayg�n olmayan: Flushing, derin ven trombozu, Solunum, g���s bozukluklar� ve mediastinal hastal�klar �ok yayg�n: Pn�moni, epistaksis, �ks�r�k Yayg�n: Dispne Yayg�n olmayan: Hemoptizi, pulmoner embolizm Seyrek: Akut solunum s�k�nt�s� sendromu Gastrointestinal hastal�klar �ok yayg�n: Stomatit, diyare, bulant� Yayg�n: Kusma, a��zda kuruma, kar�n a�r�s�, mukozal inflamasyon, a��z a�r�s�, dispepsi, disfaji Hepato-biliyer hastal�klar Yayg�n: Y�kselmi� aspartat aminotransferaz, y�kselmi� alanin aminotransferaz Deri ve deri alt� doku hastal�klar� �ok yayg�n: D�k�nt�, ka��nt� Yayg�n: Kuru cilt, t�rnak bozuklukluklar�, hafif sa� d�k�lmesi, akne, eritem, t�rnak k�r�lmas�, el-ayak sendromu (palmar-plantar eritrodisestezi sendromu), deride d�k�lme, cilt lezyonlar� Seyrek: Anjio�dem* Kas-iskelet bozukluklar, ba� doku ve kemik hastal�klar� Yayg�n: Artralji B�brek ve idrar yolu hastal�klar� Yayg�n: Protein�ri*, kanda kreatinin art���, b�brek yetmezli�i* Yayg�n olmayan: G�nl�k idrarda art��, akut b�brek yetmezli�i* �reme sistemi ve meme hastal�klar� Yayg�n: Adet d�zensizli�i Yayg�n olmayan: Amenore * Genel bozukluklar ve uygulama b�lgesine ili�kin bozukluklar �ok yayg�n: Yorgunluk, asteni, periferik �dem Yayg�n: Pireksi Yayg�n olmayan: Kalp d��� g���s a�r�s�, bozulmu� yara iyile�mesi Ara�t�rmalar �ok yayg�n: A��rl�k azalmas� Yaralanma, zehirlenme ve prosed�rlerle ba�lant�l� komplikasyonlar Bilinmiyor: Radyasyon hat�rlatma sendromu (Radiation recall syndrome), radyasyon reaksiyonunun kuvvetlenmesi * “Se�ilmi� istenmeyen etkiler ile ilgili a��klamalar” k�sm�na da bak�n�z Se�ilmi� istenmeyen etkiler ile ilgili a��klamalar Klinik �al��malarda ve pazarlama sonras� spontan raporlarda everolimus, �l�mc�l sonucu da i�eren ciddi hepatit B reaktivasyonu vakalar� ile ili�kilendirilmi�tir. Enfeksiyonlar�n reaktivasyonu, imm�nsupresyon periyotlar� s�ras�nda beklenen bir olayd�r. Klinik �al��malarda ve pazarlama sonras� spontan raporlarda, everolimus b�brek yetmezli�i olaylar� (�l�mc�l olanlar dahil) ve protein�ri ile ili�kilendirilmi�tir. B�brek fonksiyonunun takip edilmesi �nerilmektedir (bkz. B�l�m 4.4). Klinik �al��malar ve pazarlama sonras� spontan raporlarda, everolimus amenore vakalar� (sekonder amenore ve di�er menstr�el d�zensizlikler) ile ili�kilendirilmi�tir. Klinik �al��malarda ve pazarlama sonras� spontan bildirimlerde everolimus, baz�lar� �l�mle sonu�lanan (PJP/ PCP) olgular� ile ili�kilendirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.4). Klinik �al��malarda ve pazarlama sonras� spontan raporlarda, e�zamanl� ADE inhibit�r� kullan�m� ile birlikte ya da tek ba��na anjiyo�dem bildirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.4). Geriyatrik hastalar Birle�tirilmi� g�venlilik veritaban�nda AFINITOR ile tedavi edilen hastalar�n %37'inin ≥65 ya��nda oldu�u saptanm��t�r. AFINITOR tedavisinin b�rak�lmas�na yol a�an ADR'li onkoloji hasta say�s� ≥65 ya��ndaki hastalarda daha y�ksek bulunmu�tur (%20'ye kar�� %13). Tedavinin b�rak�lmas�na neden olan en yayg�n ADR'ler pn�moni (interstisyel akci�er hastal��� dahil), yorgunluk, dispne ve stomatit olmu�tur. ��pheli advers reaksiyonlar�n raporlanmas� Ruhsatland�rma sonras� ��pheli ila� advers reaksiyonlar�n�n raporlanmas� b�y�k �nem ta��maktad�r. Raporlama yap�lmas�, ilac�n yarar / risk dengesinin s�rekli olarak izlenmesine olanak sa�lar. Sa�l�k mesle�i mensuplar�n�n herhangi bir ��pheli advers reaksiyonu T�rkiye Farmakovijilans Merkezi (T�FAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. ( www.titck.gov.tr ; e- posta: tufam@titck.gov.tr ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99) 4.9. Doz a��m� ve tedavisi