EXJADE

Klinik �al��malar s�ras�nda hastalar�n yakla��k % 36's�nda serum kreatinin d�zeyinde arka arkaya 2 ve daha fazla kez ≥ % 33'�n �zerinde, baz� durumlarda normal aral���n �st s�n�r�n�n �zerine ��kan art��lar meydana gelmi�tir.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Bunlar�n doza ba��ml� oldu�u g�r�lm��t�r. Serum kreatinin art��� olan hastalar�n yakla��k ��te ikisinde de�erler, doz ayarlamas� yap�lmadan <% 33 d�zeyine d�nm��t�r. Kalan ��te birlik grupta serum kreatinin art��� her zaman dozun azalt�lmas� ya da kesilmesine yan�t vermemi�tir. Baz� durumlarda, sadece doz azalt�ld�ktan sonra serum kreatinin de�erlerinde bir stabilizasyon g�zlenmi�tir. Deferasiroksun pazarlama sonras� kullan�m�n� takiben akut b�brek yetmezli�i vakalar� bildirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.8.) Baz� pazarlama sonras� vakalarda, b�brek fonksiyon bozuklu�u, ge�ici veya kal�c� diyaliz gerektiren b�brek yetmezli�ine yol a�m��t�r. Serum kreatinin d�zeylerindeki art���n nedenleri a��kl��a kavu�turulmam��t�r. Bu nedenle, e�zamanl� olarak b�brek fonksiyonunu bask�layan t�bbi �r�nler almakta olan ya da y�ksek dozda EXJADE ve/veya d���k oranlarda transf�zyon almakta olan hastalar (eri�kin bir hasta i�in <7 ml/kg/ay ya da <2 �nite/ay eritrosit s�spansiyonu) i�in �zel dikkat g�sterilmelidir. EXJADE suda da��labilen tablet form�lasyonu ile yap�lan klinik �al��malarda, 30 mg/kg'�n �zerine doz y�kseltme sonras�nda renal advers olaylarda art�� g�zlenmemi� olmakla birlikte, 30 mg/kg'�n �zerindeki EXJADE dozlar� ile birlikte renal advers olaylar riskinde art�� olas�l�k d��� b�rak�lamamaktad�r. Tedaviye ba�lanmadan �nce serum kreatinin i�in iki defa de�erlendirme yap�lmas� �nerilmektedir. Serum kreatinin, kreatinin klerensi (eri�kinlerde Cockcroft-Gault veya MDRD form�l� ve pediyatriklerde Schwartz form�l� ile hesaplanan) ve/veya plazma sistatin C d�zeyleri, EXJADE ile tedaviye ba�lamadan �nce, tedavi ba�lat�ld�ktan veya modifiye edildikten (form�lasyon de�i�ikli�i dahil) sonraki ilk bir ayda haftada bir, ard�ndan ayda bir izlenmelidir. �nceden mevcut b�brek hastal�klar� olan hastalar ve b�brek fonksiyonunu bask�layan t�bbi �r�nler almakta olan hastalar, komplikasyonlar a��s�ndan daha y�ksek risk alt�nda olabilirler. Diyare ya da kusma geli�en hastalarda yeterli hidrasyonun s�rd�r�lmesine dikkat edilmelidir. EXJADE ile tedavi s�ras�nda meydana gelen metabolik asidoza ili�kin pazarlama sonras� raporlar mevcuttur. Bu hastalar�n b�y�k �o�unlu�unda renal bozukluk, renal t�b�lopati (Fanconi sendromu) veya diyare ya da asit-baz dengesi bozuklu�unun bilinen bir komplikasyon oldu�u rahats�zl�klar mevcuttur. Asit-baz dengesi bu pop�lasyonlarda klinik a��dan endike oldu�u �ekilde izlenmelidir. Metabolik asidoz geli�en hastalarda EXJADE tedavisine ara verilmesi d���n�lmelidir. Ba�l�ca �ocuklar olmak �zere deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonras� �iddetli formlarda hiperamonyemik ensefalopati ba�lam�nda bilin� de�i�iklikleri ile ili�kili renal t�b�lopati (Fanconi sendromu gibi) ve b�brek yetmezli�i vakalar� bildirilmi�tir. EXJADE tedavisi s�ras�nda zihinsel durumda a��klanamayan de�i�iklikler geli�en hastalarda hiperamonyemik ensefalopati d���n�lmeli ve amonyak d�zeyleri �l��lmelidir. Tablo 1 B�brek izlemi tedavisinde doz ayarlamas� ve tedaviye ara verilmesi Serum kreatin Kreatin klerensi Tedaviye ba�lamadan �nce �ki defa (2x) ve Bir defa (1x) Kontraendike < 60 ml/min �zlem -Tedavi ba�lad�ktan veya doz ayarlamas� yap�ld�ktan sonraki ilk ay (form�lasyon de�i�ikli�ini de i�erir) - Daha sonra Haftal�k Ayl�k ve ve Haftal�k Ayl�k G�nl�k dozun 10 mg/kg/g�n azalt�lmas� (da��labilir tablet form�lasyonu); e�er arka arkaya iki vizitte a�a��daki b�brek parametreleri g�zlenirse ve ba�ka nedenlerle ili�kilendirilemezse Eri�kin hastalar Pediatrik hastalar Tedavi �ncesi ortalaman�n >%33'� > ya�a uygun ULN ** ve ve/veya <LLN'ye azal�r* (<90 ml/dk) <LLN'ye azal�r* (<90 ml/dk) Doz azalt�ld�ktan sonra, a�a��daki durumlarda tedaviye ara verilir: Eri�kin ve pediatrik Tedavi �ncesi ortalaman�n >%33'� olmaya devam eder ve/veya <LLN'ye azal�r* (<90 ml/dk) * LLN: normal aral���n alt s�n�r� ** ULN: normal aral���n �st s�n�r� Hastan�n klinik durumuna g�re tedavi yeniden ba�lat�labilir. Renal t�b�ler fonksiyon belirte�lerinin seviyelerinde anormallikler meydana gelirse ve/veya klinik olarak endike ise, dozun azalt�lmas� veya dozlara ara verilmesi de d���n�lebilir: Renal t�b�lopati a��rl�kl� olarak EXJADE ile tedavi edilen beta talasemili �ocuklarda ve ad�lesanlarda bildirilmi�tir. Hastalar bir b�brek uzman�na y�nlendirilmelidir ve dozun azalt�lmas� veya dozlara ara verilmesine ra�men a�a��dakiler meydana gelirse ileri �zel ara�t�rmalar (b�brek biyopsisi gibi) d���n�lebilir: Karaci�er fonksiyonu: EXJADE ile tedavi edilen hastalarda karaci�er fonksiyonu testi sonu�lar�nda y�kselmeler g�zlenmi�tir. Pazarlama sonras� baz�lar� �l�mc�l olan karaci�er yetmezli�i vakalar� raporlanm��t�r. Ba�l�ca �ocuklar olmak �zere deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda �iddetli formlarda hiperamonyemik ensefalopati ba�lam�nda bilin� Protein�ri (tedaviden �nce veya sonras�nda ayda bir test yap�lmal�d�r) Diyabetik olmayan ki�ilerde glikoz�ri ve d���k serum potasyum, fosfat, magnezyum veya �rat seviyeleri, fosfat�ri, aminoasid�ri (gerekti�i �ekilde izlem). Serum kreatinin �nemli �l��de y�ksek seyreder ve Ba�ka bir b�brek fonksiyon belirtecinde kal�c� anormallik s�z konusudur (�rn. protein�ri, Fanconi Sendromu). de�i�iklikleri ile ili�kili vakalar meydana gelebilir. EXJADE tedavisi s�ras�nda zihinsel durumda a��klanamayan de�i�iklikler geli�en hastalarda hiperamonyemik ensefalopati d���n�lmesi ve amonyak d�zeylerinin �l��lmesi �nerilir. �zellikle akut hastal��� olan �ocuklarda olmak �zere, hacim kayb�na yol a�an olaylar (ishal veya kusma gibi) ya�ayan hastalarda yeterli hidrasyonun korunmas�na dikkat edilmelidir. Karaci�er yetmezli�i olgular�n�n �o�u, �nceden mevcut karaci�er rahats�zl�klar� (siroz ve Hepatit C dahil) ve �oklu organ yetmezli�i dahil olmak �zere �nemli komorbiditeleri olan hastalarda g�r�lm��t�r. Karaci�er yetmezli�inde etken ya da a��rla�t�r�c� bir fakt�r olarak EXJADE'in rol� g�z ard� edilemez (bkz. b�l�m 4.8). Serum transaminazlar, bilirubin ve alkalin fosfataz�n tedavi ba�lat�lmadan �nce, ilk ay s�resince 2 haftada bir ve ard�ndan ayda bir kontrol edilmesi �nerilmektedir. Serum transaminaz d�zeylerinde ba�ka sebepler ile ili�kilendirilemeyen kal�c� ve progresif y�kselme oldu�u takdirde, EXJADE tedavisine ara verilmelidir. Karaci�er testindeki anormalliklerin sebebi a��kl��a kavu�turulduktan ya da de�erler normal d�zeylere d�nd�kten sonra, tedaviye daha d���k bir dozda dikkatle tekrar ba�lanmas�, ard�ndan dozun a�amal� olarak y�kseltilmesi d���n�lebilir. EXJADE, �iddetli karaci�er fonksiyon bozuklu�u olan hastalarda �nerilmemektedir (Child-Pugh S�n�f C) (bkz. b�l�m 5.2) Tablo 2 G�venlik izlemi �nerilerinin �zeti Test Takip S�kl��� Serum kreatinin Tedaviden �nce iki kez. Tedavinin ilk ay�nda, Doz de�i�ikli�i (form�lasyon de�i�ikli�i dahil) yap�ld�ktan sonraki ilk ay boyunca her hafta, sonras�nda ayda bir. Kreatinin klerensi, ve/veya plazma sistatin C Tedaviden �nce, Tedavinin ilk ay�nda, Doz de�i�ikli�i (form�lasyon de�i�ikli�i dahil) yap�ld�ktan sonraki ilk ay boyunca her hafta, sonras�nda ayda bir. Protein�ri Tedaviden �nce, Daha sonra her ay Renal t�b�ler fonksiyon ile ilgili di�er testler (diyabetik olmayanlarda glikoz�ri, ve serum potasyum, fosfat, magnezyum veya �rat seviyesinin d��mesi, fosfat�ri, aminoasid�ri Gerekli oldu�unda. Serum transaminazlar, bilirubin, alkalin fosfataz. Tedaviden �nce, Tedavinin ilk ay�nda her 2 haftada bir, Sonras�nda ayda bir defa. ��itme ve g�rme ile ilgili testler. Tedaviden �nce, Sonras�nda y�lda bir defa. Kilo, boy ve cinsel geli�im. Tedaviden �nce, Pediyatrik hastalarda y�lda bir defa. Ya�am beklentisinin k�sa oldu�u hastalarda (�rn. y�ksek riskli miyelodisplastik sendromlar), �zellikle de e�lik eden hastal�klar�n advers olay riskini art�rabilece�i durumlarda, EXJADE'in yarar� s�n�rl� olabilir ve risklerden daha d���k olabilir. Sonu� olarak, bu hastalarda EXJADE ile tedavi �nerilmemektedir. Advers reaksiyonlar�n (�zellikle diyare) y�ksek s�kl��� nedeniyle ya�l� hastalarda dikkatli olunmal�d�r. Transf�zyona ba��ml� olmayan talasemili �ocuklarda veriler k�s�tl�d�r (bkz. B�l�m 5.1). Sonu� olarak, EXJADE tedavisi pediatrik pop�lasyonda yan etkileri tespit etmek ve demir y�k�n� takip etmek �zere yak�ndan izlenmelidir. Ayr�ca, a��r demir y�k� olan transf�zyona ba��ml� olmayan �ocuklar� EXJADE ile tedavi etmeden �nce hekim, bu tip hastalarda uzun s�reli maruziyetin sonu�lar�n�n g�n�m�zde halen bilinmedi�inin bilincinde olmal�d�r. Gastrointestinal bozukluklar Deferasiroks alan �ocuklar ve ad�lesanlar dahil olmak �zere, hastalarda �st gastrointestinal �lserasyon ve hemoraji bildirilmi�tir. Baz� hastalarda birden fazla �lser g�zlenmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). Sindirim perforasyonu ile komplike olan �lser raporlar� olmu�tur. Ayr�ca, �zellikle hematolojik maligniteleri ve / veya d���k trombosit say�lar� olan ya�l� hastalarda �l�mc�l gastrointestinal kanamalar bildirilmi�tir. EXJADE tedavisi s�ras�nda doktorlar ve hastalar gastrointestinal �lserasyon ve hemoraji belirti ve semptomlar�na kar�� tetikte olmal�d�r. Gastrointestinal �lserasyon veya hemoraji durumunda, EXJADE tedavisi kesilmeli ve ek de�erlendirme ve tedavi derhal ba�lat�lmal�d�r. EXJADE'i NSAID'ler, kortikosteroidler veya oral bifosfonatlar gibi �lserojenik potansiyeli oldu�u bilinen maddelerle kombinasyon halinde kullanan hastalarda, antikoag�lan alan hastalarda ve trombosit say�s� 50.000/mm'�n (50 x 10/l) alt�nda olan hastalarda dikkatli olunmal�d�r (bkz. B�l�m 4.5). Deri rahats�zl�klar�: EXJADE tedavisi s�ras�nda deri d�k�nt�leri g�r�lebilir. D�k�nt�ler �o�u durumda kendili�inden kaybolur. Tedaviye ara verilmesi gerekti�inde, deri d�k�nt�leri kaybolduktan sonra daha d���k dozda olmak �zere tedaviye tekrar ba�lanabilir ve doz daha sonra yava� yava� art�r�labilir. �iddetli vakalarda tedaviye yeniden ba�lan�rken, k�sa bir s�re oral steroid tedavisi de kullan�labilir. Stevens Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ila� reaksiyonu (DRESS) dahil, hayati risk ta��yabilecek ya da �l�mc�l olabilecek �iddetli kutan�z advers reaksiyonlar (SCAR'lar) bildirilmi�tir. Bir SCAR'dan ��phe edilmesi durumunda EXJADE derhal b�rak�lmal� ve tekrar ba�lat�lmamal�d�r. Re�ete edilirken hastalara �iddetli deri reaksiyonlar�n�n belirtileri ve semptomlar� hakk�nda bilgi verilmeli ve hastalar yak�ndan izlenmelidir. A��r� duyarl�l�k reaksiyonlar�: EXJADE kullanan hastalarda vakalar�n �o�unda tedavinin ilk ay�nda meydana gelen ciddi a��r� duyarl�l�k (anafilaksi ve anjiyo�dem gibi) reaksiyonlar� bildirilmi�tir (bkz. b�l�m 4.8). E�er bu t�r reaksiyonlar meydana gelirse EXJADE tedavisi kesilmeli ve uygun t�bbi m�dahaleler ger�ekle�tirilmelidir. Anaflaktik �ok riski nedeniyle, a��r� duyarl�l�k reaksiyonu ya�am�� olan hastalarda deferasiroksa tekrar ba�lanmamal�d�r (bkz. b�l�m 4.3). G�rme ve i�itme: EXJADE tedavisi s�ras�nda i�itme (i�itme duyusunun azalmas�) ve g�z (lens opasiteleri, katarakt, g�zi�i bas�nc�nda art��, retina bozukluklar�) bozukluklar�n�n geli�ebildi�i bildirilmi�tir (bkz. b�l�m 4.8). EXJADE tedavisine ba�lanmadan �nce bu nedenle, i�itme testleri ve fundoskopi dahil g�rme testlerinin yap�lmas� ve daha sonra da d�zenli aral�klarla (her 12 ayda bir) tekrarlanmas� �nerilir. Bu test sonu�lar�nda bozukluk g�r�l�rse, dozun azalt�lmas� veya tedavinin durdurulmas� d���n�lebilir. Kan bozukluklar�: EXJADE ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonras� agran�lositoz, l�kopeni, trombositopeni veya pansitopeni (veya bu sitopenilerin a��rla�mas�) ve a��rla�m�� anemi rapor edilmi�tir. Bu hastalar�n �o�unda daha �nceden, s�kl�kla kemik ili�i yetmezli�i ile ili�kili hematolojik bozukluklar�n oldu�u bildirilmi�tir (bkz. b�l�m 4.8). Bununla birlikte, etken ya da a��rla�t�r�c� rol� g�z ard� edilemez. A��klanamayan sitopeni geli�en hastalarda tedaviye ara verilmesi d���n�lmelidir. Dikkate al�nacak di�er unsurlar: Hastan�n tedaviye verdi�i cevab�n de�erlendirilmesi ve a��r� �elasyondan ka��n�lmas� amac�yla serum ferritin d�zeylerinin her ay �l��lmesi �nerilir (bkz. b�l�m 4.2). Y�ksek dozda tedavinin uyguland��� d�nemlerde ve serum ferritin d�zeyleri hedef aral��a yak�n oldu�unda doz azalt�m� veya b�brek ve karaci�er fonksiyonlar�n�n ve serum ferritin d�zeylerinin yak�ndan izlenmesi �nerilmektedir. Bu d�zeyler s�rekli olarak <500 mikrogram/L (kan transf�zyonlar�na ba�l� kronik demir y�klenmesinde) ya da <300 mikrogram/L (transf�zyona ba�l� olmayan talasemi semptomlar�nda) bulunursa, tedaviye ara verilmesi d���n�lmelidir. Serum kreatinin, serum ferritin ve serum transaminazlar ile ilgili yap�lan test sonu�lar� kaydedilmeli ve d�zenli olarak de�erlendirilmelidir. �ki klinik �al��mada, 5 ya�a kadar deferasiroks ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda b�y�me ve cinsel geli�im etkilenmemi�tir (bkz. B�l�m 4.8). Bununla birlikte, transf�zyona ba�l� a��r� demir y�k� olan pediyatrik hastalar�n y�netiminde genel bir �nlem olarak, tedavi �ncesinde ve d�zenli aral�klarla (her 12 ayda bir) v�cut a��rl���, boy ve cinsel geli�im izlenmelidir. Kardiyak disfonksiyon, a��r� demir y�klenmesinde bilinen bir komplikasyondur. A��r� demir y�klenmesi olan hastalar�n EXJADE ile uzun d�nem tedavisi s�resince kardiyak fonksiyon izlenmelidir. Tabletler, laktoz (her miligram deferasiroks i�in 1,1 mg) i�erir. Nadir kal�t�msal galaktoz intolerans�, Lapp laktaz yetmezli�i ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalar�n bu ilac� kullanmamalar� gerekir. EXJADE, da��labilir tablet ba��na 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum i�erir, yani esas�nda "sodyum i�ermez". 4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri EXJADE'in di�er demir �elat�r tedavileri ile kombinasyonlar�n�n g�venlili�i saptanmam��t�r. Bu nedenle di�er demir �elat�r tedavileri ile kombine edilmemelidir (bkz. B�l�m 4.3). G�da ile etkile�im: Besinlerle birlikte al�nmas�, deferasiroks biyoyararlan�m oran�n� de�i�ebilen derecelerde art�rm��t�r. Bu nedenle EXJADE, a� karn�na ve yemekten en az 30 dakika �nce, tercihen her g�n ayn� saatte al�nmal�d�r (bkz. b�l�m 4.2). EXJADE'in sistemik maruziyetini azaltabilen ajanlar: Deferasiroks metabolizasyonu UGT enzimlerine ba�l�d�r. Sa�l�kl� g�n�ll�ler �zerinde yap�lan bir �al��mada deferasiroks (30 mg/kg tek doz suda da��labilen tablet form�lasyonu) ve g��l� UDP-glukuronoziltransferaz (UGT) ind�kleyicisi rifampisinin (600 mg/g�n tekrarl� doz) e�zamanl� uygulanmas�, deferasiroks maruziyetinde % 44 oran�nda bir azalmaya (% 90 GA: % 37 - % 51) yol a�m��t�r. Bu nedenle, EXJADE'in g��l� UGT ind�kleyicilerle birlikte uygulanmas� (�rn. rifampisin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, ritonavir), EXJADE etkilili�inde bir azalmaya yol a�abilir. Hastan�n serum ferritin d�zeyi beraber kullan�m s�ras�nda ve sonras�nda izlenmelidir ve gerekti�i takdirde EXJADE dozunda ayarlama yap�lmal�d�r. Enterohepatik geri d�ng�n�n derecesini saptama ama�l� mekanistik bir �al��mada kolestiramin, deferasiroks maruziyetini �nemli �l��de azaltm��t�r (bkz. B�l�m 5.2) CYP3A4 taraf�ndan metabolize edilen midazolam ve di�er ajanlar ile etkile�imi: Sa�l�kl� g�n�ll�lerde yap�lan bir �al��mada, deferasiroks suda da��labilen tablet form�lasyonu ile midazolam�n (bir CYP3A4 substrat�) e� zamanl� uygulamas� midazolam maruziyetini % 17 (% 90 GA: % 8 - % 26) azaltm��t�r. Klinikte bu etki daha belirgin olabilir. Bu nedenle, etkililikteki olas� bir d����e neden olabilece�inden, deferasiroks CYP3A4 arac�l���yla metabolize edilen maddeler ile (�rne�in; siklosporin, simvastatin, hormonal do�um kontrol haplar�, bepridil, ergotamin) kombinasyon halinde kullan�ld���nda dikkatli olunmal�d�r. CYP2C8 taraf�ndan metabolize edilen repaglinid ve di�er ajanlar ile etkile�im: Bir sa�l�kl� g�n�ll� �al��mas�nda, orta g��te bir CYP2C8 inhibit�r� olarak deferasiroksun (g�nl�k 30 mg/kg, s�spanse olabilen tablet form�lasyonu) bir CYP2C8 substrat� olan, 0,5 mg'l�k tek doz olarak verilen repaglinid ile birlikte uygulanmas� repaglinidin EAA ve Cde�erlerini s�ras�yla yakla��k 2,3 kat (% 90 GA [2,03-2,63]) ve 1,6 kat (% 90 GA [1,42-1,84]) art�rm��t�r. Repaglinid i�in 0,5 mg'dan y�ksek dozlar� ile etkile�im belirlenmedi�i i�in deferasiroksun repaglinid ile e�zamanl� kullan�m�ndan ka��n�lmal�d�r. Kombinasyon gerekli olursa, dikkatli klinik takip ve kan glukozu takibi y�r�t�lmelidir (bkz. b�l�m 4.4). Deferasiroks ve paklitaksel gibi di�er CYP2C8 substratlar� aras�nda bir etkile�im g�z ard� edilemez. CYP1A2 taraf�ndan metabolize edilen teofilin ve di�er ajanlarla etkile�im: Sa�l�kl� g�n�ll�ler �zerinde yap�lan bir �al��mada, e�zamanl� EXJADE (30 mg/kg/g�n tekrarl� doz) ve CYP1A2 substrat� teofilin (120 mg tekli doz) uygulamas�, teofilin EAA de�erinde % 84'l�k bir art��a yol a�m��t�r (% 90 GA: % 73 ila % 95 aras�nda). Tek doz Cde�eri etkilenmemi�tir; fakat kronik doz uygulamas� ile birlikte teofilin Cde�erinde bir art�� beklenmektedir. Bu nedenle, EXJADE ve teofilinin birlikte kullan�m� �nerilmemektedir. EXJADE ve teofilin e�zamanl� olarak kullan�ld���nda teofilin konsantrasyonu takibi ve olas� teofilin doz azalt�m� d���n�lmelidir. EXJADE ve di�er CYP1A2 substratlar� (alosetron, kafein, duloksetin, melatonin, ramelteon, takrin, teofilin, tizanidin) aras�nda bir etkile�im olas�l��� bulunmaktad�r. A��rl�kl� olarak CYP1A2 taraf�ndan metabolize olan ve dar terap�tik indekse sahip maddeler i�in (�rn. klozapin, tizanidin), teofilin ile ayn� �neriler ge�erlidir. Di�er bilgiler: EXJADE ve al�minyum i�eren antasitlerin birlikte kullan�lmas� ile ilgili klinik �al��ma yap�lmam��t�r. Deferasiroksun al�minyum affinitesi demir affinitesinden daha d���k olmas�na ra�men EXJADE al�minyum i�eren antasit preparatlarla birlikte kullan�lmamal�d�r. NSAI�'lar (y�ksek dozda asetilsalisilik asidi de i�eren), kortikosteroidler ya da oral bisfosfonatlar gibi �lserojenik potansiyeli oldu�u bilinen ila�larla ve antikoag�lanlarla kombinasyon halinde EXJADE kullanan hastalarda gastrointestinal toksisite riskini artt�rabilir (bkz. b�l�m 4.4). EXJADE'in antikoag�lanlar ile e�zamanl� uygulanmas� da gastrointestinal kanama riskini artt�rabilir. Deferasiroks, bu maddeler ile kombine edildi�inde yak�n klinik izlem gerekmektedir. E�zamanl� deferasiroks ve busulfan uygulamas� busulfan maruziyetinde art��la sonu�lanmaktad�r; ancak etkile�imin mekanizmas� hen�z belirsizdir. M�mk�nse, doz ayarlanmas� i�in busulfan test dozunun farmakokineti�inin (EAA, klirens) de�erlendirilmesi yap�lmal�d�r. �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler Etkile�im a��s�ndan �zel pop�lasyonlara ili�kin veri bulunmamaktad�r. Pediyatrik pop�lasyon: Etkile�im a��s�ndan pediyatrik pop�lasyona ili�kin veri bulunmamaktad�r. 4.6. Gebelik ve laktasyon Gebelik kategorisi: C. �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar / Do�um kontrol� (Kontrasepsiyon) EXJADE, hormonal kontraseptiflerin etkisini azaltabilir (bkz. b�l�m 4.5). �ocuk do�urma potansiyeline sahip kad�nlar�n, EXJADE kulland�klar� s�rada ek veya alternatif hormonal olmayan bir do�um kontrol y�ntemi kullanmalar� �nerilir. Gebelik d�nemi �nlem olarak EXJADE gebelerde, a��k�a gerekli olmad��� s�rece kullan�lmamal�d�r. Deferasiroksun gebe kad�nlarda kullan�m�na ili�kin yeterli veri mevcut de�ildir. �nlem olarak, a��k�a gerekli olmad��� s�rece gebelik s�ras�nda EXJADE'in kullan�lmamas� �nerilir. Hayvanlar �zerinde yap�lan ara�t�rmalar �reme toksisitesinin bulundu�unu g�stermi�tir (bkz. b�l�m 5.3). �nsanlara y�nelik potansiyel risk bilinmemektedir. Laktasyon d�nemi Hayvanlar �zerinde yap�lan �al��malar, deferasiroksun h�zla ve geni� �l��de anne s�t�ne ge�ti�ini g�stermi�tir. Do�an yavrular �zerinde herhangi bir etki g�r�lmemi�tir. Deferasiroksun insan s�t�ne ge�ip ge�medi�i bilinmemektedir. EXJADE kullanan annelerin, bebeklerini emzirerek beslemeleri �nerilmez. �reme yetene�i/Fertilite: Hayvanlarda, di�i ve erkek fertilitesi �zerinde advers etki bulunmam��t�r. �nsanlar i�in veri mevcut de�ildir (bkz. b�l�m 5.3). 4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler EXJADE, ara� ve makine kullanma becerisi �zerinde min�r bir etkiye sahiptir. Yayg�n olmayan s�kl�kla g�r�len bir advers reaksiyon olan sersemlik hali deneyimleyen hastalar, ara� veya makine kullan�rken dikkatli olmal�d�r (bkz. B�l�m 4.8). 4.8. �stenmeyen etkiler G�venlilik profilinin �zeti Pediyatrik ve yeti�kin hastalarda deferasiroks da��labilen tabletler ile kronik tedavi s�ras�nda bildirilen en s�k reaksiyonlar gastrointestinal rahats�zl�klar (genelde mide bulant�s�, kusma, diyare ve kar�n a�r�s�) ve deri d�k�nt�s�d�r. Diyare 2 ila 5 ya��ndaki pediatrik hastalarda ve ya�l�larda daha yayg�nd�r. Doza ba�l� olan bu reaksiyonlar, �o�unlukla hafif-orta �iddettedir ve �o�unlukla, tedaviye devam edilse bile ortadan kaybolmaktad�r. Klinik �al��malar s�ras�nda hastalar�n yakla��k % 36's�nda serum kreatininde doza ba��ml� de�i�iklikler meydana gelmi� olmakla birlikte de�erlerin �o�u normal aral�kta kalm��t�r. Tedavinin ilk y�l�nda beta talasemi ve a��r� demir y�klenmesi olan hem pediatrik hem de eri�kin hastalarda ortalama kreatinin klirensinde azalmalar g�r�lm��t�r; fakat tedavinin sonraki y�llar�nda bu de�erde ek de�i�iklikler olmad��� y�n�nde kan�t mevcuttur. Karaci�er transaminazlar�nda y�kselmeler bildirilmi�tir. Renal ve hepatik parametreler i�in g�venlilik izlemi programlar� �nerilir. ��itsel (duyma yetisinde azalma) ve g�z ile ilgili (lens opasiteleri) bozukluklar yayg�n olmayan s�kl�kta g�r�l�r ve yine y�ll�k muayeneler �nerilir (bkz. b�l�m 4.4). EXJADE kullan�m� ile Stevens Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ila� reaksiyonu (DRESS) dahil �iddetli kutan�z advers reaksiyonlar (SCAR'lar) bildirilmi�tir (bkz. b�l�m 4.4). Klinik �al��malarda, EXJADE tedavisinden sonra a�a��da listelenen advers ila� reaksiyonlar� bildirilmi�tir. �ok yayg�n (≥1/10); yayg�n (≥1/100 ila <1/10); yayg�n olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek ≥1/10.000 ila <1/1000); �ok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Kan ve lenf sistemi hastal�klar� Bilinmiyor: Pansitopeni, trombositopeni, aneminin k�t�le�mesi, n�tropeni Ba����kl�k sistemi hastal�klar� Bilinmiyor: A��r� duyarl�l�k reaksiyonlar� (anafilaktik reaksiyon ve anjiyo�dem dahil) Metabolizma ve beslenme hastal�klar� Bilinmiyor: Metabolik asidoz Psikiyatrik hastal�klar Yayg�n olmayan: Anksiyete, uyku bozuklu�u Sinir sistemi hastal�klar� Yayg�n: Ba� a�r�s� Yayg�n olmayan: Sersemlik G�z hastal�klar� Yayg�n olmayan: Katarakt, mak�lopati Seyrek: Optik n�rit Kulak ve i� kulak hastal�klar� Yayg�n olmayan: Sa��rl�k Solunum, g���s bozukluklar� ve mediastinal hastal�klar Yayg�n olmayan: Larinkste a�r� Gastrointestinal hastal�klar Yayg�n: �shal, kab�zl�k, bulant�, kusma, kar�n a�r�s�, kar�nda �i�kinlik, haz�ms�zl�k Yayg�n olmayan: Gastrointestinal hemoraji, gastrik �lser (�oklu �lserler dahil), duodenal �lser, gastrit Seyrek: �zofajit Bilinmiyor: Gastrointestinal perforasyon, akut pankreatit Hepato-bilier hastal�klar Yayg�n: Transaminazlarda art�� Yayg�n olmayan: Hepatit, kolelityazis Bilinmiyor: Karaci�er yetmezli�i Deri ve deri alt� doku hastal�klar� Yayg�n: D�k�nt�, ka��nt� Yayg�n olmayan: Pigmentasyon bozuklu�u Seyrek: Eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ila� reaksiyonu (DRESS) Bilinmiyor: Stevens-Johnson Sendromu, hipersensitif vask�lit, �rtiker, alopesi, eritema multiforme, toksik epidermal nekroliz (TEN) B�brek ve idrar yolu hastal�klar� �ok yayg�n: Kan kreatinin d�zeylerinin y�kselmesi Yayg�n: Protein�ri Yayg�n olmayan: Renal t�b�lar bozukluk (Edinsel Fanconi sendromu), glikoz�ri Bilinmiyor: Akut b�brek yetmezli�i , t�b�lointerstisyel nefrit, nefrolitiyazis, renal t�b�ler nekroz Genel bozukluklar ve uygulama b�lgesine ili�kin hastal�klar Yayg�n olmayan: Ate�, �dem, bitkinlik Se�ilen advers reaksiyonlar�n tan�m�: Safrata�� ve safrayla ilgili hastal�klar hastalar�n yakla��k % 2'sinde rapor edilmi�tir. Karaci�er transaminazlarda y�kselmehastalar�n % 2'sinde bir advers etki olarak rapor edilmi�tir. Hepatit d���nd�ren, normalin �st s�n�r�ndan 10 kat daha fazla transaminaz y�kselmeleri, (% 0,3) nadirdir. Pazarlama sonras� deneyim s�ras�nda, deferasiroks ile bazen �l�mle sonu�lanan karaci�er yetmezli�i bildirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.4). Pazarlama sonras� metabolik asidoz raporlar� bulunmaktad�r. Bu hastalar�n b�y�k �o�unlu�unda renal bozukluk, renal t�b�lopati (Fanconi sendromu) veya diyare ya da asit baz dengesi bozuklu�unun bilinen bir komplikasyon oldu�u rahats�zl�klar mevcuttur. Safra ile ilgili altta yatan durumlar�n belgelenmedi�i ciddi akut pankreatit vakalar� g�zlenmi�tir. Di�er demir �elasyon tedavilerinde oldu�u gibi, EXJADE ile tedavi edilen hastalarda y�ksek frekans i�itme kayb� ve merceksi opasiteler (erken katarakt) nadir olarak g�zlenmektedir. Transf�zyona ba�l� a��r� demir y�klenmesinde kreatinin klirensi Be� y�la varan s�relere sahip iki randomize ve d�rt a��k etiketli �al��mada deferasiroks ile tedavi edilen transf�zyona ba�l� a��r� demir y�klenmesi olan 2.102 eri�kin ve pediatrik beta talasemi hastas�n�n retrospektif bir meta analizinde, tedavinin ilk bir y�l�nda eri�kin hastalarda % 13,2 (% 95 GA: % -14,4 ila % -12,1; n=935) ve pediatrik hastalarda % 9,9'luk (% 95 GA: % -11,1 ila % -8,6; n=1,142) ortalama kreatinin klirensi azalmalar� g�zlenmi�tir. Be� y�la kadar takip edilen 250 hastada ortalama kreatinin klirensinde fazla azalma g�zlenmemi�tir. Transf�zyona ba�l� olmayan talasemi sendromlar� olan hastalarda klinik �al��ma Transf�zyona ba�l� olmayan talasemi sendromlar� ve a��r� demir y�klenmesi olan hastalarda y�r�t�len 1 y�ll�k bir �al��mada (10 mg/kg/g�n dozunda suda da��labilen tabletler), ishal (% 9,1), d�k�nt� (% 9,1) ve bulant� (% 7,3) �al��ma ilac� ile ili�kili en s�k advers olaylar olmu�tur. Hastalar�n s�ras�yla % 5,5 ve % 1,8'sinde anormal serum kreatinin ve kreatinin klirens de�erleri bildirilmi�tir. Hastalar�n % 1,8'inde, karaci�er transaminazlar�nda ba�lang�c�n 2 kat�ndan ve normalin �st s�n�r�n�n 5 kat�ndan daha fazla y�kselme oldu�u bildirilmi�tir. �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler: Pediyatrik pop�lasyon: �ki klinik �al��mada, deferasiroks ile 5 y�la kadar tedavi edilen pediatrik hastalar�n b�y�mesi ve cinsel geli�imi etkilenmemi�tir (bkz. B�l�m 4.4). 2-5 ya� aras�ndaki pediyatrik hastalarda yeti�kinlerden daha fazla diyare bildirilmi�tir. EXJADE ile tedavi edilen beta talasemili �ocuklarda ve adolesanlarda renal t�b�lopati bildirilmi�tir. Pazarlama sonras� raporlarda, �ocuklarda y�ksek oranda Fanconi Sendromu kaynakl� metabolik asidoz vakalar� meydana gelmi�tir. Ba�ta �ocuklar ve ad�lesanlar olmak �zere akut pankreatit bildirilmi�tir. ��pheli advers reaksiyonlar�n raporlanmas� Ruhsatland�rma sonras� ��pheli ila� advers reaksiyonlar�n�n raporlanmas� b�y�k �nem ta��maktad�r. Raporlama yap�lmas�, ilac�n yarar / risk dengesinin s�rekli olarak izlenmesine olanak sa�lar. Sa�l�k mesle�i mensuplar�n�n herhangi bir ��pheli advers reaksiyonu T�rkiye Farmakovijilans Merkezi (T�FAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99) 4.9. Doz a��m� ve tedavisi Akut doz a��m�n�n erken belirtileri; abdominal a�r�, ishal, mide bulant�s� ve kusma gibi sindirim sistemi etkileridir. Tedaviye ara verildikten sonra iyile�en karaci�er enzimi ve kreatinin art��� vakalar� dahil olmak �zere karaci�er ve b�brek bozukluklar� bildirilmi�tir. Yanl��l�kla uygulanm�� tek bir 90 mg/kg doz, tedaviden sonra iyile�mi� Fanconi sendromuna neden olmu�tur. Deferosiroks i�in spesifik bir antidot yoktur. Doz a��m� tedavisine y�nelik standart prosed�rler ve t�bbi olarak gerekli olduk�a semptomatik tedavi uygulanabilir. Farmakoterap�tik grup: Demir �elat�r� ATC kodu: V03AC03 Etki mekanizmas�: Deferasiroks, oral yoldan etkili, demir (III) selektivitesi y�ksek bir �elat�rd�r. Demire 2:1 oran�nda y�ksek affiniteyle ba�lanan, tridentat bir ligand kimli�ini ta��yan deferasiroks, v�cuttaki demirin, �ncelikle d��k� yoluyla v�cuttan uzakla�t�r�lmas�n� art�r�r. �inko ve bak�r affinitesi d���k olan deferasiroks, bu metallerin kandaki d�zeylerinin d���k de�erlerde sabit kalmas�na neden olmaz. Farmakodinamik etkiler: A��r� demir y�k� olan, eri�kin talasemi hastalar�nda demir dengesi ile ilgili bir metabolizma �al��mas�nda; g�nde 10, 20 ve 40 mg/kg EXJADE; kilo ba��na v�cuttan g�nde s�ras�yla 0,119, 0,329 ve 0,445 mg demir uzakla�t�r�lmas�n� sa�lam��t�r. Klinik etkililik ve g�venlilik: Deferasiroks da��labilen tabletler ile klinik etkililik �al��malar� y�r�t�lm��t�r. Deferasiroks, kan transf�zyonlar� nedeniyle kronik demir y�klemesi olan 411 eri�kin (ya�≥16) ve 292 pediyatrik (2 ila <16 ya� aras�) hastalarda ara�t�r�lm��t�r. Pediyatrik hastalardan 52'si 2 ila 5 ya� aras�ndad�r. Bu hastalar, beta-talasemi, orak h�creli anemi ve di�er do�u�tan ya da edinsel anemiler (myelodisplastik sendromlar, Diamond-Blackfan sendromu, aplastik anemi ve nadir g�r�len di�er anemiler) nedeniyle transf�zyon uygulanan hastalard�r. Beta-talasemisi olan ve s�k s�k kan transf�zyonu uygulanan eri�kin ve pediyatrik hastalarda g�nde 20 ve 30 mg/kg deferasiroks suda da��labilen tabletin bir y�l boyunca kullan�lmas�; v�cuttaki total demiri i�aret eden g�stergelerde azalma sa�lam��; karaci�erdeki demir konsantrasyonunu s�ras�yla ortalama -0,4 ve -8,9 mg Fe/gram karaci�er dokusu (biyopsi kuru a��rl���) azaltm�� ve serum ferritin d�zeylerinin ortalama olarak s�ras�yla -36 ve -926 mikrogram/L azalmas�na neden olmu�tur. Ayn� dozlardaki v�cuttan at�lan demir: v�cuda giren demir oranlar�n�n s�ras�yla 1,02 ve 1,67 olmas�, s�ras�yla net demir dengesinin ve v�cuttan demir uzakla�t�r�lmas�n�n sa�land���n� g�stermi�tir. Deferasiroks, daha ba�ka anemileri olan, demir y�k� mevcut hastalarda da benzer terap�tik yan�tlar elde edilmesine neden olmu�tur. G�nde 10 mg/kg deferasiroks suda da��labilen tabletin 1 y�l boyunca kullan�lmas�, seyrek olarak transf�zyon uygulanan veya de�i�im (exchange) transf�zyonu uygulanan hastalarda net demir dengesini sa�layacak dozlard�r. Serum ferritin d�zeylerinin her ay �l��lmesi, karaci�erdeki demir konsantrasyonu de�i�ikliklerini yans�tm�� ve serum ferritin d�zeylerinin, tedaviye al�nan yan�t�n izlenmesinde kullan�labilece�ini g�stermi�tir. MRG'nin kullan�ld��� s�n�rl� klinik veriler (ba�lang��ta normal kardiyak fonksiyona sahip 29 hasta), deferasiroks 10-30 mg/kg/g�n (suda da��labilen tablet form�lasyonu) ile 1 y�l s�reli tedavinin kalpteki demir d�zeylerini azalabilece�ini de g�stermektedir (ortalama olarak, MRG T2* 18,3 milisaniyeden 23,0 milisaniyeye y�kselmi�tir). Beta-talasemisi olan ve transf�zyona ba�l� a��r� demir y�k� meydana gelen 586 hastada yap�lan pivotal kar��la�t�rmal� �al��man�n ilk analizi, toplam hasta pop�lasyonu analizinde deferasiroks suda da��labilen tabletlerin deferoksamin ile e�it etkinli�e sahip oldu�unu g�stermemi�tir. Bu �al��maya ili�kin post-hoc analize g�re, karaci�er demir konsantrasyonu ≥7 mg Fe/g ka olan ve deferasiroks suda da��labilen tablet (20 ve 30 mg/kg) ya da deferoksamin (35 ila ≥50 mg/kg) ile tedavi edilen hasta alt grubunda etkinlik a��s�ndan deferasiroksun deferoksaminden daha a�a��da oldu�una dair bir veri saptanmam��t�r. Ancak karaci�er demir konsantrasyonu <7 mg Fe/ka olan ve deferasiroks suda da��labilen tabletin (5 ve 10 mg/kg) ya da deferoksamin (20 ila 35 mg/kg) ile tedavi edilen hastalarda, iki �elat�re ili�kin doz uygulamas�ndaki dengesizlikten dolay� e�it etkinlik g�sterilmemi�tir. Bu dengesizlik deferoksamin kullanan hastalar�n, protokolde belirtilen dozdan daha y�ksek olmas� ko�uluyla �al��ma �ncesi dozlar�na devam etmelerine izin verilmesinden kaynaklanm��t�r. Bu pivotal �al��maya 6 ya��n alt�nda elli alt� hasta kat�lm�� ve bunlardan 28'i deferasiroks suda da��labilen tablet kullanm��t�r. Klinik �ncesi ve klinik �al��malara g�re, deferasiroks suda da��labilen tablet 2:1 doz oran�nda kullan�ld���nda (yani, deferoksamin dozunun yar�s� kadar EXJADE dozu) deferoksamin kadar etkin olabilmektedir. Ancak, bu doz uygulama �nerisi klinik �al��malarda prospektif olarak de�erlendirilmemi�tir. Ayr�ca, karaci�er demir konsantrasyonu ≥7 mg Fe/g ka olan, �e�itli nadir anemiler veya orak h�cre hastal���n�n g�r�ld��� hastalarda 20 ve 30 mg/kg'a kadar deferasiroks suda da��labilen tablet ile karaci�er demir konsantrasyonu ve serum ferritinde, beta-talasemili hastalarda g�zlenene benzer bir azalmaya yol a�m��t�r. MDS (D���k/Orta-1 risk) ve transf�zyona ba�l� a��r� demir y�k� olan 225 hastada plasebo kontroll� bir randomize bir �al��ma yap�lm��t�r. Bu �al��man�n sonu�lar�, deferasiroksun olays�z sa�kal�m (EFS, �l�mc�l olmayan kalp veya karaci�er olaylar�n� i�eren kompozit bir sonlan�m noktas�) ve serum ferritin d�zeyleri �zerinde olumlu bir etkisinin oldu�unu g�stermektedir. G�venlilik profili yeti�kin MDS hastalar�nda yap�lan �nceki �al��malarla uyumlu olmu�tur. 2 ila <6 ya��nda (kay�tta) transf�zyonel hemosiderozu olan ve deferasiroks kullanm�� 267 �ocuk ile yap�lan 5 y�l s�reli bir g�zlemsel �al��mada, genel yeti�kinlere ve daha b�y�k pediatrik pop�lasyona k�yasla 2 ila <6 ya��ndaki pediatrik hastalarda, serum kreatininde >% 33 ve ≥2 ard���k durumda normalin �st s�n�r� �zerinde art�� (% 3,1) ve alanin aminotransferazda (ALT) normalin �st s�n�r�n�n 5 kat�ndan fazla art�� (% 4,3) dahil Exjade'in g�venlilik ve tolerabilite profilinde klinik anlaml� farklar g�r�lmemi�tir. �al��may� tamamlayan 145 hastan�n s�ras�yla % 20,0 ve % 8,3'�nde ALT ve aspartat aminotransferazda art��a dair bir seferlik olaylar bildirilmi�tir. Deferasiroks film kapl� ve suda da��labilen tabletlerin g�venlili�inin de�erlendirildi�i bir �al��mada, transf�zyona ba��ml� talasemi veya miyelodisplastik sendromu olan 173 eri�kin ve pediatrik hasta 24 hafta s�reyle tedavi edilmi�tir. Film kapl� ve suda da��labilen tabletler i�in kar��la�t�r�labilir bir g�venlilik profili g�zlenmi�tir. Transf�zyona ba��ml� olmayan talasemi sendromlar� ve a��r� demir y�k� olan hastalarda deferasiroks suda da��labilen tablet ile tedavi 1 y�ll�k, randomize, �ift k�r, plasebo kontroll� �al��mada de�erlendirilmi�tir. �al��mada iki farkl� deferasiroks rejimi (5 ve 10 mg/kg/g�nl�k ba�lang�� dozu, her bir kolda 55 hasta) ve denk plasebonun (56 hasta) etkilili�i kar��la�t�r�lm��t�r. �al��maya 145 yeti�kin ve 21 pediatrik hasta kaydedilmi�tir. Birincil etkililik parametresi karaci�er demir konsantrasyonunda (LIC) 12 ayl�k tedaviden sonra ba�lang�ca g�re meydana gelen de�i�ikliktir. �kincil etkililik parametrelerinden biri ba�lang�� ve d�rd�nc� �eyrek aras�nda serum ferritinindeki de�i�ikliktir. 10 mg/kg/g�nl�k ba�lang�� dozunda, deferasiroks suda da��labilen tablet toplam v�cut demiri belirte�lerinde azalmalara yol a�m��t�r. Ortalamada karaci�er demir konsantrasyonu deferasiroks suda da��labilen tablet ile tedavi edilen hastalarda (ba�lang�� dozu 10 mg/kg/g�n) 3,80 mg Fe/g ka azalm�� ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda 0,38 mg Fe/g ka artm��t�r (p<0,001). Ortalamada, serum ferritini deferasiroks suda da��labilen tablet ile tedavi edilen hastalarda (ba�lang�� dozu 10 mg/kg/g�n) 222,0 µg/l azal�rken, plasebo ile tedavi edilen hastalarda 115 µg/l art�rm��t�r (p<0,001). Belso�uklu�u, Chlamydia ve Frengi Belso�uklu�u, bakterilerin sebep oldu�u bir enfeksiyondur. Cinsel ili�ki yoluyla bula��r ve d�lyata�� boynunda, idrar yollar�nda, an�ste, makatta ve bo�azda enfeksyona sebep olabilir. Artrit Artrit, olduk�a yayg�n bir hastal�kt�r ancak iyi anla��lamam��t�r. Asl�nda �artrit� tek bir hastal���n ad� de�ildir; eklem a�r�s� veya eklem hastal�klar�n� adland�rman�n gayri resmi yoludur.