ADEMPAS

Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH, D�nya Sa�l�k �rg�t� (DS�) Grup 4): ADEMPAS, inoperabl KTEPH'li, 4.2.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Pozoloji ve uygulama �ekli Tedavi sadece KTEPH veya PAH tedavisinde deneyimli bir hekim/sa�l�k profesyoneli taraf�ndan ba�lat�lmal� ve takip edilmelidir. Eri�kinler Tedavi ba�lang�c� �nerilen ba�lang�� dozu, 2 hafta s�reyle g�nde �� kez al�nan 1 mg'd�r. Tabletler yemeklerle birlikte ya da ayr� olarak, aralar�nda yakla��k 6 ila 8 saat b�rak�larak g�nde �� kez al�nmal�d�r. Sistolik kan bas�nc� ≥95 mmHg ise ve hastada hipotansiyon bulgu ve belirtileri bulunmuyorsa, dozaj, 2 haftal�k aral�klarla ve 0,5 mg'l�k art��larla maksimum g�nde �� kez 2,5 mg'a y�kseltilmelidir. Baz� PAH hastalar�nda g�nde �� defa 1,5 mg'l�k dozla 6 dakika y�r�me mesafesine yeterli yan�t al�nabilir. Sistolik kan bas�nc� 95 mmHg'nin alt�na d��erse, hastan�n hipotansiyon bulgu ve belirtileri g�stermiyor olmas� ko�uluyla mevcut doz uygulamas�na devam edilmelidir. Doz y�kseltme a�amas�nda herhangi bir zamanda sistolik kan bas�nc� 95 mmHg'nin alt�na d��erse ve hasta hipotansiyon i�aret veya semptomlar� g�sterirse, mevcut doz g�nde �� kez 0,5 mg oran�nda d���r�lmelidir. �dame dozu Hipotansiyon bulgu ve belirtileri ortaya ��kmad��� s�rece ki�iye g�re ayarlanm�� olan doz ile devam edilmelidir. ADEMPAS'�n maksimum toplam g�nl�k dozu 7,5 mg'd�r (g�nde 3 defa 2,5 mg). Bir dozun unutulmas� durumunda, tedaviye planland��� �ekilde bir sonraki dozla devam edilmelidir. �ntolerans s�z konusu ise, tedavinin herhangi bir zaman�nda dozun azalt�lmas� d���n�lebilir. Besinler Tablet, yemeklerle birlikte ya da ayr� olarak al�nabilir. Hipotansiyona yatk�n hastalarda, tedbir ama�l� olarak, riociguat�n a�l�k durumundaki pik plazma d�zeyleri tokluk durumuna g�re artm�� oldu�undan, ADEMPAS'�n tok ve a� al�m� aras�nda de�i�iklik yap�lmas� �nerilmez (Bkz. B�l�m 5.2). Tedavinin kesilmesi Tedaviye �� g�n veya daha uzun s�reyle ara verilmesinin gerekti�i durumlarda, tedaviye 2 hafta s�reyle g�nde �� kez 1 mg olacak �ekilde yeniden ba�lan�r ve yukar�da tarif edilen doz titrasyon rejimi ile tedaviye devam edilir. Uygulama �ekli: Oral kullan�m i�indir. Ezilmi� tabletler Tabletleri b�t�n olarak yutamayan hastalar i�in, ADEMPAS kullan�mdan hemen �nce ezilerek, su ya da elma p�resi gibi yumu�ak g�dalar ile kar��t�r�labilir ve oral yoldan verilebilir. �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler: Tedavinin ba�lang�c�nda bireysel olarak yap�lan doz titrasyonu, dozun, hastan�n ihtiyac�na g�re ayarlanmas�na olanak tan�maktad�r. B�brek yetmezli�i: Ciddi b�brek yetmezli�i bulunan hastalardaki (kreatinin klirensi <30 mL/dak) veriler k�s�tl�d�r ve diyaliz tedavisi g�rmekte olan hastalar i�in veri yoktur. Bu nedenle ADEMPAS'�n bu hastalarda kullan�lmas� �nerilmemektedir (bkz. B�l�m 4.4) Hafif veya orta derecede b�brek yetmezli�i bulunan hastalarda (kreatinin klirensi <80 - 30 mL/dak) ADEMPAS'a maruziyetin daha y�ksek oldu�u g�r�lm��t�r (bkz. B�l�m 5.2). B�brek yetmezli�i olan hastalarda y�ksek hipotansiyon riski bulundu�undan, bireysel doz titrasyonu s�ras�nda �zellikle dikkatli olunmal�d�r. Karaci�er yetmezli�i: Ciddi karaci�er yetmezli�i (Child Pugh C) olan hastalar ile �al���lmam��t�r ve bu nedenle bu hastalarda ADEMPAS kullan�m� kontrendikedir (Bkz. B�l�m 4.3). Orta derecede karaci�er yetmezli�i (Child Pugh B) olan hastalar bu ilaca kar�� daha y�ksek maruziyet g�stermi�tir (Bkz. B�l�m 5.2). Bireysel doz titrasyonu s�ras�nda �zellikle dikkatli olunmal�d�r. Pediyatrik pop�lasyon: 18 ya��n alt�ndaki �ocuklarda ve adolesanlarda ADEMPAS'�n etkilili�i veya g�venlili�i belirlenmemi�tir. Klinik veri mevcut de�ildir. Klinik olmayan veriler, kemik geli�imi �zerinde advers etki g�stermi�tir (bkz. B�l�m 5.3). Bu bulgular�n sonu�lar� hakk�nda daha fazla bilgi elde edilene kadar, ADEMPAS'�n b�y�yen �ocuklarda ve adolesanlarda kullan�m�ndan ka��n�lmal�d�r (bkz. B�l�m 4.4) Geriyatrik pop�lasyon: Ya�l� hastalarda (65 ya� veya �zeri), bireysel doz titrasyonu s�ras�nda �zellikle hipotansiyon riskinden dolay� dikkatli olunmal�d�r (bkz. B�l�m 5.2). Di�er: Sigara kullan�m� D���k yan�t riski nedeniyle, halen sigara kullanmakta olan ki�ilere sigaray� b�rakmalar� tavsiye edilmelidir. Sigara i�en ki�ilerde ADEMPAS'�n plazma konsantrasyonlar�, sigara i�meyen ki�ilere g�re azalm��t�r. Tedavi s�ras�nda sigara i�en ya da sigaraya ba�layan hastalarda, g�nde �� defa 2,5 mg'l�k maksimum doz art��� gerekebilir (Bkz. B�l�m 4.5 ve 5.2) Sigaray� b�rakan hastalarda dozun d���r�lmesi gerekebilir. G��l�, �ok yolakl� CYP/P-glikoprotein (P-gp) ve meme kanseri diren� proteini (BCRP) inhibit�rlerinden stabil dozda kullanan hastalar ADEMPAS'�n azol antimikotikler (�rn. ketokonazol, itrakonazol) gibi g��l�, �ok yolakl� CYP ve P-gp/BCRP inhibit�rleri veya HIV proteaz inhibit�rleri (�rn. ritonavir) ile birlikte uygulanmas� ADEMPAS maruziyetini artt�r�r (Bkz. B�l�m 4.5). ADEMPAS g��l�, �ok yolakl� CYP ve P-gp/BCRP inhibit�rlerinden stabil dozlarda alan hastalara ba�land���nda, hipotansiyon riskini azaltmak i�in g�nde �� kez 0,5 mg'l�k bir riociguat ba�lang�� dozu d���n�lmelidir. Ba�lang��ta ve tedavi s�ras�nda hipotansiyon belirti ve semptomlar� izlenmelidir. Hastada hipotansiyon belirtileri veya semptomlar� geli�irse, 1 mg veya �zerinde ADEMPAS dozlar� alan hastalar i�in bir doz azalt�m� d���n�lmelidir (Bkz. B�l�m 4.4 ve 4.5). 4.3. Kontrendikasyonlar PDE-5 inhibit�rleri (sildenafil, tadalafil, vardenafil gibi) ile birlikte kullan�m�nda (Bkz. B�l�m 4.5). 4.4. �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri Pulmoner arteriyel hipertansiyonda, riociguat �al��malar� esas olarak idiyopatik veya kal�tsal PAH ve ba� dokusu hastal���na ba�l� PAH ve d�zeltilmi� basit konjenital kalp hastal��� ile ili�kili PAH ile ilgili t�rlerde ger�ekle�tirilmi�tir. �zerinde �al��ma yap�lmam�� di�er PAH t�rlerinde riociguat kullan�m� �nerilmez (Bkz. B�l�m 5.1). Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyonda, potansiyel olarak k�ratif bir se�enek oldu�undan tercih edilen tedavi pulmoner endarterektomidir. Standart t�bbi uygulamaya g�re, uzman taraf�ndan opere edilebilirlik de�erlendirmesi riociguat tedavisinden �nce yap�lmal�d�r. Pulmoner veno-okl�zif hastal�k (PVOH) Pulmoner vazodilat�rler, PVOH'si olan hastalarda kardiyovask�ler durumu anlaml� �l��de k�t�le�tirebilirler. Bu nedenle, ADEMPAS'�n bu tip hastalarda kullan�lmas� �nerilmemektedir. Pulmoner �dem belirtilerinin ortaya ��kmas� halinde, ili�kili PVOH olas�l��� de�erlendirilmelidir ve teyid edilirse ADEMPAS ile tedavi kesilmelidir. Solunum yolu kanamas� Pulmoner hipertansiyonlu hastalarda, ba�ta antikoag�lan tedavisi alanlar olmak �zere, solunum yolu kanamas� olas�l��� y�ksektir. Antikoag�lan kullanan hastalar�n yayg�n t�bbi uygulamaya g�re dikkatli takip edilmesi �nerilmektedir. Ciddi ve �l�mc�l solunum yolu kanamas� riski riociguat tedavisi ile daha fazla artabilir; bu risk art��� �zellikle bron�iyal arteriyel embolizasyon ile kontrol alt�na al�nanlar dahil yak�n zamanda ciddi hemoptizi epizodlar� �yk�s� gibi risk fakt�rleri varl���nda ge�erlidir. Ciddi hemoptizi �yk�s� olan veya �nceden bron�iyal arteriyel embolizasyon ge�irmi� hastalarda riociguat kullan�m�ndan ka��n�lmal�d�r. Solunum yolu kanamas� durumunda, re�eteyi yazan hekimin tedavinin devam�na ili�kin olarak d�zenli aral�klarla fayda risk de�erlendirmesi yapmas� gerekir. Ciddi kanama riociguat kullanan hastalar�n %2,4'�nde (12/490) g�r�l�rken, plasebo grubu hastalar�nda bu oran 0/214 olmu�tur. Ciddi hemoptizi riociguat kullanan hastalar�n %1'inde (5/490) g�r�l�rken, plasebo grubu hastalar�nda bu oran 0/214 olmu�tur ve �l�mc�l sonu�lu bir olay da buna dahildir. Ciddi hemorajik olaylara 2 hastada g�r�len vajinal hemoraji, 2 hastada g�r�len kateter b�lgesinde hemoraji ve 1'er hastada g�r�len subdural hematom, hematemez ve intraabdominal hemoraji de dahildir. Hipotansiyon Riociguat kan bas�nc�n�n d���r�lmesine neden olabilen vazodilat�r �zelliklere sahiptir. Riociguat re�etelemeden �nce, hekimlerin altta yatan baz� rahats�zl�klar�n bulundu�u hastalar�n vazodilat�r etkilerden olumsuz �ekilde etkilenip etkilenmeyece�ini dikkatli bir �ekilde de�erlendirmesi gerekir (�rn. antihipertansif tedavi alan hastalar veya istirahat halinde hipotansiyon, hipovolemi, �iddetli sol ventrik�l ��k�� yolu obstr�ksiyonu veya otonomik disfonksiyon bulunan hastalar). Riociguat, sistolik kan bas�nc� 95 mmHg'n�n alt�ndaki hastalarda kullan�lmamal�d�r (Bkz. B�l�m 4.3). 65 ya��ndan b�y�k hastalar daha fazla hipotansiyon riski ta��maktad�r. Dolay�s�yla, bu hastalarda riociguat uygulamas� s�ras�nda dikkatli olunmal�d�r. B�brek yetmezli�i Ciddi b�brek yetmezli�i (kreatinin klirensi <30 mL/dk.) olan hastalarla ilgili s�n�rl� veri bulunmaktad�r ve diyaliz tedavisi almakta olan hastalara ili�kin veri yoktur; dolay�s�yla riociguat bu hastalarda �nerilmez. Hafif veya orta dereceli b�brek yetmezli�i olan hastalar pivot �al��malara dahil edilmi�tir. Bu hastalarda daha fazla riociguat maruziyeti s�z konusudur (Bkz. B�l�m 5.2). Bu hastalarda hipotansiyon riski daha y�ksek oldu�undan, bireysel doz titrasyonu s�ras�nda �zellikle dikkatli olunmal�d�r. Karaci�er yetmezli�i Ciddi karaci�er yetmezli�i (Child Pugh C) olan hastalarla ilgili deneyim yoktur; riociguat bu hastalarda kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3). FK verileri orta derecede karaci�er yetmezli�i (Child Pugh B) bulunan hastalarda riociguat maruziyetinin daha y�ksek oldu�unu g�stermektedir (bkz. B�l�m 5.2). Bireysel doz titrasyonu s�ras�nda �zellikle dikkatli olunmal�d�r. Tedavinin ba�lang�c�ndan �nce y�kselmi� karaci�er aminotransferaz de�erleri (>3 x Normal �st S�n�r (ULN)) veya y�kselmi� direkt bilirubin (>2 x ULN) de�erleri g�r�len hastalarda riociguatla klinik deneyim bulunmamaktad�r ve bu hastalarda riociguat �nerilmez. Gebelik/do�um kontrol� (kontrasepsiyon) ADEMPAS gebelik d�neminde kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3). Bu sebeple, potansiyel gebelik riski bulunan kad�n hastalar, etkili bir do�um kontrol y�ntemi kullanmal�d�r. Ayl�k gebelik testi yap�lmas� tavsiye edilir. Sigara kullananlar Sigara i�en ki�ilerde riociguat�n plazma konsantrasyonlar�, sigara i�meyen ki�ilere g�re azalm��t�r. Tedavi s�ras�nda sigara kullanmay� b�rakan ya da kullanmaya ba�layan hastalarda riociguat dozunun ayarlanmas� gerekebilir (Bkz. B�l�m 4.2 ve 5.2). Di�er t�bbi �r�nlerle e�zamanl� kullan�m Riociguat�n g��l�, �ok yolakl� sitokrom P450 (CYP) inhibit�rleri ve P-gp (P- glikoprotein)/BCRP (meme kanseri diren� proteini) inhibit�rleri gibi azol antimikotikler (�rn. ketokonazol, posakonazol, itrakonazol) ya da HIV proteaz inhibit�rleri (�rn. ritonavir) ile e�zamanl� kullan�lmas�, riociguat maruziyetinde belirgin bir art��la sonu�lan�r(Bkz. B�l�m 4.5 ve 5.2). 4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri Farmakokinetik Etkile�imler: G��l�, �ok yolakl� CYP/P ve P-gp/BCRP inhibit�rleri ile e� zamanl� kullan�m Antifungaller �n vitro ortamda, g��l� bir CYP3A4 ve P-glikoprotein (P-gp) inhibit�r� olarak s�n�fland�r�lan ketokonazol�n, riociguat metabolizmas� ve at�l�m� i�in �ok yolakl� bir CYP ve P-gp/ meme kanseri diren� proteini (BCRP) inhibit�r�” oldu�u g�sterilmi�tir (Bkz. B�l�m 5.2). Riociguat�n g�nde bir kez 400 mg ketokonazol ile birlikte uygulanmas� sonucunda ortalama EAA de�erinde %150 (%370'e kadar) art�� ve ortalama Cde�erinde %46 art�� meydana gelmi�tir. Terminal yar�lanma �mr� 7,3 saatten 9,2 saate uzarken, toplam v�cut klerensi 6,1 L/saatten 2,4 L/saate d��m��t�r. Ketokonazol veya itrakonazol gibi g��l�, �ok yolakl� CYP ve P-gp/BCRP inhibit�rlerinden stabil dozlarda alan hastalarda ADEMPAS tedavisine ba�land���nda hipotansiyon riskini azaltmak i�in g�nde �� kez 0,5 mg'l�k bir riociguat ba�lang�� dozu d���n�lmelidir. Ba�lang��ta ve tedavi s�ras�nda hipotansiyon belirti ve semptomlar� izlenmelidir. Hastada hipotansiyon belirtileri veya semptomlar� geli�irse, 1 mg veya �zerinde ADEMPAS dozlar� alan hastalar i�in bir doz azalt�m� d���n�lmelidir (Bkz. B�l�m 4.2, 4.4 ve 5.2). Stabil dozlarda ADEMPAS alan hastalarda, s�n�rl� veri sebebiyle doz �nerisi yap�lamad���ndan g��l�, �ok yolakl� CYP inhibit�rleri ve P-gp/BCRP inhibit�rlerinin ba�lanmas� tavsiye edilmez. Alternatif tedaviler de�erlendirilmelidir. Di�er CYP/P ve P-gp/BCRP inhibit�rleri ile e� zamanl� kullan�m �mm�nosupresif ila� siklosporin A gibi, P-gp/BCRP'yi g��l� bir �ekilde inhibe eden ila�lar dikkatli kullan�lmal�d�r (Bkz. B�l�m 4.4 ve 5.2). UDP-Glikoziltransferazlar (UGT) 1A1 ve 1A9 inhibit�rleri, farmakolojik olarak aktif olan riociguat metaboliti M1'in maruziyetini potansiyel olarak art�rabilir (farmakolojik aktivite: riociguat�n 1/10'u ila 1/3'�). Bu maddelerle birlikte uygulama i�in doz titrasyonu ile ilgili tavsiyeye uyunuz (bkz. b�l�m 4.2). �n vitro ara�t�r�lan rekombinant CYP izoformlar�ndan CYP1A1, riociguat ana metaboliti olu�umunu en etkili �ekilde katalize eden olmu�tur. Tirozin kinaz inhibit�rleri s�n�f�, CYP1A1'in potent inhibit�rleri olarak tan�mlanm�� olup, in vitro ortamda erlotinib ve gefitinib en y�ksek inhibit�r potensi g�stermi�tir. Buna g�re, CYP1A1 inhibisyonuna ba�l� ila�-ila� etkile�imi (Bkz. B�l�m 5.2), �zellikle sigara kullanan ki�ilerde riociguat maruziyetinde art��a neden olabilir. Bu nedenle g��l� CYP1A1 inhibit�rleri dikkatli kullan�lmal�d�r (Bkz. B�l�m 4.4). G��l� ve selektif CYP3A4 inhibit�r� olarak s�n�fland�r�lm�� ve ayr�ca zay�f ila orta P-gp inhibit�r� oldu�u bildirilen klaritromisin (g�nde iki kez 500 mg) ile birlikte uygulama, ortalama riociguat EAA de�erini %41 oran�nda art�rm��, Cde�erinde anlaml� de�i�ikli�e yol a�mam��t�r. Bunun klinik olarak ilgili oldu�u d���n�lmemektedir. Gastrik pH de�erini y�kselten t�bbi �r�nlerle e� zamanl� kullan�m Riociguat, asidik ortam ile kar��la�t�r�ld���nda n�tr pH de�erlerinde daha d���k ��z�n�rl�k sergilemektedir. �st gastrointestinal pH de�erini art�ran ila�lar�n bir arada kullan�lmas�, oral biyoyararlan�mda azalmaya neden olabilir. Proton pompas� inhibit�r� omeprazol (g�nde bir kez 40 mg) ile �n ve birlikte tedavi, ortalama riociguat EAA de�erini %26 ve ortalama C de�erini %35 azaltm��t�r. Bunun klinik olarak ilgili oldu�u d���n�lmemektedir. E�zamanl� antiasit al�minyum hidroksit/magnezyum hidroksit uygulanmas�, riociguat�n ortalama EAA de�erini %34 ve ortalama Cde�erini %56 d���rm��t�r (Bkz. B�l�m 4.2). Antiasitler ADEMPAS'tan iki saat �nce veya en az bir saat sonra al�nmal�d�r. CYP3A4 ind�kleyicileri ile e� zamanl� kullan�m CYP3A4'�n orta d�zeyli ind�kleyicisi oldu�u bildirilmi� olan bosentan, PAH hastalar�nda riociguat�n kararl� durumdaki plazma konsantrasyonlar�n� %27 oran�nda azaltm��t�r; (Bkz. B�l�m 4.1 ve 5.1). Bosentan ile birlikte uygulama i�in doz titrasyonu ile ilgili tavsiyeye uyunuz (bkz. b�l�m 4.2). Riociguat�n g��l� CYP3A4 ind�kleyicileri (�rn. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton veya sar� kantaron [St. John's Wort]) ile e�zamanl� uygulanmas� da riociguat plazma konsantrasyonunun azalmas�na neden olabilir. Sigara kullan�m� Sigara kullanan ki�ilerde riociguat maruziyeti %50-60 oran�nda azalm��t�r (Bkz. B�l�m 5.2). Bu nedenle, hastalara sigaray� b�rakmalar� tavsiye edilmelidir (Bkz. B�l�m 4.2). Riociguat�n di�er maddeler �zerindeki etkileri �n vitro ortamda riociguat ve ana metaboliti, terap�tik plazma konsantrasyonlar�nda, maj�r CYP izoformlar�n�n (CYP 3A4 dahil) ya da ta��y�c�lar�n�n (�rn. P-gp/BCRP) inhibit�rleri ya da ind�kleyicileri de�ildir. Hastalar ADEMPAS tedavisi s�ras�nda gebe kalmamal�d�r (bkz. B�l�m 4.3) Riociguat (g�nde �� defa 2,5 mg) sa�l�kl� kad�n g�n�ll�lere e� zamanl� olarak uyguland���nda levonorgestrel ve etinil �stradiol i�eren kombine oral kontraseptiflerin plazma d�zeylerinde klinik olarak anlaml� bir etki g�stermemi�tir. Bu �al��maya g�re ve riociguat, ilgili metabolik enzimlerin herhangi birinin ind�kt�r� olmad���ndan, di�er hormonal kontraseptiflerle de hi�bir farmakokinetik etkile�im beklenmemektedir. Riociguat ve ana metabolitinin in vitro ortamda CYP1A1'in g��l� inhibit�rleri oldu�u g�sterilmi�tir. Bu nedenle erlotinib veya granisetron gibi, anlaml� d�zeyde CYP1A1 arac�l� biyotransformasyon yoluyla temizlenen ila�larla e�zamanl� kullan�m�nda, klinik a��dan belirgin ila�-ila� etkile�imlerinin ger�ekle�me olas�l��� g�z ard� edilemez. Farmakodinamik Etkile�imler: Nitratlar Bir klinik �al��mada ADEMPAS'�n en y�ksek dozu, (2,5 mg tablet, g�nde �� defa), dilalt� nitrogliserinin (0,4 mg) kan bas�nc� d���r�c� etkisini, ila� al�nd�ktan 4 ve 8 saat sonra g��lendirmi�tir. Bu nedenle, ADEMPAS'�n nitratlarla veya nitrik oksit a���a ��karan bile�ikler ile (amil nitrit gibi) herhangi bir formda, baz� keyif verici maddeler de dahil olmak �zere, e�zamanl� uygulanmas� kontrendikedir (Bkz. B�l�m 4.3). PDE-5-inhibit�rleri Hayvan modelleri �zerinde ger�ekle�tirilen klinik �ncesi �al��malarda, sildenafil ya da vardenafil ile riociguat kombine edildi�inde, sistemik kan bas�nc�n� d���r�c� aditif etki g�sterilmi�tir. Baz� vakalarda artan dozlarla birlikte sistemik kan bas�nc� �zerinde aditif etkiler g�zlenmi�tir. Stabil sildenafil tedavisindeki (g�nde �� kez 20 mg) 7 PAH hastas� ile ger�ekle�tirilen ara�t�rma ama�l� bir etkile�im �al��mas�nda, riociguat�n tek dozlar� (ard���k olarak 0,5 mg ve 1 mg) aditif hemodinamik etkiler g�stermi�tir. Bu �al��mada 1 mg riociguat�n �zerindeki dozlar incelenmemi�tir. Tek ba��na sildenafil tedavisine k�yasla stabil sildenafil tedavisi (g�nde �� kez 20 mg) ve riociguat (g�nde �� kez 1 mg- 2,5 mg) uygulanan 18 PAH hastas�nda 12 haftal�k bir kombinasyon �al��mas� ger�ekle�tirilmi�tir. �al��man�n uzun s�reli uzatma k�sm�nda (kontrols�z tasar�m), sildenafil ve riociguat�n birlikte kullan�lmas�, a��rl�kl� olarak hipotansiyon nedeniyle olmak �zere y�ksek oranda �al��madan ayr�lmalar ile sonu�lanm��t�r. �al���lan pop�lasyonda, kombinasyonunun olumlu klinik etkisi oldu�u y�n�nde bir kan�t mevcut de�ildir. Riociguat�n spesifik fosfodiesteraz tip 5 (PDE-5) inhibit�rleri (sildenafil, tadalafil, vardenafil gibi) ile birlikte kullan�lmas� kontrendikedir (Bkz. B�l�m 4.2 ve 4.3). PDE5 inhibit�rleri ve riociguat aras�nda ge�i� RESPITE �al��mas�, PDE5 inhibit�rlerinden riociguat'a ge�i�i ara�t�rmak i�in stabil PDE5 inhibit�rleri kullanan 61 yeti�kin PAH hastas�nda yap�lm�� 24 haftal�k, kontroll� olmayan bir �al��mad�r. T�m hastalar DS� fonksiyonel s�n�f� III olup % 82'si daha �nce bir endotelin resept�r antagonisti (ERA) ile tedavi g�rm��t�r. PDE5 inhibit�rlerinden riociguat'a ge�i� i�in sildenafil i�in medyan tedavi gerektirmeyen s�re 1 g�n, tadalafil i�in ise 3 g�n olmu�tur. Toplamda, �al��mada g�zlemlenen g�venlilik profili, pivot �al��malarda g�zlenenlere benzer olmu� ve ge�i� d�neminde bildirilen ciddi advers olay bildirilmemi�tir. �al��ma ilac� ile ilgili olmayan 2 �l�m olay� dahil olmak �zere alt� hastada (%10) en az bir klinik k�t�le�me olay� g�r�lm��t�r. Ba�lang�ca g�re de�i�iklikler se�ili hastalarda 6DYM'de (+ 31m), beyin natri�retik peptid N-terminal prohormon (NT-proBNP) seviyelerinde (-347 pg / mL) ve DS� fs I / II / III / IV, %'de (2/52/46/0) ve kardiyak indekste (+0,3 L / dak / m 2 ) iyile�meler gibi faydal� etkiler ortaya ��karm��t�r. Riociguat uygulamas�ndan en az 24 saat �nce sildenafil, veya en az 48 saat �nce tadalafil kesilmelidir. Bir PDE5 inhibit�r�n�n uygulanmas�ndan en az 24 saat �nce riociguat kesilmelidir. Herhangi bir ge�i�ten sonra hipotansiyon belirtisi ve semptomlar�n�n izlenmesi �nerilir (bkz. B�l�m 4.3, 5.1). ��z�n�r Guanilat Siklaz Stim�lat�rleri Riociguat�n di�er ��z�n�r guanilat siklaz sim�lat�rleriyle birlikte kullan�m� kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3). Varfarin/Fenprokumon Riociguat ve varfarin ile e�zamanl� tedavi, antikoag�lana ba�l� protrombin zaman�n� de�i�tirmemi�tir. Riociguat�n di�er kumarin t�revleri (�rn. fenprokumon) ile e�zamanl� uygulanmas�n�n da protrombin zaman�n� de�i�tirmesi beklenmemektedir. Riociguat ve CYP2C9 substrat� varfarin aras�nda kar��l�kl� farmakokinetik etkile�imler olmad��� in vivo ko�ullarda g�sterilmi�tir. Asetil salisilik asit Riociguat insanlarda ne asetilsalisilik asidin neden oldu�u kanama zaman� �zerinde art�r�c� etki g�stermi� ne de trombosit agregasyonunu etkilemi�tir. Di�er maddelerin riociguat �zerindeki etkileri Riociguat esas olarak sitokrom P450 arac�l� (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2) oksidatif metabolizma, de�i�memi� ilac�n do�rudan safra/fe�es ile at�l�m� ve de�i�memi� ilac�n glomer�ler filtrasyonla b�breklerden at�l�m� yoluyla v�cuttan temizlenir. G��l�, �ok yolakl� CYP/P ve P-gp/BCRP inhibit�rleri ile e� zamanl� kullan�m Y�ksek derecede aktif antiretroviral tedavi (HAART) �n vitro, abakavir, rilpivirin, efavirenz, ritonavir, kobikistat ve elvitegravir, CYP1A1'i ve riociguat metabolizmas�n�, en g��l� inhibit�r olarak abakavir ile listelenen d�zeyde inhibe etmi�tir. Kobikistat, ritonavir, atazanavir ve darunavir ayr�ca CYP3A inhibit�rleri olarak s�n�fland�r�lmaktad�r. Ek olarak ritonavir, P-gp inhibisyonu g�stermi�tir. HIV hastalar�nda yap�lan bir ba�ka �al��mada HAART'�n (abakavir, atazanavir, kobikistat, darunavir, dolutegravir, efavirenz, elvitegravir, emtrikitabin, lamivudin, rilpivirin, ritonavir ve tenofovirin farkl� kombinasyonlar� dahil) riociguat maruziyeti �zerine etkisi ara�t�r�lm��t�r. HAART kombinasyonlar�n�n birlikte uygulanmas�, riociguat'�n ortalama EAA de�erinde yakla��k %160'a kadar bir art��a ve ortalama C'ta yakla��k %30'luk bir art��a neden olmu�tur. HAART'ta kullan�lan farkl� HIV ilac� kombinasyonlar� ile birlikte tek doz 0,5 mg riociguat alan HIV hastalar�nda g�zlemlenen g�venlilik profili, di�er hasta pop�lasyonlar� ile genellikle benzer olmu�tur. Stabil dozlarda g��l�, �ok yolakl� CYP (�zellikle CYP1A1 CYP3A4) ve P-gp/BCRP inhibit�rlerinden alan hastalarda, �rne�in HAART'ta bulundu�u gibi ADEMPAS tedavisi ba�land���nda hipotansiyon riskini azaltmak i�in azalt�lm�� bir ba�lang�� dozu d���n�lmelidir. Bu hastalar�n hipotansiyon belirti ve semptomlar� a��s�ndan izlenmesi �nerilir (Bkz. B�l�m 4.2 ve 4.4). �zel Pop�lasyona ili�kin ek bilgiler Pediyatrik pop�lasyon: Pediyatrik pop�lasyonda y�r�t�lm�� etkile�im �al��mas� bulunmamaktad�r. 4.6. Gebelik ve laktasyon Gebelik kategorisi: X �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar/Do�um kontrol� (Kontrasepsiyon) Hastalara, gebe kalmalar� veya gebelikten ��phelenmeleri halinde hekim/sa�l�k profesyoneliyle ileti�im kurmalar� tavsiye edilmelidir. �ocuk do�urma potansiyeli olan kad�nlar, ADEMPAS tedavisinin ba�lang�c�ndan itibaren ve ADEMPAS tedavisinden sonraki 1 ay boyunca etkili do�um kontrol y�ntemleri kullanmal�d�r. Hastalar, y�ksek oranda etkili bir do�um kontrol y�ntemi (rahim i�i ara� [R�A, kontraseptif implant veya tubal sterilizasyon) veya y�ntemlerin kombinasyonunu (bariyer y�ntemiyle birlikte hormon y�ntemi veya iki bariyer y�ntemi) kullanmay� tercih edebilir. Se�ilen do�um kontrol y�ntemi partnere vazektomi uygulanmas�ysa, bu y�ntemle birlikte hormon veya bariyer y�ntemi de kullan�lmal�d�r. Fet�se y�nelik risk veya hastaya hangi do�um kontrol y�nteminin �nerilmesi gerekti�i konusunda herhangi bir ��phe olmas� halinde, bir kad�n do�um uzman�na dan���lmas� tavsiye edilir. Gebelik d�nemi Riociguat�n gebe kad�nlarda kullan�m�na ili�kin yeterli veri mevcut de�ildir. Hayvanlar �zerinde yap�lan ara�t�rmalar �reme toksisitesinin bulundu�unu g�stermi�tir (Bkz. B�l�m 5.3). Bu nedenle ADEMPAS gebelik d�neminde kontrendikedir (Bkz. B�l�m 4.3). Ayl�k gebelik testi yap�lmas� tavsiye edilir. Laktasyon d�nemi Riociguat�n emziren kad�nlarda kullan�m�na ili�kin veri mevcut de�ildir. Hayvanlar �zerinde yap�lan �al��malardan elde edilen veriler, riociguat�n s�tle at�ld���n� g�stermektedir. Emzirilen �ocuklarda ciddi advers reaksiyonlar�n ortaya ��kma olas�l��� nedeniyle, ADEMPAS emzirme d�neminde kullan�lmamal�d�r. Anne s�t� almakta olan �ocu�a y�nelik risk g�z ard� edilemez. Bu ila� ile tedavi s�ras�nda emzirmeye ara verilmelidir. �reme yetene�i/Fertilite �nsanlarda riociguat�n fertilite �zerindeki etkilerini de�erlendirmek i�in spesifik bir �al��ma ger�ekle�tirilmemi�tir. S��anlar �zerinde yap�lan �reme toksisitesi �al��mas�nda testis a��rl���nda azalma g�r�lm��t�r ancak fertilite �zerine etkisi yoktur (Bkz. B�l�m 5.3). Bu bulgunun insanlar ile ili�kisi bilinmemektedir. 4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler ADEMPAS, ara� ve makine kullanma yetene�i �zerinde orta d�zeyde etkiye sahiptir. Ba� d�nmesi bildirilmi�tir, ara� ve makine kullanma yetene�ini etkileyebilir (Bkz. B�l�m 4.8). Hastalar ara� veya makine kullanmadan �nce, ADEMPAS'a nas�l tepki verdiklerinin fark�nda olmal�d�rlar. 4.8. �stenmeyen etkiler G�venlilik profilinin �zeti ADEMPAS'�n g�venlili�i, en az bir riociguat dozu alm�� olan 681'in �zerinde KTEPH veya PAH hastas�n�n yer ald��� faz III �al��malarda de�erlendirilmi�tir (Bkz. B�l�m 5.1). ADEMPAS'�n g�venlilik profilinin her iki pop�lasyonda benzer oldu�u g�r�lm�� oldu�undan, plasebo kontroll�, 12 ve 16 haftal�k klinik �al��malarda tan�mlanan advers ila� reaksiyonlar� (A�R'ler) a�a��daki listede birle�tirilmi� s�kl�klar �eklinde g�sterilmektedir. �stenmeyen etkilerin b�y�k �o�unlu�una vask�lat�rde veya gastrointestinal sistemde d�z kas h�crelerinin relaksasyonu neden olmu�tur. En yayg�n olarak bildirilen, ADEMPAS ile tedavi edilen (g�nde �� kez 2,5 mg'a kadar) hastalar�n ≥ %10'unda ortaya ��kan advers reaksiyonlar �unlar� i�ermi�tir: ba� a�r�s�, ba� d�nmesi, dispepsi ve gastrit, periferik �dem, bulant�, diyare ve kusma. ADEMPAS ile tedavi edilen KTEPH veya PAH hastalar�nda ciddi hemoptizi ve pulmoner hemoraji (�l�mle sonu�lanan vakalar dahil) g�zlenmi�tir (Bkz. B�l�m 4.4). Advers reaksiyonlar�n listesi ADEMPAS ile g�zlenen advers ila� reaksiyonlar�, a�a��da listelenmektedir. Advers ila� reaksiyonlar�, sistem organ s�n�f�na g�re s�n�fland�r�lmaktad�r (MedDRA versiyon [15.0]). Belli bir reaksiyonu, e�anlaml�lar�n� ve ili�kili durumlar� tan�mlamak i�in en uygun MedDRA terimi kullan�lm��t�r. Klinik �al��malarda bildirilen advers ila� reaksiyonlar� s�kl�klar�na g�re s�n�fland�r�lmaktad�r. �u terimler ve s�kl�k dereceleri kullan�lm��t�r: �ok yayg�n (≥1/10); yayg�n (≥1/100 ila <1/10); yayg�n olmayan (≥1/1000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1000); �ok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Faz III �al��malar�ndaki hastalarda bildirilen tedaviye ba�l� t�m advers ila� reaksiyonlar� (birle�tirilmi� CHEST 1 ve PATENT 1 verileri): Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yayg�n: Gastroenterit Kan ve lenf sistemi hastal�klar� Yayg�n: Anemi (ilgili laboratuvar parametreleri dahil) Sinir sistemi hastal�klar� �ok yayg�n: Ba� d�nmesi, ba� a�r�s� Kardiyak hastal�klar Yayg�n: Palpitasyonlar Vask�ler hastal�klar Yayg�n: Hipotansiyon Solunum, g���s bozukluklar� ve mediastinal hastal�klar Yayg�n: Hemoptizi, epistaksis, nazal konjesyon Yayg�n olmayan: Pulmoner hemoraji* Gastrointestinal hastal�klar �ok yayg�n: Dispepsi, diyare, bulant�, kusma Yayg�n: Gastrit, gastro�zofageal refl� hastal���, disfaji, gastrointestinal ve abdominal a�r�lar, konstipasyon, abdominal distansiyon Genel bozukluklar ve uygulama b�lgesine ili�kin hastal�klar �ok yayg�n: Periferik �dem * Kontrols�z tasar�ml�, uzun s�reli uzatma �al��malar�nda �l�mc�l sonu�lanan pulmoner hemoraji bildirilmi�tir. ��pheli advers reaksiyonlar�n raporlanmas� Ruhsatland�rma sonras� ��pheli ila� advers reaksiyonlar�n�n raporlanmas� b�y�k �nem ta��maktad�r. Raporlama yap�lmas�, ilac�n yarar / risk dengesinin s�rekli olarak izlenmesine olanak sa�lar. Sa�l�k mesle�i mensuplar�n�n herhangi bir ��pheli advers reaksiyonu T�rkiye Farmakovijilans Merkezi (T�FAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99). 4.9. Doz a��m� ve tedavisi Dikkatsizlik sonucu, 2-32 g�n aras�nda g�nl�k toplam 9-25 mg riociguat doz a��m� vakalar� bildirilmi�tir. Advers reaksiyonlar, daha d���k dozlarda g�r�lenlerle benzer olmu�tur (bkz. B�l�m �stenmeyen etkiler). Doz a��m� durumunda, gerekti�i �ekilde standart destekleyici �nlemler al�nmal�d�r. Belirgin hipotansiyon durumunda aktif kardiyovask�ler destek gerekebilir. Riociguat�n plazma proteinine y�ksek oranda ba�lanma �zelli�i nedeniyle, diyalizle uzakla�t�r�lmas� beklenmemektedir. �nme �nme, beynin hasar g�rmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir k�sm�ndaki ya bir kanama ya da akut kan eksikli�i nedeniyle o k�sm�n ge�ici ya da kal�c� olarak i�levini yapamamas�na yol a�ar. Artrit Artrit, olduk�a yayg�n bir hastal�kt�r ancak iyi anla��lamam��t�r. Asl�nda �artrit� tek bir hastal���n ad� de�ildir; eklem a�r�s� veya eklem hastal�klar�n� adland�rman�n gayri resmi yoludur.