ANGELIQ

65 ya� �st� kad�nlarda tedavi deneyimi s�n�rl�d�r. 4.2.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Pozoloji ve uygulama �ekli Pozoloji Her g�n bir tablet al�n�r. HRT almayan ya da ba�ka bir s�rekli kombine �r�nden bu ilaca ge�mek isteyen kad�nlar tedaviye herhangi bir zamanda ba�layabilirler. S�rekli sekansiyel ya da siklik HRT�nin de�i�tirilece�i kad�nlarda ANGELIQ tedavisine ba�lanmadan �nce mevcut tedavinin halihaz�rdaki siklusu tamamlanmal�d�r. Bir tabletin unutulmas� durumunda m�mk�n olan en k�sa zamanda yeni bir tablet al�nmal�d�r. 24 saatten fazla gecikmenin olmas� durumunda ek tablet al�m� gerekmez. �ok say�da tablet unutulmas� kanamalara neden olabilir. Postmenopozal semptomlar�n tedavisine ba�lama ve devam i�in en d���k etkin doz en k�sa s�re ile kullan�lmal�d�r (Bkz. 4.4 �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri) Uygulama s�kl��� ve s�resi Her paket 28 g�nl�k tedavi i�indir. Tedavi s�reklidir, bir sonraki pakete ara vermeden ge�ilmelidir. Uygulama �ekli Tabletler g�da al�m�ndan ba��ms�z, yeterli miktarda su ile tam olarak yutulur. Tabletler tercihen her g�n ayn� saatte al�nmal�d�r. �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler: 4.3. Kontrendikasyonlar Karaci�er yetmezli�i: Hafif ya da orta derece karaci�er yetmezli�i olan kad�nlarda drospirenon iyi tolere edilir (bkz. 5.2 Farmakokinetik �zellikler). ANGELIQ ciddi karaci�er hastal��� olan kad�nlarda kontrendikedir (bkz. 4.3 Kontrendikasyonlar). Pediyatrik pop�lasyon: �ocuklar�n ve adolesanlar�n kullan�m�nda endike de�ildir. Geriyatrik pop�lasyon: Ya�l� hastalarda doz ayarlamas� ihtiyac�n� g�steren herhangi bir veri yoktur. 65 ya� ve �zerindeki kad�nlar i�in 4.4 �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri b�l�m�ne bak�n�z. 4.3   Kontrendikasyonlar Hormon replasman tedavisi (HRT) a�a��da s�ralanm�� olan durumlardan herhangi biri s�z konusu oldu�u durumda ba�lat�lmamal�d�r. S�z konusu durumlardan biri HRT s�ras�nda ortaya ��karsa, �r�n�n kullan�m� ivedilikle b�rak�lmal�d�r. �  Tan� konmam�� genital kanama �  Bilinen meme kanseri ya da ��phesi �  Bilinen ya da ��phelenilen �strojene ba�l� malign t�m�rler (�rn. endometriyal kanser) �  Tedavi edilmemi� endometriyal hiperplazi �  �nceden veya devam etmekte olan ven�z tromboembolizm (derin ven trombozu, pulmoner embolizm) �  Aktif veya yak�n zamanl� arteriyel tromboembolik hastal�k (�rn. anjina, miyokard infarkt�s�) �  Akut karaci�er hastal��� veya karaci�er fonksiyon testleri normale d�nmedi�i s�rece karaci�er hastal��� �yk�s� �  Bilinen trombofilik bozukluklar (�rn. protein C, protein S veya antitrombin eksikli�i, bkz. b�l�m 4.4 �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri) �  �iddetli b�brek yetmezli�i veya akut b�brek yetmezli�i �  Etkin maddelere veya yard�mc� maddelerin herhangi birine kar�� a��r� duyarl�l�k �   Porfiri 4.4 �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri Postmenopozal semptomlar�n tedavisinde HRT yaln�zca ya�am kalitesini olumsuz etkileyen semptomlar i�in ba�lanmal�d�r. T�m vakalarda risk ve yararlar en az y�lda bir kez olmak �zere dikkatle de�erlendirilmeli ve HRT yaln�zca yarar riskten fazla oldu�u s�rece s�rd�r�lmelidir. Erken menopoz tedavisinde HRT ile ili�kili riskler hakk�nda s�n�rl� miktarda kan�t bulunmaktad�r. Daha gen� kad�nlarda mutlak riskin daha d���k d�zeyde olmas� nedeniyle, bu kad�nlarda yarar ve risk dengesi daha ya�l� kad�nlarda oldu�undan daha olumlu olabilir. Medikal muayene/takip HRT ba�lanmadan veya HRT�ye geri d�n�� yap�lmadan �nce, ki�isel ve ailesel t�bbi �yk� eksiksiz �ekilde al�nmal�d�r. Fiziksel (pelvis ve memeler dahil) muayeneyi bu �yk� ile kontrendikasyonlar ve kullan�m uyar�lar� y�nlendirmelidir. Tedavi s�ras�nda her bir kad�na g�re uyarlanm�� olan s�kl�k ve kapsamda periyodik kontroller yap�lmas� �nerilmektedir. Kad�nlar memelerindeki hangi tip de�i�iklikleri doktor veya hem�irelerine bildirmeleri gerekti�i konusunda bilgilendirilmelidir. �ncelemeler �rne�in mamografi gibi uygun g�r�nt�leme cihazlar� kullan�larak, kabul edilmi� olan ge�erli tarama uygulamalar�na uygun �ekilde, ki�inin klinik gereksinimleri do�rultusunda uyarlanarak yap�lmal�d�r. Takip gerektiren durumlar A�a��daki durumlardan herhangi birinin ge�erli olmas�, daha �nce g�r�lm�� olmas� ve/veya gebelik ya da �nceki hormon tedavisi s�ras�nda �iddetlenmi� olmas� halinde hasta yak�n takibe al�nmal�d�r. �zellikle a�a��dakiler olmak �zere bu durumlar�n ANGELIQ tedavisi s�ras�nda yeniden ortaya ��kabilece�i veya �iddetlenebilece�i dikkate al�nmal�d�r: �   Leyomiyom (uterin fibrodiler) veya endometriyozis, �   Tromboembolik bozukluklarla ilgili risk fakt�rleri (a�a��da yer almaktad�r) �   �strojene ba�l� t�m�rlerle ilgili risk fakt�rleri, �rn. meme kanserinde 1. derece kal�t�m �   Hipertansiyon �   Karaci�er bozukluklar� (�rn. karaci�er adenomu) �   Vask�ler tutulum ile veya tek ba��na diabetes mellitus �   Kolelityazis �   Migren veya (�iddetli) ba� a�r�s� �   Sistemik lupus eritematozus �   Endometriyal hiperplazi �yk�s� (a�a��da yer almaktad�r) �   Epilepsi �  Ast�m �   Otoskleroz Tedavinin derhal kesilmesini gerektiren durumlar Bir kontrendikasyon saptanmas� halinde ve a�a��daki durumlarda tedavi sonland�r�lmal�d�r. �  Sar�l�k veya karaci�er fonksiyonunda k�t�le�me �  Kan bas�nc�nda anlaml� y�kselme �  Yeni ba�lang��l� migren tipi ba� a�r�s� �  Gebelik Endometriyal hiperplazi ve karsinom 4.8. �stenmeyen etkiler ). Tedavinin kesilmesinden sonra risk en az 10 y�l s�reyle y�ksekli�ini koruyabilmektedir. En az ayda 12 g�n / 28 g�nl�k d�ng� �eklinde siklik olarak progesteron eklenmesi veya s�rekli kombine �strojen -progesteron tedavisi, histerektomi uygulanmam�� olan kad�nlarda yaln�zca �strojen i�eren HRT ile ili�kili risk art���n� �nlemektedir. Tedavinin ilk aylar�nda beklenmeyen kanama ve lekelenme olabilir. Beklenmeyen kanama veya lekelenme tedavide belli bir s�re ge�tikten sonra olursa veya tedavi b�rak�ld�ktan sonra devam ederse, endometriyal malignitenin d��lanmas� i�in endometriyal biyopsi dahil olmak �zere nedenin ara�t�r�lmas� gerekir. Meme kanseri Genel kan�tlar kombine �strojen -progesteron ve muhtemelen yaln�zca �strojen i�eren HRT kullanan kad�nlarda HRT kullanma s�resine ba�l� olmak �zere meme kanseri riskinde art�� oldu�unu d���nd�rmektedir. Randomize plasebo kontroll� bir �al��ma olan Kad�n Sa�l��� �nisiyatifi (WHI) �al��mas� ve epidemiyolojik �al��malar kombine �strojen-progesteron i�eren HRT kullanan kad�nlarda meme kanseri bak�m�ndan yakla��k 3 y�l sonras�nda belirgin hale gelen bir risk art��� bulundu�u konusunda tutarl�l�k sergilemektedir (bkz. B�l�m 4.8 �stenmeyen etkiler). Bu risk fazlal��� kullan�m�n ilk birka� y�l� i�inde belirgin hale gelmekle birlikte, tedavinin kesilmesinden birka� y�l sonra (en fazla be� y�l) ba�lang�� de�erine d�nmektedir. �zellikle kombine �strojen-progesteron tedavisi �eklindeki HRT mamografik g�r�nt�lerin yo�unlu�unu artt�rmakta, bu durum meme kanserinin radyolojik olarak saptanmas�n� olumsuz etkileyebilmektedir. Ven�z tromboembolizm Dola��m bozukl�klar� ile ilgili advers etkilerin ortaya ��kma riski �zellikle 35 ya� �zeri ve sigara i�en kad�nlarda y�ksektir. HRT ven�z tromboembolizm (VTE), yani derin ven trombozu veya pulmoner embolizm geli�mesi bak�m�ndan 1.3 ila 3 kat fazla riskle ili�kilendirilmektedir. Bu tip bir olay�n HRT kullan�m�n�n ilk y�l� i�inde ortaya ��kmas� sonraki y�llara k�yasla daha olas�d�r (bkz. b�l�m 4.8 �stenmeyen etkiler). Genel kabul g�ren VTE risk fakt�rleri aras�nda �strojen kullan�m�, ileri ya�, maj�r ameliyat, obeziteyle (VK� >30 kg/m2) ilgili ki�isel veya ailesel �yk�, gebelik/do�um sonras� d�nemde olma, sistemik lupus eritematozus (SLE) ve kanser yer almaktad�r. Varikoz venlerin VTE�deki olas� rol� konusunda herhangi bir g�r�� birli�i yoktur. Bilinen trombofilik durumu olan hastalarda VTE riski artm�� olup, HRT bu riski daha da artt�rabilmektedir. Bu nedenle HRT bu hastalarda kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3 Kontrendikasyonlar). T�m postoperatif hastalarda oldu�u gibi, ameliyat sonras� VTE�nin �nlenmesi i�in profilaktik �nlemlerin al�nmas� gerekmektedir. Elektif ameliyat sonras�nda uzun s�reli hareketsizli�in s�z konusu oldu�u durumlarda HRT�nin 4 ila 6 hafta �nceden ge�ici olarak kesilmesi �nerilmektedir. Kad�n tamamen hareketli hale gelene kadar tedaviye yeniden ba�lanmamal�d�r. VTE �yk�s� bulunmayan ancak birinci derece akrabas�nda gen� ya�ta tromboz �yk�s� olan kad�nlarda, s�n�rl�l�klar� (trombofilik kusurlar�n yaln�zca bir b�l�m� taramayla saptanabilmektedir) bak�m�ndan ayr�nt�l� dan��ma sa�land�ktan sonra tarama yap�lmas� �nerilebilir. Aile �yelerinde trombozla ili�kili trombofilik kusur saptanmas� veya kusurun ��iddetli� olmas� halinde (�rn. antitrombin, protein S veya protein C eksikli�i ya da bu kusurlar�n kombinasyonu) HRT kontrendikedir. Kronik antikoag�lan tedavisi almakta olan kad�nlarda HRT kullan�m�n�n yarar-risk dengesi dikkatle de�erlendirilmelidir. Tedaviye ba�land�ktan sonra VTE geli�mesi halinde, ila� kesilmelidir. Hastalar, potansiyel tromboembolik semptom (�rn. bacakta a�r�l� �i�me, g���ste aniden ba�layan a�r�, nefes darl���) farketmeleri halinde derhal doktorlar�yla ileti�ime ge�meleri gerekti�i konusunda bilgilendirilmelidir. Koroner arter hastal��� (KAH) Randomize kontroll� �al��malarda �nceden KAH bulunan veya bulunmayan ve kombine �strojen ve progesteron veya yaln�zca �strojen i�eren HRT kullanan kad�nlarda miyokard infarkt�s�ne kar�� koruma sa�lanmas�yla ilgili kan�t bulunmamaktad�r. Kombine �strojen ve progesteron i�eren HRT kullan�m� s�ras�nda r�latif KAH riski hafif art�� g�stermektedir. Ba�lang��taki mutlak KAH riski b�y�k oranda ya�a ba�l� oldu�undan, �strojen ve progesteron kullan�m�na ba�l� KAH vakalar�n�n say�s� menopoza yak�n olan sa�l�kl� kad�nlarda son derece d���k olmakla birlikte, ilerleyen ya�la birlikte bu say� da artmaktad�r. �skemik inme Kombine �strojen-progesteron ve tek ba��na �strojen tedavisi iskemik inme riskinde 1.5 kata kadar olan art��la ili�kilendirilmektedir. R�latif risk ya� veya menopozdan itibaren ge�en s�reye g�re de�i�memektedir. Bununla birlikte, ba�lang��taki inme riski b�y�k oranda ya�a ba�l� olup, HRT kullanan kad�nlardaki genel inme riski ya�la birlikte artmaktad�r (bkz. B�l�m 4.8 �stenmeyen etkiler). Over kanseri Over kanseri, meme kanserinden �ok daha nadir g�r�l�r. Geni� bir meta analizden elde edilen epidemiyolojik kan�tlar, tek ba��na �strojen veya kombine �strojen- projestojen i�eren HRT �r�nlerini kullanan kad�nlarda 5 y�l i�erisinde belirgin hale gelen ve kesildikten sonra zamanla azalan hafif bir risk art��� g�stermektedir. WHI (Woman Health Initiative) �al��mas� dahil di�er baz� �al��malar, kombine HRT kullan�m�n�n benzer veya biraz daha d���k bir risk ile ili�kili olabilece�ini ileri s�rmektedir (bkz. B�l�m 4.8). Di�er Durumlar �strojenler s�v� tutulumuna neden olabildi�inden, kardiyak veya renal disfonksiyon bulunan hastalar�n dikkatle izlenmesi gerekmektedir. �strojen tedavisiyle pankreatite yol a�an b�y�k plazma trigliserid art��lar�n�n oldu�u nadir vakalar bildirilmi� oldu�undan, �nceden hipertrigliseridemi bulunan kad�nlar �strojen replasman veya hormon replasman tedavisi s�ras�nda yak�n takibe al�nmal�d�r. �strojenler tiroid ba�lay�c� globulin (TBG) art���na neden olarak protein ba�l� iyodin (PBI), T4 d�zeyleri (kolon veya radyoimm�noassay ile) veya T3 d�zeyleri (radyoimm�noassay ile) ile �l��len dola��mdaki total tiroid hormonunu artt�rmaktad�r. T3 resin al�n�m�ndaki azalma, y�ksek TBG d�zeyini yans�tmaktad�r. Serbest T4 ve T3 konsantrasyonlar� de�i�memektedir. Serumdaki di�er ba�lay�c� proteinlerden olan kortikosteroid ba�lay�c� globulin (CBG) ile cinsiyet hormonu ba�layan globulin (SHBG) d�zeyleri y�kselerek dola��mdaki kortikosteroid ve cinsiyet hormonu seviyelerinin artmas�na neden olabilmektedir. Serbest ve biyolojik a��dan aktif olan hormon konsantrasyonlar� de�i�memektedir. Di�er plazma proteinleri (anjiyotensin/renin substrat�, alfa I antitripsin, seruloplazmin) artabilmektedir.HRT kullan�m� kognitif fonksiyonda iyile�me sa�lamaz. Kombine veya yaln�zca �strojen i�eren HRT kullan�m�na 65 ya��ndan sonra ba�layan kad�nlarda olas� demans riskinin artmas�yla ilgili birtak�m kan�tlar bulunmaktad�r. ANGELIQ�deki progestin bile�eni zay�f potasyum tutma �zelli�i g�steren bir aldosteron antagonistidir. Vakalar�n bir�o�unda, serum potasyum d�zeyinde art�� beklenmemektedir. Bununla birlikte, klinik bir �al��mada yer alan, hafif ila orta dereceli b�brek yetmezli�i ile e�zamanl� potasyum tutucu t�bbi �r�n (ACE inhibit�rleri, anjiyotensin II resept�r antagonistleri veya NSA�ݒler gibi) kullan�m� bulunan baz� hastalarda serum potasyum d�zeyi hafif oranda artm��; ancak, drospirenon al�m� s�ras�nda anlaml� art�� olmam��t�r. Bu nedenle, b�brek yetmezli�i olan ve tedavi �ncesi serum potasyum d�zeylerinin �st referans aral���nda oldu�u saptanan hastalarda tedavinin ilk ay�nda, �zellikle e�zamanl� potasyum tutucu t�bbi �r�n kullan�m� s�ras�nda serum potasyum d�zeyinin kontrol edilmesi �nerilmektedir (bkz. B�l�m 4.5 Di�er t�bbi �r�nlerle etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri). Kan bas�nc�n�n y�kselmi� oldu�u kad�nlarda ANGELIQ tedavisi s�ras�nda kan bas�nc�nda drospirenonun aldosteron antagonisti aktivitesi nedeniyle azalma olabilir (bkz. B�l�m 5.1. Farmakodinamik �zellikler). ANGELIQ, hipertansiyon tedavisinde kullan�lmamal�d�r. Hipertansiyon bulunan kad�nlar hipertansiyon k�lavuzlar�na g�re tedavi edilmelidir. Zaman zaman, �zellikle kloazma gravidarum �yk�s� olan kad�nlarda, kloazma ortaya ��kabilmektedir. Kloazma yatk�nl��� olan kad�nlar HRT kullan�rken g�ne� veya ultraviyole radyasyon maruziyetinden ka��nmal�d�r. Bu t�bbi �r�n tablet ba��na 46 mg laktoz i�ermektedir. Nadir kal�t�msal galaktoz intolerans�, Lapp laktoz yetmezli�i ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olup laktozsuz diyet uygulanan hastalar bu ilac� kullanmamal�d�r. 4.5 Di�er t�bbi �r�nlerle etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri Potansiyel etkile�imleri belirlemek i�in e� zamanl� kullan�lan ila�lar�n re�ete bilgilerine bak�lmal�d�r. Di�er t�bbi �r�nlerin ANGELIQ �zerine etkileri: Mikrozomal enzimleri ind�kleyen ila�larla etkile�im meydana gelebilir. Bunlar seks hormonlar�n�n kleresinde art��a, rahim kanama profilinde de�i�ikli�e ve/veya terap�tik etkinin azalmas�na neden olabilir. Enzim ind�ksiyonu birka� g�nl�k tedaviden sonra g�zlemlenebilir. Maksimal enzim ind�ksiyonu genellikle birka� hafta i�inde g�r�l�r. �la� tedavisi kesildikten sonra enzim ind�ksiyonu yakla��k 4 haftaya kadar s�rebilir . Seks hormonlar�n�n klerensini art�ran maddeler (enzim ind�ksiyonu ile seks hormonlar�n�n etkilili�inde azalma), �rn.: Fenitoin, barbit�ratlar, primidon, karbamazepin, rifampisin ve muhtemelen okskarbazepin, topiramat, felbamat, griseofulvin ve �St. John�s wort (Sar� Kantaron otu)� i�eren �r�nler. Seks hormonlar�n�n klerensi �zerine de�i�ken etkilere sahip maddeler; �rn.: Seks hormonlar� ile birlikte uyguland���nda bir�ok HIV/HCV proteaz inhibit�r� ve n�kleozid olmayan ters transkriptaz inhibit�rleri plazma �strojen veya progesteron veya her ikisinin konsantrasyonlar�n� azaltabilmekte ya da art�rabilmektedir. Bu de�i�iklikler baz� olgularda klinik a��dan anlaml� olabilir. Seks hormonlar�n�n klerensini azaltan maddeler (enzim inhibit�rleri) Azol antifungaller (�r. flukonazol, itrakonazol, ketokonazol,vorikonazol), verapamil, makrolidler (�r.klaritromisin, eritromisin), diltiazem ve greyfurt suyu gibi kuvvetli ve orta d�zeyde CYP3A4 inhibit�rleri �strojen veya progesteron veya her ikisinin de plazma konsantrasyonunu art�rabilir. Drospirenon (3 mg/day) / estradiol (1,5 mg/g�n) kombinasyonu ile ger�ekle�tirilen bir �oklu doz �al��mas�nda, g��l� CYP3A4 inhibit�r� ketokonazol�n 10 g�n boyunca e� zamanl� olarak uygulanmas� drospirenonun EAA (0-24 saat) seviyesini 2,30 kat art�rm��t�r (%90CI: 2,08; 2,54). Estradiol ile herhangi bir de�i�iklik g�r�lmezken, daha az potent metaboliti estron ile EAA(0-24 saat) seviyesi 1,39 kat artm��t�r. Alkolle etkile�im HRT kullan�m� s�ras�nda akut alkol t�ketimi dola��mdaki estradiol d�zeylerinde art��lara neden olabilir. Drospirenon, in vitro olarak, P450 sitokrom enzimleri CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4�� zay�f ila orta d�zeyde inhibe edebilir. ANGELIQ�in di�er t�bbi �r�nlerle etkile�mesi: Omeprazol, simvastatin ya da midazolam kullanan g�n�ll� kad�nlarda y�r�t�len in vivo etkile�im �al��malar� esas al�nd���nda, drospirenonun 3 mg�l�k dozlarda di�er ila�lar�n sitokrom P450 enzim arac�l� metabolizmalar�yla klinik a��dan anlaml� bir etkile�im sergileme olas�l��� bulunmamaktad�r. Antihipertansif ila�larla ve non-steroidal anti-inflamatuvar ila�larla (NSA��) potansiyel etkile�im: ANGELIQ ve antihipertansif ila�larla (ADE inhibit�rleri, anjiyotensin II resept�r antagonistleri ve hidroklorotiazid) tedavi edilen hipertansif kad�nlar kan bas�nc�nda ilave bir d���� ya�ayabilirler. ANGELIQ ve NSA�ݒlar�n ya da antihipertansif ila�lar�n kombine kullan�m�n�n serum potasyumunu art�rma olas�l��� bulunmamaktad�r. Bu �� tip ilac�n e�zamanl� kullan�m� serum potasyum d�zeyinde hafif bir art��a yol a�abilir, bu durum diyabetik kad�nlarda daha belirgindir. Di�er etkile�im �ekilleri Laboratuar testleri: Seks steroidlerinin kullan�m� karaci�er, tiroid, adrenal ve renal fonksiyon biyokimyasal parametreleri, protein plazma d�zeyleri (ta��y�c� proteinler, �r, seks hormonu ba�layan glob�lin ve lipit/lipoprotein fraksiyonlar�), koag�lasyon ve fibrinolizis parametreleri gibi baz� laboratuar testlerini etkileyebilir. De�i�iklikler genellikle referans s�n�rlar� i�inde kalmaktad�r. ANGELIQ kullan�m� glukoz tolerans�n� olumsuz etkilemez. �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler Pediyatrik pop�lasyon: Pediyatrik pop�lasyonda kullan�m� yoktur. 4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye: Gebelik kategorisi X�dir. �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar / Do�um kontrol� (Kontrasepsiyon): ANGELIQ �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlarda endike de�ildir. Gebelik d�nemi: Gebelik ve laktasyon durumunda kullan�lmamal�d�r (bkz. 4.3 Kontrendikasyonlar). ANGELIQ tedavisi s�ras�nda gebelik meydana gelirse, tedavi derhal durdurulmal�d�r. ANGELIQ i�in gebelikte maruz kalmaya ili�kin hi�bir klinik veri mevcut de�ildir. Hayvan �al��malar�, gebelik ve emzirme (b�l�m 5.3 Klinik �ncesi g�venlilik verileri) s�ras�nda advers etkileri g�stermi�tir. �nsanlar i�in potansiyel risk bilinmemektedir. Bug�ne kadar yap�lm�� olan epidemiyolojik �al��malar�n sonu�lar�, gebe kad�nlar�n kazayla �strojen / progestojen kombinasyonlar�na maruz kalmas� durumunda teratojenik etkisi oldu�unu g�stermemi�tir. Laktasyon d�nemi: Laktasyon durumunda kullan�lmamal�d�r. D���k miktarda drospirenon anne s�t�nde itrah edilmektedir. �reme yetene�i / Fertilite: Hayvan �al��malar� estradiol ve drospirenonun beklenen �strojenik ve gestajenik etkileri oldu�unu g�stermi�tir. K�B��n di�er b�l�mlerinde yer alanlara ilave olarak herhangi bir preklinik veri bulunmamaktad�r. 4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler Ara� ve makina kullan�m� �zerine herhangi bir etki g�zlenmemi�tir. 4.8 �stenmeyen etkiler A�a��daki advers reaksiyonlar, MedDRA sistem organ s�n�flar�na (MedDRA SOCs) g�re g�sterilmektedir. S�kl�klar klinik �al��ma verilerine dayanmaktad�r. Bu advers reaksiyonlar 7 adet Faz III klinik �al��mada (n=2424 kad�n) kaydedilmi� olup, ANGELIQ (estradiol 1 mg / drospirenon dozlar� 0.5, 1, 2 veya 3 mg) ile en az�ndan olas� nedensellik ili�kisinin oldu�u kabul edilen reaksiyonlard�r. �ok yayg�n olarak bildirilen advers reaksiyonlar meme a�r�s� (>%10) ve tedavinin ilk birka� ay�nda kanama ve lekelenme (>%10) olmu�tur. Kanama d�zensizlikleri genellikle tedavinin s�rd�r�lmesiyle ortadan kalkmaktad�r (bkz. B�l�m 5.1. Farmakodinamik �zellikler). Kanama s�kl��� tedavi s�resiyle azalmaktad�r. Advers reaksiyonlar, a�a��da sistem-organ s�n�f� (MedDRA) ve s�kl�k derecesine g�re, azalan ciddiyet s�ralamas�na g�re listelenmektedir. S�kl�k dereceleri �u �ekilde tan�mlanmaktad�r; �ok yayg�n (>1/10), yayg�n (>1/100, <1/10), yayg�n olmayan (>1/1.000, <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), �ok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Kan ve lenf sistemi hastal�klar� Seyrek: Anemi Metabolizma ve beslenme hastal�klar� Yayg�n olmayan: V�cut a��rl���nda art�� veya azalma, anoreksi, i�tah art���, hiperlipidemi Psikiyatrik hastal�klar Yayg�n: Depresyon, duygusal labilite, gerginlik Yayg�n olmayan: Uyuma bozuklu�u, anksiyete, libido azalmas� Sinir sistemi hastal�klar� Yayg�n: Ba� a�r�s� Yayg�n olmayan: Parestezi, konsantrasyon yetene�inde bozulma, ba� d�nmesi Seyrek: Vertigo G�z hastal�klar� Yayg�n olmayan: G�z bozuklu�u, g�rme bozuklu�u Kulak ve i� kulak hastal�klar� Seyrek: Kulak ��nlamas� (tinnitus) Kardiyak hastal�klar Yayg�n olmayan: �arp�nt� Vask�ler hastal�klar Yayg�n olmayan: Embolizm, ven�z tromboz, hipertansiyon, migren, tromboflebit, varikoz venler Solunum, g���s bozukluklar� ve mediastinal hastal�klar Yayg�n olmayan: Dispne Gastrointestinal hastal�klar Yayg�n: Abdominal a�r�, bulant�, abdomende geni�leme Yayg�n olmayan: Gastrointestinal bozukluk, diyare, kab�zl�k, kusma, a��z kurulu�u, �i�kinlik, tat alma bozuklu�u Hepato-bilier hastal�klar Yayg�n olmayan: Anormal karaci�er fonksiyon testleri Seyrek: Kolelityazis Deri ve deri alt� doku hastal�klar� Yayg�n olmayan: Deri bozuklu�u, akne, alopesi, ka��nt�, d�k�nt�, hirsutizm, sa�la ilgili bozukluklar Kas-iskelet bozukluklar, ba� doku ve kemik hastal�klar� Yayg�n olmayan: Ekstremite a�r�s�, s�rt a�r�s�, artralji, kas kramplar� Seyrek: Miyalji B�brek ve idrar yolu hastal�klar� Yayg�n olmayan: �drar yolu bozukluklar�, idrar yolu enfeksiyonu �reme sistemi ve meme hastal�klar� Yayg�n: Benign meme neoplazm�, memelerde b�y�me, uterin fibroidlerde b�y�me, serviks ve uterusta benign neoplazma, menstr�el bozukluk, vajinal ak�nt� Yayg�n olmayan: Meme karsinomu, endometryial hiperplazi, benign uterus neoplazm�, fibrokistik meme, uterus bozuklu�u, serviks bozuklu�u, vulvovajinal bozukluk, vajinal kandidiyaz, vajinit, vajinal kuruluk, yumurtal�klar ile ilgili bozukluklar ve pelvik a�r� Seyrek: Salpenjit, galaktore Genel bozukluklar ve uygulama b�lgesine ili�kin hastal�klar Yayg�n: Asteni, lokalize �dem Yayg�n olmayan: Jeneralize �dem, g���s a�r�s�, halsizlik, terlemede art�� Seyrek: �rperme �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler A�a��daki istenmeyen etkiler ara�t�rmac� taraf�ndan ANGELIQ ile en az�ndan olas� ili�kisi oldu�u y�n�nde de�erlendirme yap�lm�� olan ve hipertansif kad�nlarda yap�lan 2 klinik �al��mada kaydedilen etkilerdir. Metabolizma ve beslenme hastal�klar� Hiperkalemi Kardiyak hastal�klar� Kardiyak yetmezlik, atriyal �arp�nt�, QT interval uzamas�, kardiyomegali Ara�t�rmalar Kan aldosteron d�zeyinde art��. A�a��daki istenmeyen etkiler HRT �r�nleriyle ili�kili olarak bildirilmi�tir: Eritema nodosum, eritema multiforme, kloazma ve hemorajik dermatit Meme kanseri riski 5 y�ldan uzun s�reyle kombine �strojen-progesteron tedavisi uygulanan kad�nlarda meme kanseri tan�s� bak�m�ndan 2 kata kadar risk art��� bildirilmi�tir. Yaln�zca �strojen i�eren tedavi uygulanan kad�nlardaki risk art��� �strojen-progesteron kombinasyonu kullanan kad�nlara k�yasla �nemli oranda d���kt�r. Risk seviyesi kullan�m s�resine ba�l�d�r (Bkz. 4.4 �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri). En b�y�k randomize plasebo kontroll� �al��ma (WHI �al��mas�) ile en b�y�k epidemiyolojik �al��man�n (MWS) sonu�lar� sunulmaktad�r. Milyon Kad�n �al��mas� - 5 y�ll�k kullan�m sonras�nda meme kanseri bak�m�ndan �ng�r�len ek risk Ya� ara�l��� (y�l olarak) 5 y�ll�k s�rede hi� HRT kullanmayanlar her 1000 kad�ndaki ek vakalar a Risk oran� b 5 y�ll�k s�rede HRT kullanan     her     1000 kad�ndaki ek vakalar (%95 g�ven aral���(GA)) Yaln�zca �strojen i�eren HRT 50 -65 9 -12 1.2 1 - 2 (0 - 3) Kombine �strojen-progesteron 50 -65 9 -12 1.7 6 (5 - 7) a Geli�mi� �lkelerdeki ba�lang�� insidanslar�ndan al�nm��t�r. b Genel risk oran�. Risk oran� sabit olmay�p kullan�m s�resinin artmas�yla y�kselmektedir. Not: Meme kanseriyle ilgili genel insidans AB �lkeleri aras�nda de�i�kenlik g�sterdi�inden, meme kanseri bulunan ek vakalar�n say�s� da AB �lkeleri aras�nda de�i�kenlik g�stermekte, ayr�ca meme kanseri bulunan ek vakalar�n say�s� da orant�l� olarak de�i�mektedir. ABD WHI �al��mas� - 5 y�ll�k kullan�m sonras�nda meme kanseri bak�m�ndan ek risk Ya� ara�l��� (y�l olarak) 5 y�lda plasebo kolundaki her 1000 kad�ndaki insidans Risk oran� ve %95 GA 5 y�ll�k s�rede HRT kullanan her 1000 kad�ndaki ek vakalar (%95 GA) Konjuge equine �strojen (CEE) yaln�zca �strojen 50 -79 0.8 (0.7 -1.0) -4 (-6 - 0) a CEE + medroksi-progesteronasetat (MPA) �strojen ve progesteron b 50 -79 1.2 (1.0 -1.5) +4 (0 - 9) a Uterus bu lunmayan kad�nlarda yap� an ve meme kanseri riskinde art�� g�sterilmeyen WHI �al��mas�. b Analiz �al��ma �ncesinde HRT kullanmam�� olan kad�nlarla s�n�rland�r�ld���nda tedavinin ilk 5 y�l�nda risk art��� g�zlenmemi�tir: 5 y�l sonras�nda risk, kullanmayan kad�nlara k�yasla daha y�ksek olmu�tur. Endometriyal kanser riski Uterus bulunan postmenopozal kad�nlar Uterusu bulunan ve HRT kullanmayan kad�nlarda endometriyal kanser riski her 1000 kad�nda 5 �eklindedir. Uterus bulunan kad�nlarda endometriyal kanser riskini artt�rmas� nedeniyle yaln�zca �strojen i�eren HRT kullan�m� �nerilmez (Bkz. 4.4 �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri).Yaln�zca �strojen i�eren tedavinin dozuna ve kullan�m s�resine ba�l� olarak, endometriyal kanser riskindeki art�� epidemiyolojik �al��malarda 50-65 ya� gubundaki her 1000 kad�nda tan� alan 5 ila 55 ilave vaka �eklindedir. Yaln�zca �strojen i�eren tedaviye d�ng� ba��na en az 12 g�n s�reyle bir progesteron eklenmesi bu risk art���n� engelleyebilir. Milyon Kad�n �al��mas��nda be� y�l s�reyle (ard���k veya s�rekli olarak) kombine HRT kullan�m� endometriyal kanser riskini artt�rmam��t�r (RR: 1.0 [0.8 -1.2]). Over kanseri Tek ba��na �strojen veya kombine �strojen-progesteron i�eren HRT kullan�m� over kanseri tan�s� alma riskindeki hafif bir art��la ili�kilendirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.4). 52 epidemiyolojik �al��madan elde edilen bir meta analizde, halihaz�rda HRT kullanan kad�nlarla HRT�yi hi� kullanmam�� kad�nlar (RR 1.43, 95% CI 1.31-1.56) kar��la�t�r�ld���nda over kanser riskinde art�� bildirilmi�tir. 50-54 ya� aral���nda 5 y�l s�reyle HRT kullanan kad�nlar i�in bu say� her 2000 tedavi alan hastada yakla��k 1 ilave vaka ile sonu�lanmaktad�r. HRT kullanmayan 50-54 ya� aral���ndaki kad�nlarda, 5 y�ll�k s�re�te 2000 kad�ndan 2�sine over kanseri te�hisi konulmas� beklenmektedir. Ven�z tromboembolizm riski HRT ven�z tromboembolizm (VTE), yani derin ven trombozu veya pulmoner embolizm geli�mesi bak�m�ndan 1.3 ila 3 kat fazla r�latif riskle (RR) ili�kilendirilmektedir. Bu tip bir olay�n HRT kullan�m�n�n ilk y�l� i�inde ortaya ��kmas� daha olas�d�r (Bkz. 4.4 �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri).WHI �al��mas�n�n sonu�lar� sunulmaktad�r: WHI �al��malar� - 5 y�ll�k kullan�mda VTE bak�m�ndan ek risk Ya� ara�l��� (y�l olarak) 5 y�lda plasebo kolundaki her 1000 kad�ndaki insidans Risk oran� ve %95 GA HRT kullanan her 1000 kad�ndaki ek vakalar Oral olarak yaln�zca �strojen a 50-59 1.2 (0.6-2.4) 1 (-3 - 10) Oral olarak kombine �strojen-progesteron 50-59 2.3 (1.2 -4.3) 5(1-13) a Uterusu bulunmayan kad�nlarda yap�lan �al��ma Koroner arter hastal��� riski Koroner arter hastal��� riski 60 ya� �zerinde olup kombine �strojen-progesteron kullananlarda hafif oranda artmaktad�r (Bkz. 4.4 �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri). �skemik inme riski Tek ba��na �strojen ve kombine �strojen-progesteron kullan�m� iskemik inme r�latif riskinde 1.5 kata kadar olan art��la ili�kilendirilmektedir. HRT kullan�m� s�ras�nda hemorajik inme riski artmamaktad�r. Bu r�latif risk ya� veya kullan�m s�resine ba�l� olmay�p, ba�lang��taki risk b�y�k oranda ya�a ba�l� oldu�undan, HRT kullanan kad�nlardaki genel inme riski ya�la birlikte artmaktad�r (Bkz. 4.4 �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri). WHI �al��malar�n�n birle�imi - 5 y�ll�k kullan�mda iskemik inme bak�m�ndan ek risk Ya� ara�l��� (y�l olarak) 5 y�lda plasebo kolundaki her 1000 kad�ndaki insidans Risk oran� ve %95 GA 5 y�ll�k s�rede HRT kullanan her 1000 kad�ndaki ek vakalar 50-59 1.3 (1.1 - 1.6) 3(1-5) a �skemik inme veya hemorajik inme aras�nda ayr�m yap�lmam��t�r. �strojen/progesteron tedavisiyle ili�kili olarak di�er advers reaksiyonlar bildirilmi�tir. �  Safra kesesi hastal��� �  Deri ve deri alt� doku bozukluklar�: kloazma, eritema multiforme, eritema nodosum, vask�ler purpura �  65 ya� �zerinde olas� demans (Bkz. 4.4 �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri) ��pheli advers reaksiyonlar�n raporlanmas� Ruhsatland�rma sonras� ��pheli ila� advers reaksiyonlar�n�n raporlanmas� b�y�k �nem ta��maktad�r. Raporlama yap�lmas�, ilac�n yarar/risk dengesinin s�rekli olarak izlenmesine olanak sa�lar. Sa�l�k mesle�i mensuplar�n�n herhangi bir ��pheli advers reaksiyonu T�rkiye Farmakovijilans Merkezi (T�FAM)�ne bildirmeleri gerekmektedir ( www.titck.gov.tr ; e-posta: tufam@titck.gov.tr ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99). 4.9. Doz a��m� ve tedavisi Klinik �al��malarda erkek g�n�ll�ler 100 mg�a varan dozlarda drospirenonu iyi tolere etmi�tir. Kombine oral kontraseptiflerle ilgili genel deneyim temelinde, ortaya ��kabilecek olan olas� semptomlar bulant� ve kusma ile gen� k�zlarla baz� kad�nlarda vajinal kanama �eklindedir. Spesifik bir antidotu bulunmad���ndan, semptomatik tedavi uygulanmal�d�r. Diyabet Hastal��� Diyabet, ins�lin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastal�kt�r. Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada ba�lar. Erken safhalarda bu tabakada s�n�rl� kal�r ve h�cre i�indeki karsinom olarak nitelendirilir.