NOXAFIL

NOXAFIL ® oral s�spansiyon yeti�kinlerde a�a��da belirtilen mantar enfeksiyonlar�n�n tedavisinde endikedir (bkz.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ B�l�m 5.1): Amfoterisin B ya da itrakonazol ile tedaviye refrakter ya da bu t�bbi �r�nleri tolere edemeyen invazif asperjiloz hastal��� olan hastalarda; 4.2. Pozoloji ve uygulama �ekli Tedavi, mantar enfeksiyonlar�n�n tedavisinde veya posakonazol�n profilaktik olarak endike oldu�u y�ksek riskli hastalar�n destekleyici tedavisinde deneyimli bir hekim taraf�ndan ba�lat�lmal�d�r. NOXAFIL ® Oral S�spansiyon ve NOXAFIL ® Tablet aras�nda de�i�iklik yap�lmamas�: NOXAFIL ® oral s�spansiyon yaln�zca yeti�kin pop�lasyonda (≥18 ya�) endikedir. Her iki form�lasyonun dozlama s�kl�klar�, yiyecek ile uygulanmas� ve ula��lan plazma ila� konsantrasyonlar�n�n farkl� olmas� nedeniyle oral s�spansiyon, tablet ile de�i�imli olarak kullan�lamaz. Bundan dolay�, her form�lasyon i�in spesifik doz �nerilerini takip ediniz. Pozoloji: NOXAFIL ® , 100 mg enterik tablet ve 300 mg inf�zyonluk konsantre ��zelti olarak da mevcuttur. NOXAFIL ® tablet hem tokluk hem de a�l�k ko�ullar� alt�nda NOXAFIL ® oral s�spansiyondan daha y�ksek plazma ila� maruziyetleri sa�lamaktad�r. Bu nedenle, tabletler, plazma konsantrasyonlar�n� optimize etmek i�in oral s�spansiyon yerine tercih edilen form�lasyondur. Uygulama s�kl��� ve s�resi �nerilen doz Tablo 1'de g�sterilmi�tir. Tablo 1. Endikasyona G�re Yeti�kinlerde �nerilen Doz Endikasyon Doz ve Tedavi S�resi Refrakter �nvazif Mantar Enfeksiyonlar� (IFI) / �nvazif Mantar Enfeksiyonu olan ve di�er antifungal ajanlar� tolere edemeyen hastalar�n birinci basamak tedavisi G�nde d�rt defa 200 mg (5 ml). Yeme�i veya destekleyici besini tolere edemeyen hastalarda, NOXAFIL g�nde iki defa 400 mg (10 ml) dozda uygulanmal�d�r. Tedavi s�resi altta yatan hastal���n ciddiyetine, imm�nosupresyonun d�zelmesine ve klinik cevaba ba�l� olarak belirlenmelidir. Koksidiodomikoz G�nde d�rt defa 200 mg (5 ml). Yeme�i veya destekleyici besini tolere edemeyen hastalarda, NOXAFIL g�nde iki defa 400 mg (10 ml) dozda uygulanmal�d�r. Tedavi s�resi altta yatan hastal���n ciddiyetine, imm�nosupresyonun d�zelmesine ve klinik cevaba ba�l� olarak belirlenmelidir. Orofarengeal Kandidiyazis �lk g�n y�kleme dozu olarak g�nde bir defa 200 mg (5 ml), bunu takiben 13 g�n s�reyle g�nde bir defa 100 mg (2,5 ml) uygulan�r. NOXAFIL yemeklerle birlikte veya yemeklerden hemen sonra, ya da oral emilimi artt�rmak ve yeterli maruz kalmay� sa�lamak i�in yemekleri tolere edemeyen hastalarda destekleyici besinlerle al�nmal�d�r. Refrakter Orofarengeal Kandidiyazis G�nde iki defa 400 mg (10 ml). Tedavi s�resi altta yatan hastal���n ciddiyetine ve klinik cevaba ba�l� olarak belirlenmelidir. �nvazif Mantar Enfeksiyonlar�n�n Profilaksisi G�nde 3 defa 200 mg (5ml) uygulan�r. NOXAFIL'in her bir dozu, veya g�day� tolere edemeyen hastalarda oral emilimi art�rmak ve yeterli maruziyeti sa�lamak i�in yemek veya bir besin takviyesi s�ras�nda veya hemen sonras�nda uygulanmal�d�r. Tedavi s�resi n�tropeninin veya imm�nosupresyonun iyile�mesi esas�na dayan�r. Akut myeloid l�semi veya miyelodisplastik sendromlu hastalarda NOXAFIL'le profilaksi, beklenen n�tropeni ba�lang�c�ndan g�nler �nce ba�lamal� ve n�trofil say�s� 500 h�cre/mm‘�n �zerine ��kt�ktan sonra, 7 g�n daha devam etmelidir. Uygulama �ekli: A��z yolu ile kullan�lmal�d�r. �nerilen doz Tablo 1'de g�sterilmi�tir. NOXAFIL ® yemeklerle veya 240 ml destekleyici besinlerle birlikte verilmelidir. NOXAFIL oral s�spansiyonun her bir dozu tam bir yemek s�ras�nda veya hemen (yani 20 dakika i�inde) al�nmal�d�r. Oral s�spansiyon kullan�lmadan �nce iyice �alkalanmal�d�r. �zel pop�lasyonlara il�kin ek bilgiler: B�brek yetmezli�i B�brek yetmezli�inin posakonazol�n farmakokineti�i �zerinde etkisi olmas� beklenmemektedir ve herhangi bir doz ayarlamas� �nerilmemektedir (bkz. B�l�m 5.2). Karaci�er yetmezli�i Karaci�er yetmezli�inin posakonazolun farmakokineti�i �zerindeki etkisi (kronik karaci�er yetmezli�inin Child-Pugh C s�n�flamas� dahil) �zerine olan s�n�rl� veriler, karaci�er fonksiyonu normal olan bireylerle kar��la�t�r�ld���nda plazma maruziyetinde bir art�� g�stermektedir, fakat bu doz ayarlamas�n�n gerekli oldu�unu g�stermez (bkz. B�l�m 4.4 ve 5.2). Daha y�ksek plazma maruziyeti ihtimaline kar�� dikkat edilmesi �nerilir. Pediyatrik pop�lasyon 18 ya� alt�ndaki �ocuklarda ve adolesanlarda posakonazol oral s�spansiyonun etkilili�i ve g�venlili�i belirlenmemi�tir. Ba�ka bir NOXAFIL ® tablet form�lasyonu pediyatrik pop�lasyon i�in mevcuttur. Geriyatrik pop�lasyon: Klinik etkililik �al��malar�nda NOXAFIL ® 'in g�venlilik profili ya�l�larda ve gen�lerde benzer bulunmu�tur. 4.3. Kontrendikasyonlar 1 ml oral s�spansiyon 40 mg posakonazol i�erir. 4.4. �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri A��r� duyarl�l�k: Posakonazol ve di�er azol grubu antifungal ajanlar aras�nda �apraz duyarl�l��a ili�kin bilgi bulunmamaktad�r. Di�er azollere kar�� a��r� duyarl�l��� bulunan hastalara posakonazol re�etelenirken dikkat edilmelidir. Karaci�er toksisitesi: Posakonazol ile tedavi s�ras�nda geli�en karaci�er reaksiyonlar� (�rn. ALT; AST, alkalin fosfataz, total bilirubin seviyelerinde hafif ile orta derece y�kselme ve /veya klinik hepatit) bildirilmi�tir. Y�kselen karaci�er fonksiyon testi de�erleri genellikle tedavinin kesilmesi ile normale d�nmektedir; baz� vakalarda tedaviye ara verilmeden de bu test de�erleri normale d�nm��t�r. Nadiren, fatal olabilen daha �iddetli hepatik reaksiyonlar bildirilmi�tir. Posakonazol k�s�tl� klinik deneyim ve posakonazol plazma seviyelerinin y�kselme ihtimalinden dolay� karaci�er yetmezli�i olan hastalarda dikkatli kullan�lmal�d�r (bkz. B�l�m 4.2 ve 5.2). Karaci�er fonksiyonlar�n�n izlenmesi: Karaci�er fonksiyon testleri, posakonazol tedavisi �ncesinde ve tedavi s�ras�nda de�erlendirilmelidir. Posakonazol tedavisi s�ras�nda karaci�er fonksiyon testlerinde anormallik ortaya ��kan hastalar, daha a��r karaci�er hasarlar�n�n olu�umunu takip a��s�ndan rutin olarak izlenmelidir. Hasta y�netimi, karaci�er fonksiyonlar�n�n (�zellikle karaci�er fonksiyon testleri ve bilir�bin) laboratuvar de�erlendirmesini i�ermelidir. E�er klinik belirti ve bulgular karaci�er hastal��� geli�imi ile tutarl�l�k g�steriyorsa, posakonazol tedavisinin kesilmesi d���n�lmelidir. QTc uzamas�: Baz� azollerin QTc aral���n�n uzamas� ile ili�kili olduklar� bilinmektedir. Posakonazol CYP3A4'n�n substrat� olan ve QTc aral���n� uzatt��� bilinen t�bbi �r�nlerle birlikte uygulanmamal�d�r (bkz. B�l�m 4.3 ve 4.5). Posakonazol a�a��da listelenen pro-aritmik durumlar� olan hastalarda dikkatle uygulanmal�d�r: Konjenital veya edinsel QTc uzamas� 4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri Di�er t�bbi �r�nlerin posakonazol �zerindeki etkileri: Posakonazol UDP glukuronidasyon (faz 2 emzimleri) yoluyla metabolize olur ve p-glikoprotein (P-gp) d��a at�m mekanizmas�n�n substrat�d�r. Bu nedenle, inhibit�r ajanlar (�rn. verapamil, siklosporin, kinidin, klaritromisin, eritromisin vs.) veya ind�kleyici ajanlar (�rn. rifampisin, rifabutin, baz� antikonv�lsanlar vb.) s�ras�yla posakonazol�n plazma konsantrasyonlar�n� art�rabilir veya azaltabilirler. Rifabutin: Rifabutin (g�nde tek doz 300 mg), Posakonazol�n C(maksimum plazma konsantrasyonu) ve EAA (plazma konsantrasyonu - zaman e�risinin alt�nda kalan alan) de�erlerini s�ras�yla %57 ve % 51'e d���rm��t�r. Hastaya sa�layaca�� fayda riskten daha a��r basmad�k�a posakonazol� rifabutin ve benzer ind�kleyici ajanlar (�rn. rifampisin) ile birlikte kullanmaktan ka��n�lmal�d�r. Posakonazol�n rifabutinin plazma d�zeyleri �zerine olan etkileri i�in a�a��daki bilgilere de bak�n�z. Efavirenz: Efavirenz (g�nde bir kez 400 mg) posakonazol�n Cve EAA de�erlerini s�ras�yla %45 ve %50 oran�nda d���rm��t�r. Hastaya sa�layaca�� fayda riskten daha a��r basmad�k�a, posakonazol� efavirenz ile birlikte kullanmaktan ka��n�lmal�d�r. Fosamprenavir: Fosamprenavir ile posakonazol�n birlikte kullan�lmas�, posakonazol plazma konsantrasyonlar�nda azalmaya yol a�abilir. E� zamanl� uygulama gerekirse, tedavi s�ras�nda geli�en fungal enfeksiyonlar�n doz a��s�ndan yak�ndan izlenmesi �nerilmektedir. Fosamprenavirin tekrarl� doz uygulamas� (g�nde iki kez 700 mg x 10 g�n), posakonazol�n Cve EAA de�erini (1. g�n g�nde bir kez 200 mg, 2. G�n g�nde iki kez 200 mg, ard�ndan g�nde iki kez 400 mg x 8 G�n) s�ras�yla %21 ve %23 oran�nda azaltm��t�r. Fosamprenavir ritonavir ile birlikte uyguland���nda, posakonazol�n fosamprenavir seviyelerine etkisi bilinmemektedir. Fenitoin: Fenitoin (g�nde tek doz 200 mg) posakonazol�n Cve EAA de�erlerini s�ras�yla % 41 ve %50 oran�nda d���rm��t�r. Hastaya sa�layaca�� fayda riskten daha a��r basmad�k�a, posakonazol� fenitoin ve benzer ind�kleyici ila�lar (�rn. karbamazepin, fenobarbital, primidon) ile birlikte kullanmaktan ka��n�lmal�d�r. Hresept�r antagonistleri ve proton pompa inhibit�rleri: Simetidin (400 mg, g�nde iki defa) ile birlikte verildi�inde, muhtemelen gastrik asit �retiminde azalmaya ba�l� olarak emilimin azalmas� nedeniyle posakonazol�n (Cve EAA) plazma konsantrasyonlar� %39 oran�nda azalm��t�r. Hastaya sa�layaca�� fayda riskten daha a��r basmad�k�a Posakonazol ve simetidin'in birlikte kullan�lmas�ndan ka��n�lmal�d�r. Benzer �ekilde, 400 mg posakonazol�n esomeprazol (g�nde 40 mg) ile birlikte uygulanmas� ortalama Cve EAA'y� tek ba��na 400 mg posakonazol uygulamas�na k�yasla s�ras�yla %46 ve %32 oran�nda azaltm��t�r. M�mk�nse posakonazol ile proton pompa inhibit�rlerinin birlikte uygulanmas�ndan ka��n�lmal�d�r. G�dalar: Posakonazol�n emilimi g�dalar ile �nemli �l��de artar (bkz. B�l�m 4.2 ve 5.2). Posakonazol�n Di�er T�bbi �r�nlere Etkisi: Posakonazol g��l� bir CYP3A4 inhibit�r�d�r. NOXAFIL ® intraven�z yolla uygulanan CYP3A4 substratlar� ile e� zamanl� uygulan�rken; �rnekleri a�a��da takrolimusla, sirolimusla, atazanavirle ve midazolamla verildi�i gibi, CYP3A4 substrat�na maruz kal�nmas�n� b�y�k �l��de art�rabilir. Posakonazol, intraven�z yoldan CYP3A4 substratlar�yla e� zamanl� olarak dikkatle verilmelidir; CYP3A4 substrat�n�n dozunun azalt�lmas� gerekebilir. posakonazol�n oral yolla verilen CYP3A4 substratlar�n�n plazma konsantrasyonlar� �zerindeki etkisi bilinmemektedir, fakat intraven�z yolla verilen substratlara g�re daha b�y�k bir etkinin olu�mas� beklenebilir. E�er posakonazol oral yolla uygulanan bir CYP3A4 substrat� ile birlikte e� zamanl� uygulan�rsa, bu durum CYP3A4 substrat�n�n plazma konsantrasyonlar�nda kabul edilemez istenmeyen etkilere neden olan bir art��a neden olabilir, bu nedenle CYP3A4 substrat�n�n plazma konsantrasyonlar� veya istenmeyen etkiler yak�ndan izlenmeli ve gerekti�inde doz ayarlamas� yap�lmal�d�r. Sa�l�kl� g�n�ll�lerdeki posakonazol maruziyetinin, ayn� dozun verildi�i hastalardakinden �ok daha y�ksek oldu�unu g�steren, �e�itli etkile�im �al��malar� yap�lm��t�r. Posakonazol�n hastalardaki CYP3A4 substratlar� �zerine etkisi, sa�l�kl� g�n�ll�lerde g�zlenenden daha az olabilir ve hastalardaki s�z konusu etkinin, posakonazole maruz kalan hastalar aras�nda de�i�ken olmas� beklenebilir. Besinlerin posakonazole maruz kal�nmas� �zerinde b�y�k etkisi oldu�undan; e� zamanl� olarak verilen posakonazol�n CYP3A4 substratlar�n�n plazma d�zeyleri �zerindeki etkisi; besinlerle birlikte kesinlikle standardize edilmi� bir �ekilde kullan�lmad��� s�rece, ayn� hastada bile farkl� olabilir (bkz. B�l�m 5.2). Terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, halofantrin ve kinidin (CYP3A4 substratlar�): posakonazol�n, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, halofantrin ve kinidin ile e� zamanl� olarak uygulanmas� kontrendikedir. E� zamanl� uygulama, bu t�bbi �r�nlerin plazma konsantrasyonlar�nda art��a neden olabilir, bu da QTc uzamas�na ve nadiren torsades de pointes geli�imine yol a�abilir (bkz. B�l�m 4.3). Ergot Alkaloidleri: Posakonazol ergot alkaloidlerinin (ergotamin ve dihidroergotamin) plazma konsantrasyonlar�n� art�rabilir, bu da ergotizme yol a�abilir. Ergot alkaloidlerinin NOXAFIL ® ile e� zamanl� olarak uygulanmas� kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3). CYP3A4 Yoluyla Metabolize Olan HMG-CoA Red�ktaz �nhibit�rleri (�rne�in simvastatin, lovastatin ve atorvastatin): Posakonazol CYP3A4 yoluyla metabolize olan HMG-CoA red�ktaz inhibit�rlerinin plazma seviyelerini �nemli �l��de art�rabilir. NOXAFIL ® 'le tedavi s�ras�nda, bu HMG-CoA red�ktaz inhibit�rleri ile yap�lan tedavi, artan plazma seviyelerinin rabdomiyolize yol a�abilmesi nedeniyle kesilmelidir (bkz. B�l�m 4.3). Vinka Alkaloidleri: Vinka alkaloidlerinin �o�u (�rn. Vinkristin ve vinblastin) CYP3A4 substratlar�d�r. Posakonazol de dahil olmak �zere, azol antifungallerinin vinkristine e� zamanl� uygulanmas�, ciddi advers etkilere neden olmu�tur (bkz. B�l�m 4.4). Posakonazol, vinka alkaloidlerinin plazma konsantrasyonlar�n� artt�rarak n�rotoksisite ve di�er ciddi advers reaksiyonlara neden olabilir. Bu sebeple, posakonazol de dahil olmak �zere azol antifungalleri, alternatif antifungal tedavi se�eneklerine sahip olmayan, vinkristin de dahil olmak �zere bir vinka alkaloidi alan hastalar�n tedavisi i�in saklanmal�d�r. Rifabutin: Posakonazol rifabutinin Cve EAA de�erlerini s�ras�yla %31 ve %72 oran�nda art�rm��t�r. Hasta i�in faydalar� risklerinden daha a��r basmad�k�a, posakonazol ve rifabutinin birlikte kullan�m�ndan ka��n�lmal�d�r (rifabutinin posakonazol�n plazma seviyeleri �zerindeki etkileri i�in yukar�ya bak�n�z). E�er bu t�bbi �r�nler e� zamanl� olarak verilirse, tam kan say�m�n�n ve artan rifabutin seviyelerine ba�l� istenmeyen etkilerin (�rne�in �veit) dikkatle takip edilmesi �nerilmektedir. Sirolimus: Oral posakonazol�n tekrarlanan dozlar �eklinde (16 g�n boyunca g�nde 2 defa 400 mg dozunda) verilmesi; sirolimusun (2 mg, tek doz) sa�l�kl� deneklerdeki Cve EAA de�erlerini, s�ras�yla ortalama 6,7 kat ve 8,9 kat (3,1 – 17,5 kat aras�nda) art�rm��t�r. Posakonazol ile beraber kullan�lan sirolimusun hastalardaki etkisi bilinmemekte; ancak hastalardaki posakonazole maruz kal�nmas�n�n de�i�ken olmas� nedeniyle, bu etkinin de de�i�ken olmas� beklenmektedir. Posakonazol�n sirolimus ile birlikte uygulanmas� �nerilmemektedir ve m�mk�n oldu�unca bundan ka��n�lmal�d�r. E�er birlikte uygulaman�n ka��n�lmaz oldu�u d���n�l�yorsa, sirolimus dozunun, posakonazol tedavisine ba�land���nda b�y�k �l��de azalt�lmas� ve tam kanda bir sonraki doz �ncesi sirolimus konsantrasyonlar�n�n �ok s�k izlenmesi �nerilir. Sirolimus konsantrasyonlar�, posakonazolle beraber verilmeye ba�lan�rken, verilirken ve posakonazol verilmesi durduruldu�unda �l��lmeli ve sirolimus dozlar�, bu �l��m sonu�lar�na g�re ayarlanmal�d�r. Sirolimusun doz-�ncesi konsantrasyonlar�yla EAA de�eri aras�ndaki ili�kinin, e� zamanl� olarak posakonazol verildi�inde de�i�ti�ine dikkat etmek gerekir. Sonu� olarak sirolimusun doz-�ncesi konsantrasyonlar�n�n al���ld�k terap�tik s�n�rlar�n alt�na d��mesi, tedavinin yetersiz kalmas�na neden olabilir. Bu nedenle sirolimus dozlar�n�n; al���ld�k terap�tik s�n�rlar�n alt�na d��meyecek konsantrasyonlar� sa�lamas� hedef al�nmal� ve klinik belirtilerle semptomlara, laboratuvar de�erlerine ve doku biyopsisi sonu�lar�na dikkat edilmelidir. Siklosporin: Sabit siklosporin dozu almakta olan kalp nakli hastalar�nda, g�nde tek doz 200 mg �eklinde verilen posakonazol, siklosporin konsantrasyonlar�n� art�rarak doz azalt�lmas�n� gerektirebilir. Klinik etkililik �al��malar�nda, nefrotoksisite ve �l�mle sonu�lanan bir l�koensefalopati vakas� da dahil olmak �zere ciddi istenmeyen etkilere neden olan y�ksek siklosporin d�zeyleri bildirilmi�tir. Halihaz�rda siklosporin almakta olan hastalarda NOXAFIL ® ile tedaviye ba�larken, siklosporinin dozu (�rne�in hastan�n kullanmakta oldu�u dozun 3/4'� kadar) azalt�lmal�d�r. Daha sonra, siklosporinin kan seviyeleri posakonazol ile e� zamanl� tedavi s�ras�nda ve posakonazol tedavisinin kesilmesini takiben dikkatle izlenmeli ve siklosporin dozu gerekti�i gibi ayarlanmal�d�r. Takrolimus: Posakonazol takrolimusun Cve EAA (tek doz 0,05 mg/kg v�cut a��rl���) de�erlerini s�ras�yla %121 ve %358 oran�nda art�rm��t�r. Klinik etkililik �al��malar�nda, hastaneye yat��la ve/veya posakonazol�n kesilmesi ile sonu�lanan klinik olarak �nemli etkile�imler bildirilmi�tir. Halihaz�rda takrolimus almakta olan hastalarda posakonazol ile tedaviye ba�larken, takrolimus dozu azalt�lmal�d�r (�rne�in hastan�n kullanmakta oldu�u dozun yakla��k ��te birine kadar). Daha sonra, takrolimusun kan seviyeleri, posakonazol ile e� zamanl� tedavi s�ras�nda ve posakonazol tedavisinin kesilmesini takiben dikkatle izlenmeli ve takrolimus dozu gerekti�i gibi ayarlanmal�d�r. HIV Proteaz �nhibit�rleri: HIV proteaz inhibit�rleri CYP3A4'�n substratlar� oldu�u i�in, posakonazol�n bu antiretroviral ajanlar�n plazma seviyelerini art�rmas� beklenmektedir. Sa�l�kl� deneklere 7 g�n boyunca g�nde iki defa 400 mg posakonazol�n, g�nde bir defa 300 mg atazanavirle e� zamanl� olarak verilmesini takiben atazanavirin Cve EAA de�erleri, s�ras�yla ortalama 2,6 kat ve 3,7 kat (1,2-26 kat aras�nda) artm��t�r. Sa�l�kl� g�n�ll�lere posakonazol oral s�spansiyonun (g�nde iki kez 400 mg) atazanavir ve ritonavir (g�nde bir kez 300 mg/100 mg) 7 g�n boyunca birlikte uygulamas�n� takiben atazanavirin Cve EAA de�erleri s�ras�yla ortalama 1,5 kat ve 2,5 kat artm��t�r (aral�k 0,9 ila 4,1 kat). Posakonazol ile birlikte uygulama s�ras�nda CYP3A4'�n substratlar� olan antiretroviral ajanlara ba�l� advers reaksiyonlar ve toksisite i�in s�k izlem �nerilmektedir . Midazolam ve CYP3A4 ile metabolize edilen di�er benzodiazepinler: Sa�l�kl� g�n�ll�lerde yap�lan bir �al��mada posakonazol oral s�spansiyon (10 g�n boyunca g�nde 1 defa 200 mg), intraven�z midazolam�n (0,05 mg/kg) maruziyetini (EAA) %83 artt�rm��t�r. Sa�l�kl� g�n�ll�lerde yap�lan di�er bir �al��mada tekrarlanan posakonazol oral s�spansiyon tedavisi (7 g�n boyunca g�nde 2 defa 200 mg), tek bir doz �eklinde verilen 0,4 mg intraven�z midazolam�n Cve EAA de�erlerini; s�ras�yla ortalama 1,3 ve 4,6 kat (1,7-6,4 kat aras�nda) art�rm��t�r; 7 g�n boyunca g�nde 2 defa 400 mg posakonazol oral s�spansiyon ise intraven�z midazolam�n Cve EAA de�erlerinin s�ras�yla ortalama 1,6 kat ve 6,2 kat (1,6- 7,6 kat aras�nda) artmas�na neden olmu�tur. Her iki posakonazol dozu da 2 miligraml�k tek bir doz �eklinde verilen oral midazolam�n Cve EAA de�erlerini, s�ras�yla 2,2 ve 4,5 kat y�kseltmi�tir. Ayr�ca, 200 mg veya 400 mg posakonazol oral s�spansiyon, beraber verildi�i midazolam�n ortalama terminal eliminasyon yar�lanma �mr�n�, ortalama 3-4 saatten 8-10 saate uzatm��t�r. Uzat�lm�� sedasyon riski dolay�s�yla, posakonazol ile e� zamanl� uygulama s�ras�nda, CYP3A4 yoluyla metabolize olan t�m benzodiazepinler (�rne�in midazolam, triazolam, alprazolam) i�in doz ayarlamalar� d���n�lmelidir (bkz. B�l�m 4.4). CYP3A4 yoluyla metabolize olan kalsiyum kanal blok�rleri (�rne�in diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin): Posakonazol ile birlikte e� zamanl� kullan�m� s�ras�nda kalsiyum kanal blok�rlerine ba�l� toksisite ve istenmeyen etkilerin s�k aral�klarla izlenmesi �nerilmektedir. Kalsiyum kanal blok�rleri i�in doz ayarlamas� gerekebilir. Digoksin: Di�er azollerin digoksinle birlikte uygulanmas�n�n, digoksin seviyelerinde art��a neden oldu�u bilinmektedir. Bu nedenle, posakonazol digoksinin plazma konsantrasyonunu art�rabilir ve posakonazol ile tedavinin ba�lang�c�nda veya posakonazol tedavisi kesildi�inde digoksin seviyelerinin izlenmesi gereklidir. Sulfonil�re: Posakonazol ile glipizid e� zamanl� olarak verildi�i zaman, baz� sa�l�kl� g�n�ll�lerde glukoz konsantrasyonlar� d��m��t�r. Diyabetik hastalarda glukoz konsantrasyonlar�n�n izlenmesi �nerilmektedir. All-trans retinoik asit (ATRA) veya tretinoin: ATRA, hepatik CYP450 enzimleri �zellikle CYP3A4 taraf�ndan metabolize edildi�inden, g��l� bir CYP3A4 inhibit�r� olan posakonazol ile e� zamanl� uygulamas� tretinoine maruziyetin artmas�na neden olarak toksisitenin artmas�na (�zellikle hiperkalsemi) yol a�abilir. Posakonazol ile tedavi s�ras�nda ve tedaviyi takip eden g�nlerde serum kalsiyum seviyeleri izlenmeli ve gerekirse tretinoinin uygun doz ayarlamalar� d���n�lmelidir. Venetoklaks: Tek ba��na uygulanan 400 mg venetoklaks ile kar��la�t�r�ld���nda, g��l� bir CYP3A inhibit�r� olan 300 mg posakonazol�n 12 hastada 7 g�n boyunca 50 mg ve 100 mg venetoklaks ile birlikte uygulanmas�, s�ras�yla venetoklaks C'� 1,6 kat ve 1,9 kat ve EAA'y� 1,9 kat ve 2,4 kat artt�rm��t�r (bkz. B�l�m 4.3 ve 4.4). Venetoklaks K�B'e bak�n�z. �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler Pediyatrik pop�lasyon: Yaln�zca yeti�kinlerde etkile�im �al��malar� yap�lm��t�r. 4.6. Gebelik ve laktasyon Gebelik kategorisi C'dir. �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar/Do�um kontrol� (Kontrasepsiyon) �ocuk do�urma potansiyeli olan kad�nlar tedavi s�resince etkili do�um kontrol y�ntemlerini kullanmak durumundad�r. NOXAFIL ® oral kontraseptiflerle etkile�ime girer. Bu nedenle, tedavi s�resince etkili ve g�venilir bir do�um kontrol y�ntemi uygulanmal�d�r. Gebelik d�nemi Posakonazol�n gebe kad�nlarda kullan�m�na ili�kin yeterli veri mevcut de�ildir. Hayvanlar �zerinde yap�lan ara�t�rmalar �reme toksisitesinin bulundu�unu g�stermi�tir (bkz. B�l�m 5.3'e). �nsanlara y�nelik potansiyel risk bilinmemektedir. NOXAFIL gerekli olmad�k�a gebelik d�neminde kullan�lmamal�d�r. Gebelik d�neminde tedavinin anne a��s�ndan yarar� fet�se y�nelik potansiyel riskten fazla olmad�k�a posakonazol kullan�lmamal�d�r. Laktasyon d�nemi Posakonazol emziren s��anlarda s�te ge�mektedir (bkz. B�l�m 5.3). Posakonazol'�n insan s�t�yle at�l�p at�lmad��� ara�t�r�lmam��t�r. Posakonazol ile tedaviye ba�lamadan �nce emzirme kesilmelidir. �reme yetene�i/Fertilite Erkek s��anlarda 180 mg/kg'a kadar dozlarda (sa�l�kl� g�n�ll�lerde kararl� durum plazma konsantrasyonlar�na dayanarak 400 mg BID rejiminin 1,7 kat�) veya di�i s��anlarda 45 mg/kg dozda (400 mg BID rejiminin 2,2 kat�) posakonazol fertilite �zerinde herhangi bir etkiye yol a�mam��t�r. �nsanlarda posakonazol�n etkisini de�erlendiren herhangi bir klinik deneyim mevcut de�ildir. 4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler Posakonazol kullan�m� s�ras�nda, ara� veya makine kullanma becerisini etkileyebilen belirli istenmeyen reaksiyonlar bildirildi�inden (�rn., ba� d�nmesi, uyku hali vs.) dikkatli olunmal�d�r. 4.8. �stenmeyen etkiler G�venlilik profilinin �zeti Posakonazol oral s�spansiyonunun g�venlili�i, klinik �al��malara dahil edilen > 2.400 hastada ve sa�l�kl� g�n�ll�de pazarlama sonras� deneyime dayan�larak de�erlendirilmi�tir. En s�k bildirilen ciddi ilgili advers reaksiyonlar bulant�, kusma, ishal, pireksi ve bilirubin art���d�r. 4.8. �stenmeyen etkiler Organ sistemi s�n�flar�nda, istenmeyen etkiler a�a��daki kategoriler kullan�larak s�kl�k ba�l�klar� alt�nda listelenmi�tir: �ok yayg�n (≥ 1/10), yayg�n (≥1/100 ila < 1/10), yayg�n olmayan (≥1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥1/10.000 ila <1/1000), �ok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) �eklindedir. Tablo 2. Klinik �al��malarda ve / veya pazarlama sonras� kullan�mda bildirilen v�cut sistemi ve s�kl��a g�re advers reaksiyonlar* (oral s�spansiyon, enterik tabletler ve inf�zyonluk konsantre ��zelti ile g�zlenen advers reaksiyonlara dayanmaktad�r) Kan ve lenf sistemi hastal�klar� Yayg�n N�tropeni Yayg�n olmayan Trombositopeni, l�kopeni, anemi, eozinofili, lenfadenopati, splenik infarkt Seyrek Hemolitik �remik sendrom, trombotik trombositopenik purpura, pansitopeni, koag�lasyon bozuklu�u, hemoraji Ba����kl�k sistemi hastal�klar� Yayg�n olmayan Alerjik reaksiyon Seyrek A��r� duyarl�l�k reaksiyonu Endokrin hastal�klar� Seyrek Adrenal yetmezlik, kanda azalm�� gonadotropin seviyesi Ps�doaldosteronizm Metabolizma ve beslenme hastal�klar� Yayg�n Elektrolit dengesizli�i, anoreksi, i�tahta azalma, hipomagnezemi, hipokalemi Yayg�n olmayan Hiperglisemi, hipoglisemi Psikiyatrik hastal�klar Yayg�n olmayan Anormal r�yalar, konf�zyon hali, uyku bozukluklar� Seyrek Psikotik bozukluk, depresyon Sinir sistemi hastal�klar� Yayg�n Parestezi, ba� d�nmesi, uyku hali, ba� a�r�s�, disguzi Yayg�n olmayan Konv�lsiyon, n�ropati, hipoestezi, tremor, afazi, uykusuzluk Seyrek Serebrovask�ler olay, ensefalopati, periferal n�ropati, senkop G�z hastal�klar� Yayg�n olmayan Bulan�k g�rme, fotofobi, g�r�� keskinli�inde azalma Seyrek Diplopi, skotom Kulak ve i� kulak hastal�klar� Seyrek: ��itme bozuklu�u Kardiyak hastal�klar Yayg�n olmayan Uzam�� QT sendromu, anormal EKG, �arp�nt�, bradikardi, supraventrik�ler ekstrasistol, ta�ikardi Seyrek Torsades de pointes, ani �l�m, ventrik�ler ta�ikardi, kardiyak-solunum arresti, kalp yetmezli�i, miyokard enfarkt�s� Vask�ler hastal�klar Yayg�n Hipertansiyon Yayg�n olmayan Hipotansiyon, vask�lit Seyrek Pulmoner emboli, derin ven trombozu Solunum, g���s hastal�klar� ve mediastinal hastal�klar Yayg�n olmayan �ks�r�k, epistaksis, h��k�r�k, nazal konjesyon, pl�ritik a�r�, takipne Seyrek Pulmoner hipertansiyon, interstisyel pn�moni, pn�monit Gastrointestinal hastal�klar �ok yayg�n Bulant� Yayg�n Kusma, kar�n a�r�s�, diyare, dispepsi, a��z kurulu�u, mide gaz�, anorektal rahats�zl�k, konstipasyon Yayg�n olmayan Pankreatit, abdominal �i�me, enterit, epigastrik rahats�zl�k, er�ktasyon, gastro�zofageal refl�, a��z �demi Seyrek Gastrointestinal kanalda kanama, ileus Hepatobiliyer hastal�klar Yayg�n Y�kselmi� karaci�er fonksiyon testleri (ALT, AST, bilir�bin, alkalin fosfataz, GGT art���) Yayg�n olmayan Hepatosell�ler hasar, hepatit, sar�l�k, hepatomegali, kolestaz, hepatik toksisite, hepatik fonksiyonda anormallik Seyrek Karaci�er yetmezli�i, kolestatik hepatit, hepatosplenomegali, karaci�er hassasiyeti, asteriksis Deri ve deri alt� dokusu hastal�klar� Yayg�n D�k�nt�, ka��nt� Yayg�n olmayan A��zda �lserasyon, alopesi, dermatit, eritem, pete�i Seyrek Stevens-Johnson sendromu, vesik�ler d�k�nt� Kas-iskelet bozukluklar� ve ba� doku ve kemik hastal�klar� Yayg�n olmayan S�rt a�r�s�, boyun a�r�s�, kas-iskelet a�r�s�, ekstremitede a�r� B�brek ve idrar yolu hastal�klar� Yayg�n olmayan Akut b�brek yetmezli�i, b�brek yetmezli�i, kan kreatininde art�� Seyrek Renal t�b�ler asidoz, interstisyel nefrit �reme sistemi ve meme hastal�klar� Yayg�n olmayan Menstruasyon bozukluklar� Seyrek Meme a�r�s� Genel bozukluklar ve uygulama b�lgesine ili�kin hastal�klar Yayg�n Ate�, asteni, yorgunluk Yayg�n olmayan �dem, a�r�, titreme, k�r�kl�k, g���ste rahats�zl�k hissi, ila� intolerans�, gergin hissetme, mukozal inflamasyon Seyrek Dilde �dem, y�zde �dem Ara�t�rmalar Yayg�n olmayan De�i�en ila� d�zeyleri, kan fosforunda azalma, anormal g���s r�ntgeni * Oral s�spansiyon, enterik tablet, inf�zyonluk konsantre ��zelti ve oral s�spansiyon i�in enterik toz ve ��z�c� ile g�zlemlenen advers reaksiyonlara g�re. § B�l�m 4.4'e bak�n�z. Se�ilmi� advers reaksiyonlar�n tan�m� Hepatobiliyer hastal�klar Posakonazol oral s�spansiyon i�in pazarlama sonras� izleme s�ras�nda �l�mle sonu�lanabilen, ciddi karaci�er hasar� bildirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.4). ��pheli advers reaksiyonlar�n raporlanmas� Ruhsatland�rma sonras� ��pheli ila� advers reaksiyonlar�n�n raporlanmas� b�y�k �nem ta��maktad�r. Raporlama yap�lmas�, ilac�n yarar/risk dengesinin s�rekli olarak izlenmesine olanak sa�lar. Sa�l�k mesle�i mensuplar�n�n herhangi bir ��pheli advers reaksiyonu T�rkiye Farmakovijilans Merkezi (T�FAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99) 4.9. Doz a��m� ve tedavisi Klinik �al��malar s�ras�nda, g�nde 1600 mg'a ula�an dozlarda NOXAFIL ® alan hastalarda, daha d���k dozlar alan hastalarda bildirilenlerden farkl� bir istenmeyen reaksiyon bildirilmemi�tir. 3 g�n boyunca kazara g�nde iki defa 1200 mg alan bir hastada doz a��m� bildirilmi�tir. Ara�t�rmac� taraf�ndan herhangi bir istenmeyen reaksiyon g�zlenmemi�tir. NOXAFIL ® hemodiyaliz ile uzakla�t�r�lamamaktad�r. Posakonazol ile doz a��m� durumunda kullan�labilecek herhangi bir �zel tedavi yoktur. Destekleyici bak�m d���n�lebilir. Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir b�l�m� olan bir �z�rd�r. Bu genelde, gurubun daha ”y�ksek” taraf�nda yer ald��� d���n�len ki�ilere uygun bir tan�d�r. Travma Sonras� Bunal�m� Travmatik bir olay, g�nl�k ola�an olaylar�n d���nda olan ve ki�iyi derinden rahats�z eden bir olayd�r.Bir�ok olay b�yle bir etki g�sterebilir.