CADUET

�skelet kas�na etkileri Atorvastatin, di�er HMG-KoA red�ktaz inhibit�rleriyle oldu�u gibi iskelet kas�n� etkileyerek, miyalji, miyozit ve miyopatiye neden olabilir.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Bu durumlar nadiren �l�mc�l olabilen ve b�brek yetmezli�ine neden olabilen kreatin kinaz (CK) seviyelerinde belirgin art�� (Normal �st Limit (N�L)'nin 10 kat�ndan fazla), miyoglobinemi ve miyoglobin�ri ile karakterize olan rabdomiyolize progresyon g�sterebilir. Statin tedavisi uygulanan asemptomatik hastalarda, CKseviyelerinin veya di�er kas enzimlerinin d�zenli kontrol� �nerilmemektedir. Rabdomiyoliz i�in zemin haz�rlayan fakt�rleri bulunan hastalarda ve kas semptomlar� olan hastalarda, bir statin ile tedavi uygulan�rken CK izleminin yap�lmas� �nerilir (a�a��ya bak�n�z). Baz� statinlerle tedavi s�ras�nda veya sonras�nda nadiren imm�n arac�l� nekrotizan miyopati (IMNM) bildirilmi�tir. INMN, statin tedavisinin kesilmesine ra�men g�zlenen inat�� proksimal kas g��s�zl���, artm�� serum kreatin kinaz seviyeleri, pozitif anti-HMG KoA red�ktaz antikoru ve imm�nosupresif ajanlarla iyile�me ile karakterizedir. Tedavi �ncesi CADUET, rabdomiyoliz i�in zemin haz�rlayan fakt�rleri bulunan hastalara re�etelenirken dikkatli olunmal�d�r. A�a��daki durumlarda statin tedavisine ba�lanmadan �nce CK de�eri �l��lmelidir: B�brek yetmezli�i 4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri Kombinasyon ilac� ile ilgili etkile�imler Sa�l�kl� g�n�ll�lerde 10 mg amlodipin ve 80 mg atorvastatinle y�r�t�len ila� etkile�im �al��mas�n�n verileri, ila�lar birlikte kullan�ld���nda amlodipinin farmakokineti�inin de�i�medi�ini ortaya koymaktad�r. Amlodipinin atorvastatinin farmakokineti�i �zerindeki etkisi, Cmaks �zerinde herhangi bir fark g�stermezken, atorvastatinin EAA's� amlodipin varl���nda %18 (%90 GA: %109-127) oran�nda artm��t�r. A�a��da a��kland��� gibi, amlodipin ve atorvastatin bile�enleri �zerinde ayr� ayr� �al��malar yap�ld��� halde, CADUET ve di�er ila�larla ila� etkile�imi ile ilgili herhangi bir �al��ma ger�ekle�tirilmemi�tir. Amlodipin'e ba�l� etkile�imler: Tavsiye edilmeyen kombinasyon Dantrolen (inf�zyon) Hayvanlarda, verapamil ve intraven�z dantrolenin verilmesinden sonra hiperkalemi ile ba�lant�l� �l�mc�l ventrik�ler fibrilasyon ve kardiyovask�ler kollaps g�r�lmektedir. Hiperkalemi riski nedeniyle, malign hipertermiye yatk�nl��� olan hastalarda ve malign hipertermi tedavisinde amlodipin gibi kalsiyum kanal blok�rlerinin birlikte uygulanmas�ndan ka��n�lmas� �nerilmektedir. Ekstrapolasyon ile amlodipin ve dantrolen kombinasyonundan ka��n�lmal�d�r (bkz. B�l�m 4.4). Dikkatli kullan�m gerektiren kombinasyonlar Baklofen Antihipertansif etki artmaktad�r. Gerekirse arteriyel bas�nc�n izlenmesi ve antihipertansif ila� dozunun ayarlanmas� gerekir. CYP3A4 inhibit�rleri Amlodipinin g��l� veya orta derecede g��l� CYP3A4 inhibit�rleri ile (proteaz inhibit�rleri, azol antifungaller, eritromisin veya klaritromisin gibi makrolidler verapamil veya diltiazem) birlikte kullan�m�, amlodipin maruziyetinde anlaml� bir art��a yol a�arak hipotansiyon riskinin artmas�na neden olabilmektedir. Bu farmakokinetik varyasyonlar�n klinik yans�mas� ya�l�larda daha belirgin olabilmektedir. Bu nedenle, klinik izlem ve doz ayarlamas� gerekebilmektedir. CYP3A4 ind�kleyicileri CYP3A4'�n bilinen ind�kleyicilerinin birlikte uygulanmas� halinde, amlodipinin plazma konsantrasyonu de�i�ebilir. Bu sebeple, �zellikle g��l� CYP3A4 ind�kleyicileri (�rn. rifampisin, sar� kantaron) ile birlikte ila� kullan�m� s�ras�nda ve sonras�nda kan bas�nc�n�n izlenmesi ve doz ayarlamas� yap�lmas� d���n�lmelidir. Amlodipinin greyfurt veya greyfurt suyu ile verilmesi �nerilmemektedir. ��nk� baz� hastalarda biyoyararlan�m� artt�rabilece�inden kan bas�nc�n� d���r�c� etkilerinin artmas�na neden olabilmektedir. Amlodipinin di�er t�bbi �r�nler �zerindeki etkileri Amlodipinin kan bas�nc�n� d���r�c� etkileri antihipertansif �zelliklere sahip di�er t�bbi �r�nlerin kan bas�nc�n� d���r�c� etkilerine katk�da bulunmaktad�r. Takrolimus Amlodipin ile birlikte uyguland���nda takrolimusun kan d�zeylerinde art�� riski vard�r, ancak bu etkile�imin farmakokinetik mekanizmas� tam olarak anla��lamam��t�r. Takrolimus toksisitesinden ka��nmak i�in takrolimus ile tedavi edilen bir hastada amlodipinin uygulanmas�, takrolimus kan seviyelerinin izlenmesini ve uygun oldu�unda takrolimusun doz ayarlamas�n� gerektirmektedir. Rapamisin Mekanik Hedefi (mTOR) �nhibit�rleri Sirolimus, temsirolimus ve everolimus gibi mTOR inhibit�rleri CYP3A substratlar�d�r. Amlodipin zay�f bir CYP3A inhibit�r�d�r. mTOR inhibit�rlerinin birlikte kullan�m� ile, amlodipin mTOR inhibit�rlerinin maruziyetini art�rabilir. Klinik etkile�im �al��malar�nda, amlodipin atorvastatin, digoksin veya varfarinin farmakokineti�ini etkilememi�tir. Dikkate al�nmas� gereken kombinasyonlar �rolojide alfa-1 blokerler (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulosin, terazosin) Hipotansif etkide art�� g�zlenebilir. �iddetli ortostatik hipotansiyon riski bulunmaktad�r. Amifostin Eklenmesi ile birlikte hipotansif etkide art�� g�zlenebilir. �mipramin grubu antidepresanlar, n�roleptikler Antihipertansif etkide ve ortostatik hipotansiyon riskinde art�� (aditif etki) g�zlenebilir. Kalp yetmezli�inde kullan�lan beta-blokerler (bisoprolol, karvedilol, metoprolol) Latent veya kontrol edilemeyen kalp yetmezli�i olan hastalarda hipotansiyon veya kalp yetmezli�i riski (beta blokerlerin negatif inotropik etkilerine eklenebilen, ilaca ba�l� olarak de�i�kenlik g�steren, dihidropiridinlerin in vitro negatif inotropik etkisi). A��r� hemodinamik etki durumunda beta blok�rlerin bulunmas� refleks sempatik reaksiyonlar� minimize edebilir. Kortikosteroid, tetrakozaktid Antihipertansif etkide azalma (kortikosteroidlerin su ve sodyum retansiyonu etkisi) olabilir. Di�er antihipertansif ila�lar Amlodipinin ba�ka bir antihipertansif ila�la (beta-bloker, anjiyotensin II resept�r blokeri, di�retik, anjiyotensin d�n��t�r�c� enzim (ADE) inhibit�r�) e� zamanl� kullan�lmas�, amlodipinin hipotansif etkisini artt�rabilir. Nitratlar veya di�er vazodilat�rlerle tedavi dikkatli �ekilde de�erlendirilmelidir. Sildenafil Esansiyel hipertansiyonu olan olgularda 100 mg'lik tek doz sildenafil, amlodipinin farmakokinetik parametreleri �zerinde herhangi bir etki yaratmam��t�r. Amlodipin ve sildenafil birlikte kullan�ld���nda, her ila� ba��ms�z olarak kendi kan bas�nc� d���r�c� etkisini g�stermi�tir. Siklosporin Renal transplantasyon hastalar� haricinde, sa�l�kl� g�n�ll�lerde ya da di�er pop�lasyonlarda siklosporin ve amlodipin ile herhangi bir ila� etkile�imi �al��mas� yap�lmam��t�r; renal transplantasyon hastalar�nda yap�lan �al��mada siklosporinde de�i�ken �ukur konsantrasyon art��lar� (ortalama %0 ila %40) g�zlenmi�tir. Amlodipin kullanan renal transplantasyon hastalar�nda siklosporin d�zeylerinin izlenmesi d���n�lmeli ve gerekti�i �ekilde siklosporinde doz azaltmas� yap�lmal�d�r. Etkile�im �al��malar�nda simetidin, atorvastatin, al�minyum/magnezyum tuzlar� ve digoksinin, amlodipinin farmakokineti�ini etkilemedi�i g�sterilmi�tir. Birlikte verilen t�bbi �r�nlerin atorvastatin �zerindeki etkisi Atorvastatin, sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) taraf�ndan metabolize edilmektedir ve hepatik ta��y�c�lar�n, organik anyon ta��yan polipeptit 1B1 (OATP1B1) ve 1B3 (OATP1B3) ta��y�c�s�n�n substrat�d�r. Atorvastatinin metabolitleri, OATP1B1'in substratlar�d�r. Atorvastatin ayr�ca, bir transmembran ta��y�c�s� olan P-glikoprotein (P-gp) ve atorvastatinin ba��rsak emilimini ve biliyer klirensini s�n�rlayabilen meme kanseri diren� proteininin (BCRP) substrat� olarak da tan�mlan�r (bkz. B�l�m 5.2). CYP3A4 inhibit�r� olan ya da proteinleri ta��yan t�bbi �r�nlerin birlikte verilmesi atorvastatinin plazma konsantrasyonlar�nda ve miyopati riskinde art��a neden olabilmektedir. Risk, atorvastatin ile birlikte fibrik asit t�revleri ve ezetimib gibi miyopati olu�turma potansiyeline sahip olan di�er t�bbi �r�nlerin verilmesi ile de artabilmektedir (bkz. B�l�m 4.3 ve B�l�m 4.4). CYP3A4 inhibit�rleri G��l� CYP3A4 inhibit�rlerinin belirgin �ekilde artm�� atorvastatin konsantrasyonlar�na yol a�t��� g�sterilmi�tir. M�mk�nse, potent CYP3A4 inhibit�rlerinin (�rne�in siklosporin, telitromisin, klaritromisin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, HCV tedavisinde kullan�lan baz� antiviraller (�rn., elbasvir/grazoprevir), ve ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, vb. HIV proteaz inhibit�rleri) birlikte uygulan�lmas�ndan ka��n�lmal�d�r. Bu t�bbi �r�nlerin atorvastatin ile birlikte uygulanmas�n�n �nlenemedi�i durumlarda, atorvastatinin daha d���k ba�lang�� ve maksimum dozlar� d���n�lmelidir ve hastan�n uygun klinik izlemi �nerilmektedir (bkz. Tablo 1). Orta derecede g��l� CYP3A4 inhibit�rleri: (�rn; eritromisin, diltiazem, verapamil ve flukonazol), atorvastatinin plazma konsantrasyonlar�n� art�rabilmektedir. Statinlerle kombinasyon halinde eritromisin kullan�m� ile artm�� bir miyopati riski g�zlenmi�tir. Amiodaron veya verapamilin atorvastatinin �zerindeki etkilerini de�erlendiren etkile�im �al��malar� yap�lmam��t�r. Hem amiodaron hem de verapamilin CYP3A4 aktivitesini inhibe etti�i bilinmektedir ve atorvastatin ile birlikte uygulanmas� artm�� atorvastatin maruziyeti ile sonu�lanabilmektedir. Bu y�zden, atorvastatinin daha d���k maksimum dozu d���n�lmelidir ve orta derecede g��l� CYP3A4 inhibit�rleri ile birlikte kullan�ld���nda, hastan�n uygun klinik izlemi �nerilmektedir. �nhibit�r ba�land�ktan sonra veya doz ayarlamalar�n� takiben uygun klinik izlem �nerilmektedir. CYP3A4 ind�kleyicileri Atorvastatinin sitokrom P450 3A ind�kleyicileri (�rne�in efavirenz, rifampin, hypericum perforatum) ile birlikte verilmesi, atorvastatinin plazma konsantrasyonlar�nda de�i�ken oranda azalmaya yol a�abilmektedir. Rifampinin dual etkile�im mekanizmas� (sitokrom P450 3A ind�ksiyonu ve hepatosit geri al�m ta��y�c�s� OATP1B1'in inhibisyonu) nedeniyle, rifampinin verilmesinden sonra atorvastatinin gecikmeli verilmesi atorvastatinin plazma konsantrasyonlar�ndaki anlaml� azalma ile ili�kili oldu�undan atorvastatin ve rifampinin birlikte uygulanmas� �nerilmektedir. Bununla birlikte, hepatositlerde rifampinin atorvastatin konsantrasyonlar� �zerindeki etkisi bilinmemektedir ve e� zamanl� uygulamadan ka��n�lamazsa hastalar etkinlik i�in dikkatli bir �ekilde izlenmelidir. Ta��y�c� protein inhibit�rleri Ta��y�c� proteinlerin inhibit�rleri, atorvastatine sistemik maruziyeti artt�rabilmektedir. Siklosporin ve letermovir, atorvastatinin dispozisyonunda rol oynayan ta��y�c�lar�n inhibit�rleridir, �rn., OATP1B1/1B3, P-gp ve BCRP, atorvastatinin sistemik maruziyetinde art��a yol a�ar (bkz. Tablo 1). Hepatositlerde atorvastatin maruziyeti �zerine hepatik geri al�m ta��y�c�lar�n�n inhibisyonunun etkisi bilinmemektedir. E� zamanl� uygulamadan ka��n�lamazsa etkinlik i�in bir doz azaltma ve klinik izlem �nerilmektedir (bkz. Tablo 1). Letermovir ile birlikte siklosporin kullanan hastalarda atorvastatin kullan�m� �nerilmemektedir (bkz. B�l�m 4.4 ve 4.5). Gemfibrozil/fibrik asit t�revleri Fibratlar�n tek ba��na kullan�m� ara s�ra rabdomiyoliz de dahil olmak �zere kasla ilgili olaylarla ili�kilidir. Bu olaylar�n riski, fibrik asit t�revleri ve atorvastatinin bilikte kullan�m� ile artabilmektedir. E� zamanl� uygulama �nlenemiyorsa, terap�tik hedefe ula�mak i�in en d���k atorvastatin dozu kullan�lmal� ve hastalar uygun �ekilde izlenmelidir (bkz. B�l�m 4.4). Ezetimib Ezetimibin tek ba��na kullan�m�, rabdomiyoliz de dahil olmak �zere kas ile ilgili olaylarla ili�kilidir. Bu nedenle, bu olaylar�n riski ezetimib ve atorvastatinin e� zamanl� kullan�m� ile artabilmektedir. Bu hastalar�n uygun klinik izlemi �nerilmektedir. Kolestipol Atorvastatin ve aktif metabolitlerinin plazma konsantrasyonlar�, kolestipol atorvastatin ile birlikte uyguland���nda daha d���kt�r (atorvastatin konsantrasyon oran�: 0,74). Bununla birlikte, atorvastatin ve kolestipol birlikte uyguland���nda lipid etkileri, her iki t�bbi �r�n�n tek ba��na verildi�inde g�r�lenden daha y�ksektir. Fusidik asit Rabdomiyoliz dahil olmak �zere miyopati riski, sistemik fusidik asit ile statinlerin e� zamanl� uygulanmas�yla artabilmektedir. Bu etkile�imin mekanizmas� (farmakodinamik, farmakokinetik ya da her ikisi) hen�z bilinmemektedir. Bu kombinasyonu alan hastalarda rabdomiyoliz (baz� �l�mler de dahil olmak �zere) bildirilmi�tir. Sistemik fusidik asit ile tedavi gerekiyorsa, atorvastatin tedavisi fusidik asit tedavisi s�resince kesilmelidir (bkz. B�l�m 4.4). Kol�isin Atorvastatin ve kol�isinle etkile�im �al��malar� yap�lmam�� olmas�na ra�men, kol�isin ile birlikte verilen atorvastatin durumlar�nda miyopati vakalar� bildirilmi�tir ve atorvastatin ile kol�isin re�ete ederken dikkatli olunmal�d�r. Atorvastatinin birlikte uygulanan t�bbi �r�nler �zerindeki etkisi Digoksin Multipl doz digoksin ve 10 mg atorvastatin birlikte uyguland���nda, kararl� durumdaki digoksin konsantrasyonlar� hafif�e artm��t�r. Digoksin alan hastalar uygun �ekilde izlenmelidir. Oral kontraseptifler Atorvastatin'in oral kontraseptif ile birlikte uygulanmas� noretindron ve etinil �stradiol�n plazma konsantrasyonlar�nda art��a neden olmaktad�r. Varfarin Kronik varfarin tedavisi alan hastalarda yap�lan klinik bir �al��mada, g�nde 80 mg atorvastatinin varfarin ile birlikte uygulanmas�, dozun ilk 4 g�n�nde protrombin zaman�nda, atorvastatin tedavisinin 15. g�n�nde normale d�nm��t�r. Yakla��k 1,7 saniyelik bir azalmaya neden olmu�tur ve bu durum sadece �ok nadiren klinik olarak anlaml� antikoag�lan etkile�imleri bildirilmi� olsa da protrombin zaman�nda �nemli bir de�i�iklik olmad���ndan emin olmak i�in, kumarin antikoag�lanlar� kullanan hastalarda atorvastatin ba�lanmas�ndan �nce ve tedavinin ba�lang�� d�neminde yeterli s�kl�kta protrombin zaman�na bak�lmal�d�r. Kararl� bir protrombin zaman� belgelendi�inde, protrombin zamanlar� genellikle kumarin antikoag�lan kullanan hastalar i�in �nerilen aral�klarla izlenebilmektedir. Atorvastatin dozu de�i�tirilir veya kesilirse, ayn� prosed�r tekrarlanmal�d�r. Atorvastatin tedavisi, antikoag�lan kullanmayan hastalarda kanama veya protrombin zaman�ndaki de�i�ikliklerle ili�kili bulunmam��t�r. Tablo 1: E� zamanl� verilen t�bbi �r�nlerin atorvastatinin farmakokineti�i �zerine etkisi E� zamanl� verilen t�bbi �r�n ve doz rejimi Atorvastatin Doz (mg) EAA oran� Klinik Tavsiye Glecaprevir 400 mg OD/ Pibrentasvir 120 mg OD, 7 g�n 7 g�n boyunca 10 mg OD 8,3 Glecaprevir veya pibrentasvir i�eren �r�nlerle birlikte uygulama kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3). Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 g�n (14. ila 21. g�nler) 1. g�nde 40 mg, 20. g�nde 10 mg 9,4 Atorvastatin kullan�m�ndan ka��n�lmal�d�r. Telaprevir 750 mg 8 saatte bir,, 10 g�n 20 mg, SD 7,9 Atorvastatin kullan�m�ndan ka��n�lmal�d�r. Siklosporin 5,2 mg/kg/g�n, sabit doz 28 g�n boyunca 10 mg OD 8,7 Atorvastatin ile birlikte uygulaman�n gerekli oldu�u durumlarda, g�nl�k 10 mg atorvastatini a�may�n. Bu hastalar�n klinik olarak izlenmesi �nerilmektedir. Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 g�n 4 g�n boyunca 20 mg OD 5,9 Atorvastatin dikkatli kullan�lmal�, m�mk�n olan en d���k doz tercih tercih edilmelidir. Klaritromisin 500 mg BID, 9 g�n 8 g�n boyunca 80 mg OD 4,5 Atorvastatin dozu, klaritromisin i�eren �r�nlerle birlikte uygulama s�ras�nda g�nl�k 20 mg'l�k dozu ge�memelidir. Sakinavir 400 mg BID/Ritonavir (5-7 g�nlerde 300 mg BID'den, 8. g�nde 400 mg BID'ye y�kseltilir), 4.-18. g�nler, atorvastatin dozundan 30 dk sonra 4 g�n boyunca 40 mg OD 3,9 Atorvastatin dozu, sakinavir veya ritonavir i�eren �r�nlerle birlikte uygulama s�ras�nda g�nl�k 20 mg'l�k dozu ge�memelidir. Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 g�n 4 g�n boyunca 10 mg OD 3,4 Atorvastatin dozu, darunavir veya ritonavir i�eren �r�nlerle birlikte uygulama s�ras�nda g�nl�k 20 mg'l�k dozu ge�memelidir. Itrakonazol 200 mg OD, 4 g�n 40 mg SD 3,3 Atorvastatin dozu, itrakonazol i�eren �r�nlerle birlikte uygulama s�ras�nda g�nl�k 20 mg'l�k dozu ge�memelidir. E� zamanl� verilen t�bbi �r�n ve doz rejimi Atorvastatin Doz (mg) EAA oran� Klinik Tavsiye Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 g�n 4 g�n boyunca 10 mg OD 2,5 Atorvastatin dozu, fosamprenavir veya ritonavir i�eren �r�nlerle birlikte uygulama s�ras�nda g�nl�k 20 mg'l�k dozu ge�memelidir. Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 g�n 4 g�n boyunca 10 mg OD 2,3 Atorvastatin dozu, fosamprenavir i�eren �r�nlerle birlikte uygulama s�ras�nda g�nl�k 20 mg'l�k dozu ge�memelidir. Elbasvir 50 mg OD/ Grazoprevir 200 mg OD, 13 g�n 10 mg SD 1,95 Atorvastatin dozu, elbasvir veya grazoprevir i�eren �r�nlerle birlikte uygulama s�ras�nda g�nl�k 20 mg'l�k dozu ge�memelidir. Letermovir 480 mg OD, 10 g�n 20 mg SD 3,29 Atorvastatin dozu, letermovir i�eren �r�nlerle birlikte uygulama s�ras�nda g�nl�k 20 mg'l�k dozu ge�memelidir. Nelfinavir 1250 mg BID, 14 g�n 28 g�n boyunca 10 mg OD 1,74 Atorvastatin dozu, nelfinavir i�eren �r�nlerle birlikte uygulama s�ras�nda g�nl�k 40 mg'l�k dozu ge�memelidir. Greyfurt suyu, 240 ml OD * 40 mg, SD 1,37 �ok miktarda greyfurt suyu ve atorvastatinin birlikte al�nmas� �nerilmez. Diltiazem 240 mg OD, 28 g�n 40 mg, SD 1,51 Diltiazem dozunun ba�lat�lmas�ndan veya doz ayarlar�ndan sonra, bu hastalar�n uygun klinik izlenimi �nerilir. Eritromisin 500 mg QID, 7 g�n 10 mg, SD 1,33 Daha d���k maksimum doz ve bu hastalar�n klinik takibi �nerilir. Simetidin 300 mg QID, 2 hafta 2 hafta boyunca 10 mg OD 1,00 �zel bir tavsiye bulunmamaktad�r. Kolestipol 10 g BID, 24 hafta 8 hafta boyunca 40 mg OD 0,74** �zel bir tavsiye bulunmamaktad�r. E� zamanl� verilen t�bbi �r�n ve doz rejimi Atorvastatin Doz (mg) EAA oran� Klinik Tavsiye Magnezyum ve al�minyum hidroksitlerin antasit s�spansiyonu, 30 ml QID, 17 g�n 15 g�n boyunca 10 mg OD 0,66 �zel bir tavsiye bulunmamaktad�r. Efavirenz 600 mg OD, 14 g�n 3 g�n boyunca 10 mg 0,59 �zel bir tavsiye bulunmamaktad�r. Rifampisin 600 mg OD, 7 g�n (e� zamanl� uygulama) 40 mg SD 1,12 E� zamanl� uygulamadan ka��n�lam�yorsa, atorvastatinin rifampisin ile e� zamanl� e� zamanl� uygulamas� klinik izleme ile �nerilmektedir. Rifampisin 600 mg OD, 5 g�n (ayr� dozlar) 40 mg SD 0,20 Gemfibrozil 600 mg BID, 7 g�n 40 mg SD 1,35 Daha d���k ba�lama dozu ve bu hastalar�n klinik takibi �nerilir. Fenofibrat 160 mg OD, 7 g�n 40 mg SD 1,03 Daha d���k ba�lama dozu ve bu hastalar�n klinik takibi �nerilir. Boseprevir 800 mg TID, 7 g�n 40 mg SD 2,3 D���k ba�lang�� dozu ve bu hastalar�n klinik olarak izlenmesi �nerilmektedir. Boseprevir ile birlikte uygulama s�ras�nda atorvastatinin dozu g�nl�k 20 mg'l�k bir dozu ge�memelidir. *CYP3A4'� inhibe eden ve CYP3A4 taraf�ndan metabolize edilen t�bbi �r�nlerin plazma konsantrasyonlar�n� art�rabilen bir veya daha fazla bile�en i�erir. 240 ml'lik bir bardak greyfurt suyunun al�nmas� da aktif ortohidroksi metaboliti i�in %20,4'l�k bir EAA azalmas�na yol a�m��t�r. �ok miktarda greyfurt suyu (5 g�n boyunca g�nde 1,2 litreden fazla) atorvastatin EAA's�n� 2,5 kat ve aktif EAA'y� (atorvastatin ve metabolitler) artt�rm��t�r. ** Dozdan 8-16 saat sonra al�nan tek bir numuneye dayanan oran. OD=G�nde bir kez; SD=Tek doz; BID=G�nde iki kez; TID=G�nde �� kez; QID=G�nde d�rt kez Tablo 2: Birlikte uygulanan t�bbi �r�nlerin farmakokineti�i �zerine atorvastatinin etkisi Atorvastatin ve dozlama rejimi Birlikte verilen t�bbi �r�n T�bbi �r�n /Doz (mg) EAA oran� Klinik Tavsiye 10 g�n boyunca 80 mg OD Digoksin 0,25 mg OD, 20 g�n 1,15 Digoksin alan hastalar uygun �ekilde izlenmelidir. 22 g�n boyunca 40 mg OD Oral kontraseptif OD, 2 ay - noretindron 1 mg -etinil estradiol 35 µg 1,28 1,19 �zel bir tavsiye bulunmamaktad�r. 15 g�n boyunca 80 mg OD * Fenazon, 600 mg SD 1,03 �zel bir tavsiye bulunmamaktad�r. 10 mg, SD Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 7 g�n 1,08 �zel bir tavsiye bulunmamaktad�r. 4 g�n boyunca 10 mg, OD Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 days 0,73 �zel bir tavsiye bulunmamaktad�r. 4 g�n boyunca 10 mg OD Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 g�n 0,99 �zel bir tavsiye bulunmamaktad�r. * �oklu dozlarda atorvastatin ve fenazonun birlikte uygulanmas�, fenazonun klirensinde �ok az veya tespit edilemeyen bir etki g�stermektedir. OD=G�nde bir kez; SD=Tek doz; BID=G�nde iki kez 4.6. Gebelik ve laktasyon Gebelik kategorisi: X �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar/Do�um kontrol� (Kontrasepsiyon) �ocuk do�urma potansiyeli olan kad�nlar uygun kontraseptif y�ntemler kullanmal�d�r (bkz. B�l�m 4.3). Atorvastatin, �ocuk do�urma ya��nda olup da sadece gebe kalmas� b�y�k �l��de m�mk�n g�r�lmeyenlerde ve fet�se olabilecek potansiyel zararlar konusunda bilgilendirildi�inde kullan�lmal�d�r. Bu hasta gebe kal�rsa tedavi derhal kesilmelidir. Gebelik d�nemi CADUET'in gebe kad�nlarda g�venlili�i kan�tlanmam��t�r. Gebe kad�nlarda atorvastatin ile kontroll� klinik �al��ma yap�lmam��t�r. HMG-KoA red�ktaz inhibit�rlerine intrauterin maruziyetin ard�ndan nadir olarak konjenital anormallikler bildirilmi�tir. Hayvan �al��malar�nda �reme toksisitesi g�zlenmi�tir (bkz. B�l�m 5.3). Annenin atorvastatin ile tedavisi, kolesterol biyosentezinin bir prek�rs�r� olan fetal mevalonat d�zeylerini d���rebilir. Ateroskleroz kronik bir s�re�tir ve lipid d���r�c� ila�lar�n gebelik s�resince kesilmesi, primer hiperkolesteroleminin uzun d�nem sonu�lar� �zerinde ancak k���k bir etki g�sterecektir. Bu nedenlerden �t�r� CADUET, gebe kad�nlarda, gebe kalmaya �al��an veya gebelik ��phesi bulunan kad�nlarda kullan�lmamal�d�r. CADUET ile tedavi, gebelik s�resince veya kad�n�n gebe olmad��� tespit edilinceye kadar durdurulmal�d�r (bkz. B�l�m 4.3) Tedavi s�ras�nda gebelik tespit edildi�i takdirde CADUET derhal kesilmelidir. Laktasyon d�nemi Amlodipin insan s�t�ne ge�ti�i bilinmektedir. Bebek taraf�ndan al�nan maternal dozun oran�, �eyrekler a��kl���nda tahmini olarak %3-7 ve en fazla %15 hesaplanm��t�r. Amlodipinin infantlar �zerindeki etkisi bilinmemektedir. Atorvastatinin/metabolitlerinin anne s�t�ne ge�ip ge�medi�i bilinmemektedir. S��anlarda atorvastatinin ve aktif metabolitlerinin plazma konsantrasyonlar� s�ttekilere benzerdir (bkz. B�l�m 5.3). Ciddi advers reaksiyon riski nedeniyle CADUET kullanan kad�nlar bebeklerini emzirmemelidir (bkz. B�l�m 4.3). Atorvastatin emzirme d�neminde kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3). �reme yetene�i/Fertilite Hayvan �al��malar�nda atorvastatinin di�i ve erkek fare fertilitesi �zerine etkisi olmam��t�r (bkz. B�l�m 5.3). Kalsiyum kanal blokerleri ile tedavi edilen baz� hastalarda spermatozoa ba��nda geri d�n���ml� biyokimyasal de�i�iklikler bildirilmi�tir. Amlodipinin fertilite �zerindeki olas� etkileri hakk�nda klinik veriler yetersizdir. Bir s��an �al��mas�nda, erkek fertilitesi �zerinde yan etkiler g�r�lm��t�r (bkz. B�l�m 5.3). 4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler CADUET'in ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkisini belirlemek i�in �al��ma yap�lmam��t�r. CADUET'in atorvastatin bile�eninin, ara� ve makine kullan�m� �zerinde ihmal edilebilir bir etkisi vard�r. Bununla birlikte, CADUET'in amlodipin bile�eninin farmakodinamik �zellikleri temelinde, ara� ve makine kullan�m� s�ras�nda ba� d�nmesi, ba� a�r�s�, yorgunluk veya bulant� olu�abilece�i dikkate al�nmal�d�r (bkz. B�l�m 4.8). 4.8. �stenmeyen etkiler Advers reaksiyonlar sistem organ s�n�f� ve s�kl�k grupland�rma (�ok yayg�n (≥1/10); yayg�n (≥1/100 ila <1/10); yayg�n olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); �ok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) CADUET, �ift k�r plasebo kontroll� �al��malarda e� zamanl� hipertansiyon ve dislipidemi i�in tedavi alan 1.092 hastada tolerans a��s�ndan de�erlendirilmi�tir. CADUET ile yap�lan klinik �al��malarda, bu kombinasyona �zg� bir advers olay g�zlenmemi�tir. Advers olaylar, daha �nce amlodipin ve/veya atorvastatin i�in bildirilenlerle s�n�rl� kalm��t�r (l�tfen a�a��da ilgili advers olay tablolar�na bak�n�z). Kontroll� klinik �al��malarda, klinik advers olaylar veya laboratuvar anormallikleri nedeniyle tedavinin kesilmesi, plasebo verilen hastalar�n %4,0'�na k�yasla amlodipin ve atorvastatinin her ikisiyle tedavi g�ren hastalar�n yaln�zca %5,1'i i�in gerekli olmu�tur. MedDRA sistem organ s�n�f�na ve s�kl���na g�re listelenen a�a��daki advers olaylar amlodipin ve atorvastatin i�in ayr� ayr� verilmi�tir. MedDRA Sistem Organ S�n�f� 4.8. �stenmeyen etkiler S�kl�k Amlodipin Atorvastatin Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Nazofarenjit - Yayg�n Kan ve Lenf Sistemi Hastal�klar� L�kopeni �ok seyrek - Trombositopeni �ok seyrek Seyrek Ba����kl�k Sistemi Hastal�klar� Hipersensitivite �ok seyrek Yayg�n Anafilaksi - �ok seyrek Metabolizma ve Beslenme Hastal�klar� Hiperglisemi* �ok seyrek Yayg�n Kilo art��� Yayg�n olmayan Yayg�n olmayan Kilo azalmas� Yayg�n olmayan - Hipoglisemi - Yayg�n olmayan Anoreksiya - Yayg�n olmayan Psikiyatrik Hastal�klar Uykusuzluk Yayg�n olmayan Yayg�n olmayan Duygudurum de�i�imleri (anksiyete dahil) Yayg�n olmayan - Kabus g�rme - Yayg�n olmayan Depresyon Yayg�n olmayan Bilinmiyor Konf�zyon Seyrek - Sinir Sistemi Hastal�klar� Somnolans Yayg�n - Sersemlik Yayg�n Yayg�n olmayan Ba� a�r�s� (�zellikle tedavinin ba�lang�c�nda) Yayg�n Yayg�n Tremor Yayg�n olmayan - Hipoestezi, parestezi Yayg�n olmayan Yayg�n olmayan Hipertoni �ok seyrek - Periferik n�ropati �ok seyrek Seyrek Amnezi - Yayg�n olmayan Tat alma bozuklu�u Yayg�n olmayan Yayg�n olmayan Senkop Yayg�n olmayan Vertigo Yayg�n Yayg�n olmayan Ekstraprimidal sendrom Bilinmiyor - Myastenia gravis - Bilinmiyor G�z Hastal�klar� G�rme bozukluklar� (diplopi dahil) Yayg�n Seyrek Bulan�k g�rme - Yayg�n olmayan Konjonktivit Yayg�n olmayan - G�z a�r�s� Yayg�n olmayan - Ok�ler myasteni - Bilinmiyor Kulak ve �� Kulak Hastal�klar� Kulak ��nlamas� Yayg�n olmayan Yayg�n olmayan ��itme kayb� - �ok seyrek Kardiyak Hastal�klar �arp�nt� Yayg�n - Anjina Seyrek - Miyokard enfarkt�s� �ok seyrek - Aritmi (bradikardi, ventrik�ler ta�ikardi ve atriyal fibrilasyon dahil) Yayg�n olmayan - Vask�ler Hastal�klar K�zarma Yayg�n - Hipotansiyon Yayg�n olmayan - Vask�lit �ok seyrek - Solunum, G���s Hastal�klar� ve Mediastinal Hastal�klar Dispne Yayg�n - Rinit Yayg�n olmayan - �ks�r�k Yayg�n olmayan - Epistaksis - Yayg�n Faringolaringeal a�r� - Yayg�n �nterstisyel akci�er hastal���, �zellikle uzun d�nem terapi ile beraber - Bilinmiyor Gastrointestinal Hastal�klar Di�eti hiperplazisi �ok seyrek - Bulant� Yayg�n Yayg�n Alt ve �st abdominal a�r� Yayg�n Yayg�n olmayan Kusma Yayg�n olmayan Yayg�n olmayan Dispepsi Yayg�n Yayg�n Barsak al��kanl�klar�nda de�i�imler (ishal ve kab�zl�k dahil) Yayg�n - A��z kurulu�u Yayg�n olmayan - Tat alma bozuklu�u Yayg�n olmayan - Diyare, konstipasyon, �i�kinlik - Yayg�n Gastrit �ok seyrek - Pankreatit �ok seyrek Yayg�n olmayan Disfaji Yayg�n olmayan - Abdominal rahats�zl�k - Yayg�n olmayan Ge�irme - Yayg�n olmayan Hepato biliyer Hastal�klar Hepatit �ok seyrek Yayg�n olmayan Kolestaz - Seyrek Karaci�er yetmezli�i - �ok seyrek Sar�l�k �ok seyrek - Deri ve Deri Alt� Dokusu Hastal�klar� Quincke �demi �ok seyrek �ok seyrek Eritema multiforme �ok seyrek - Alopesi Yayg�n olmayan Yayg�n olmayan Purpura Yayg�n olmayan - Deri rengi de�i�ikli�i Yayg�n olmayan - Terlemede art�� Yayg�n olmayan - Ka��nt� Yayg�n olmayan Yayg�n olmayan D�k�nt� Yayg�n olmayan - B�ll�z dermatozlar (eritema multiforme dahil) �ok seyrek Seyrek Stevens-Johnson sendromu �ok seyrek Seyrek Toksik epidermal nekroliz Bilinmiyor Seyrek Anjiyo�dem �ok seyrek Seyrek Ekzantem Yayg�n olmayan - Eksfoliatif dermatit �ok seyrek - �rtiker Yayg�n olmayan Yayg�n olmayan I���a kar�� duyarl�l�k �ok seyrek - Kas-�skelet Bozukluklar�, Ba� Dokusu ve Kemik Hastal�klar� Artralji, miyalji (bkz. B�l�m 4.4) Yayg�n olmayan Yayg�n Kas kramplar�, kas spazmlar� Yayg�n Yayg�n S�rt a�r�s� Yayg�n olmayan Yayg�n Miyozit (bkz. B�l�m 4.4) - Seyrek Rabdomiyoliz, miyopati (bkz. B�l�m 4.4) - Seyrek Tendinopati, seyrek olgularda tendon y�rt�lmas� - Seyrek Ekstremitelerde a�r� - Yayg�n Boyun a�r�s� - Yayg�n olmayan Kas g��s�zl��� - Yayg�n olmayan Eklem �i�mesi (ayak bile�i dahil) Yayg�n Yayg�n �mm�n arac�l� nekrotizan miyopati - Bilinmiyor (bkz. B�l�m 4.4) Kas r�pt�r� - Seyrek Lupus benzeri sendrom - �ok seyrek B�brek ve �drar yolu Hastal�klar� Miksiyon bozukluklar�, nokt�ri, idrar s�kl���nda art�� Yayg�n olmayan - �reme Sistemi ve Meme Hastal�klar� �mpotans Yayg�n olmayan Yayg�n olmayan Jinekomasti Yayg�n olmayan �ok seyrek Genel Bozukluklar ve Uygulama B�lgesine �li�kin Hastal�klar �dem �ok yayg�n Yayg�n olmayan Periferik �dem - Yayg�n olmayan Yorgunluk Yayg�n Yayg�n olmayan G���s a�r�s� Yayg�n olmayan Yayg�n olmayan Asteni Yayg�n Yayg�n olmayan A�r� Yayg�n olmayan - K�r�kl�k Yayg�n olmayan Yayg�n olmayan S�cak basmas� Yayg�n olmayan - Pireksi - Yayg�n olmayan Ara�t�rmalar Karaci�er enzimleri ALT, AST d�zeylerinde art�� (�o�unlukla kolestazla uyumlu) �ok seyrek Yayg�n CK d�zeylerinde art�� (bkz. B�l�m 4.4) - Yayg�n �drarda beyaz kan h�creleri - Yayg�n olmayan *Baz� statinlerin kullan�m�nda diabetes mellitus raporlanm��t�r: s�kl�k risk fakt�rlerinin olup olmad���na ba�l�d�r (a�l�k kan �ekeri ≥100,9 mg/dl (5,6mmol/l), v�cut kitle indeksi >30 kg/m, trigliserid art���, hipertansiyon �yk�s�) ��pheli advers reaksiyonlar�n raporlanmas� Ruhsatland�rma sonras� ��pheli ila� advers reaksiyonlar�n�n raporlanmas� b�y�k �nem ta��maktad�r. Raporlama yap�lmas�, ilac�n yarar/risk dengesinin s�rekli olarak izlenmesine olanak sa�lar. Sa�l�k mesle�i mensuplar�n�n herhangi bir ��pheli advers reaksiyonu T�rkiye Farmakovijilans Merkezi'ne (T�FAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99). 4.9. Doz a��m� ve tedavisi �nsanlarda CADUET doz a��m� ile ilgili herhangi bir bilgi bulunmamaktad�r. Amlodipin Amlodipin i�in insanlarda kas�tl� doz a��m� deneyimi s�n�rl�d�r. Gros doz a��m� a��r� periferik vazodilatasyona ve muhtemelen refleks ta�ikardiye neden olabilmektedir. �l�mc�l olan �oka kadar gidebilen belirgin ve olas�l�kla uzam�� sistemik hipotansiyon bildirilmi�tir. Amlodipin doz a��m�na ba�l� herhangi bir hipotansiyon, kardiyolojik yo�un bak�m �nitesinde izlemi gerektirmektedir. Bir vazokonstrikt�r vask�ler tonusu ve kan bas�nc�n� restore etmede yararl� olabilmektedir. Amlodipin y�ksek oranda proteine ba�land���ndan diyalizden yarar g�rmek olas� de�ildir. Kardiyojenik olmayan pulmoner �dem, gecikmi� bir ba�lang��la kendini g�sterebilen (al�m sonras� 24-48 saat) ve solunum deste�i gerektirebilen amlodipin doz a��m�n�n bir sonucu olarak nadiren bildirilmi�tir. Perf�zyonu ve kalp debisini s�rd�rmek i�in erken res�sitatif �nlemler (s�v� y�klenmesi dahil), h�zland�r�c� fakt�rler olabilir. Atorvastatin Atorvastatin doz a��m�n�n belirli bir tedavisi bulunmamaktad�r. Doz a��m� durumunda, hasta semptomatik olarak tedavi edilmeli ve destekleyici �nlemler gerekti�i �ekilde al�nmal�d�r. Karaci�er fonksiyon testleri ve serum CK d�zeyleri izlenmelidir. Plazma proteinlerine ba�lanan y�ksek miktarda ila� nedeniyle, hemodiyalizin atorvastatin klirensini �nemli derecede iyile�tirmesi beklenmemektedir. Diyabet Hastal��� Diyabet, ins�lin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastal�kt�r. �nme �nme, beynin hasar g�rmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir k�sm�ndaki ya bir kanama ya da akut kan eksikli�i nedeniyle o k�sm�n ge�ici ya da kal�c� olarak i�levini yapamamas�na yol a�ar.