⚠️ Uyarılar
� ARAVA hastalara yaln�zca t�bbi g�zetim alt�nda uygulanmal�d�r.
� Hepatotoksik veya hematotoksik DMARD�lar�n (�rn. metotreksat) birlikte kullan�m� �nerilmez.
� Leflunomidin aktif metaboliti A771726 uzun bir yar�lanma �mr�ne (s�kl�kla 1 ila 4 hafta) sahiptir. Leflunomid tedavisi kesildikten sonra bile, ciddi istenmeyen etkiler olu�abilir (�rn. hepatotoksisite, hematotoksisite veya alerjik reaksiyonlar, a�a��ya bak�n�z). Bu nedenle, b�yle toksik etkiler olu�ursa veya ba�ka bir nedenle A771726�n�n v�cuttan h�zla uzakla�t�r�lmas� gerekirse, ar�nma prosed�r� uygulanmal�d�r. Prosed�r, klinik olarak gerekli oldu�unda yinelenebilir.
� Ar�nma prosed�rleri veya isteyerek veya istemeden ger�ekle�en gebelik durumunda yap�lmas� gerekenler i�in b�l�m 4.6�ya bak�n�z.
Karaci�er reaksiyonlar�
Leflunomid tedavisi s�ras�nda, seyrek, ancak baz�lar� �l�mle sonu�lanan a��r karaci�er hasar� olgular� bildirilmi�tir. Olgular�n �o�u tedavinin ilk 6 ay�nda g�r�lm��t�r. Bu olgularda s�kl�kla di�er hepatotoksik ila� kullan�m� da mevcuttur. �nerilere s�k�ca uyulmas�n�n esas oldu�u belirtilmelidir.
ALT (SGPT), tedaviye ba�lamadan �nce ve tedavinin ilk 6 ay� boyunca (2 haftada bir) tam kan say�m� ile ayn� s�kl�kta ve daha sonra her 8 haftada bir kontrol edilmelidir.
Normal s�n�rlar�n 2-3 kat �zerinde ALT (SGPT) y�kselmeleri i�in, dozun 20 mg�dan 10 mg�a indirilmesi d���n�lebilir. ALT (SGPT) d�zeyleri haftal�k olarak izlenmeli; e�er normal s�n�rlar�n 2 kat�n�n �zerinde y�kselmeler devam ederse veya normal limitin 3 kat �zerinde ALT y�kselmeleri mevcutsa, leflunomid kesilmeli ve ar�nma i�lemleri ba�lat�lmal�d�r.
Leflunomid tedavisini takiben karaci�er enzimleri normale d�nene kadar enzimlerin izlenmesi �nerilmektedir.
Potansiyel aditif hepatotoksik etkileri nedeniyle leflunomid tedavisi s�ras�nda alkol kullan�m�ndan ka��n�lmal�d�r.
Leflunomidin aktif metaboliti, A771726, y�ksek oranda proteinlere ba�land��� ve karaci�erde metabolizma ve biliyer sekresyon yoluyla v�cuttan temizlendi�i i�in, hipoproteinemisi olan hastalarda A771726 plazma d�zeylerinin artm�� olmas� beklenmektedir. ARAVA ciddi hipoproteinemisi olan veya karaci�er fonksiyonlar� azalm�� hastalarda kontrendikedir (bak�n�z b�l�m 4.3).
Hematolojik reaksiyonlar
Leflunomid tedavisine ba�lamadan �nce, ayr�ca tedavinin ilk 6 ay�nda her 2 haftada bir, daha sonra 8 haftada bir olmak �zere ALT ile birlikte, l�kosit form�l� ve trombosit say�m�n� da i�eren tam kan tahlili yap�lmal�d�r.
�nceden anemi, l�kopeni ve/veya trombositopenisi olan hastalarda ve ayn� zamanda azalm�� kemik ili�i fonksiyonu olanlarda veya kemik ili�i bask�lanmas� riski ta��yanlarda hematolojik bozukluk riski artmaktad�r. Bu tip etkiler ortaya ��karsa, A771726�nin plazma d�zeylerini d���rmek i�in bir ar�nma (a�a��ya bak�n�z) gereklidir.
Pansitopeniyi de i�eren ciddi hematolojik reaksiyon durumlar�nda, ARAVA ve tedaviye e�lik eden herhangi bir miyelos�presif ajan kullan�m� kesilmeli ve leflunomid ar�nma prosed�r� ba�lat�lmal�d�r.
Di�er Tedavilerle Kombinasyon
Bug�ne kadar leflunomidin romatolojik hastal�klarda kullan�lan antimalaryal ila�larla (�rn. klorokin ve hidroklorokin), intramusk�ler veya oral alt�n, D-penisilamin, azatiyoprin ve di�er immunos�presif ajanlarla (metotreksat haricinde, bak�n�z b�l�m 4.5) birlikte kullan�m� ile ilgili �al��ma yap�lmam��t�r. �zellikle uzun s�reli tedavilerde kombinasyon tedavisi ile ba�lant�l� riskler bilinmemektedir. Bu tip tedaviler aditif veya hatta sinerjistik toksisiteye neden olabilece�inde (�rn. hepato- veya hematotoksisite), di�er bir DMARD (�rn. metotreksat) ile kombinasyon �nerilmez.
Leflunomidin NSAII�lar d���nda CYP2C9 ile metabolize olan fenitoin, varfarin, fenprokumon ve tolbutamid gibi ila�larla birlikte kullan�m�nda dikkatli olunmal�d�r.
Di�er Tedavilere Ge�i�
Leflunomid v�cutta uzun s�re kald��� i�in, ar�nma prosed�rlerini uygulamadan (a�a��ya bak�n�z) di�er bir DMARD (�rn. metotreksat) tedavisine ge�i�, tedavi de�i�tirilmesinin ard�ndan uzun bir s�re ge�mesine ra�men aditif risklerin ortaya ��kma olas�l���n� art�rabilir (�rn. kinetik etkile�im, organ toksisitesi).
Benzer �ekilde, hepatotoksik veya hematotoksik t�bbi �r�nlerle (�rn. metotreksat) yak�n zamanda uygulanan medikal tedavi yan etkilerde art��la sonu�lanabilir. Bu nedenle, leflunomid tedavisine ba�larken yarar/risk de�erlendirilmesi dikkatle yap�lmal� ve tedaviye ge�i�in ilk fazlar�nda yak�n monitorizasyon uygulanmal�d�r.
Deri Reaksiyonlar�
�lseratif stomatit olgular�nda leflunomid uygulamas� kesilmelidir.
ARAVA kullanan hastalarda �ok seyrek olarak Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz olgular� bildirilmi�tir. B�yle a��r reaksiyonlarla ilgili ku�ku uyand�racak cilt ve/veya mukoza reaksiyonlar� g�r�l�r g�r�lmez, ARAVA ve di�er olas�l�kla ili�kili ila�lar ile tedavi kesilmeli ve hemen ila� ar�nma prosed�r� ba�lat�lmal�d�r. B�yle olgularda tam bir ar�nma esast�r. Bu tipte olgularda leflonomide yeniden maruz kalma kontrendikedir (b�l�m 4.3�e bak�n�z).
Enfeksiyonlar
�mm�nosupresif ila� - leflunomid gibi- tedavilerinin hastalar�n f�rsat�� enfeksiyonlar� da i�eren enfeksiyonlara daha duyarl� hale gelmesine yol a�abilece�i bilinmektedir. Bu nedenle, enfeksiyonlar daha �iddetli olabilir ve erken ve ciddi tedavi gerektirebilir. A��r, kontrol edilemeyen enfeksiyonlar olu�mas� durumunda, leflunomidin kesilmesi ve a�a��da tan�mland��� �ekilde ar�nma uygulamas� gerekebilir.
Di�er imm�nosupresiflerden leflunomidi alan hastalarda seyrek olarak �lerleyici �ok Odakl� L�koensefelopati (Progresif Multifokal L�koensefelopati = PML) rapor edilmi�tir.
T�berk�loz reaktivasyonu riski nedeniyle t�berk�lin reaktivitesi bulunan hastalar dikkatle izlenmelidir.
Solunum reaksiyonlar�
Leflunomid ile tedavide interstisyel akci�er hastal��� bildirilmi�tir (Bak�n�z B�l�m 4.8). �nterstisyel akci�er hastal���, tedavi s�ras�nda akut olarak geli�ebilen ve potansiyel olarak �l�mc�l bir hastal�kt�r.
�ks�r�k ve nefes darl��� gibi pulmoner semptomlar�n g�r�lmesi tedaviye devam etmemek ve ileri bir ara�t�rma yapmak i�in bir neden olabilir.
Kan bas�nc�
Leflunomid tedavisine ba�lanmadan �nce ve ba�lad�ktan sonra da d�zenli olarak kan bas�nc� kontrol edilmelidir.
�reme (Erkekler i�in �neriler)
Erkek hastalar, erkek-arac�l� fetal toksisiteden haberdar olmal�d�r. Leflunomid tedavisi s�ras�nda g�venilir bir do�um kontrol y�ntemi kullan�m� garanti edilmelidir.
Erke�e ba�l� fetal toksisite riskinin artmas�na ili�kin spesifik veriler bulunmamaktad�r. Bununla birlikte, bu spesifik riski de�erlendirmek �zere hayvan ara�t�rmalar� yap�lmam��t�r.
Olas� herhangi bir riski en aza indirgemek i�in, �ocuk sahibi olmak isteyen erkekler leflunomid kullan�m�n�n kesilmesi ve 11 g�n boyunca g�nde 3 kez 8 g kolestiramin veya g�nde 4 kez 50 g aktif k�m�r kullan�lmas� gerekti�ini dikkate almal�d�rlar.
Her iki durumda da A771726 plazma konsantrasyonu ilk kez �l��lmelidir. Ard�ndan, en az 14 g�nl�k aradan sonra A771726 plazma konsantrasyonu �l��m� yinelenmelidir. E�er her iki plazma konsantrasyonu da 0.02 mg/l�nin alt�nda ise, en az 3 ayl�k bir bekleme s�resinden sonra fetal toksisite riski �ok d���kt�r.
Ar�nma Prosed�r�
G�nde 3 kez 8 g kolestiramin verilir. Alternatif olarak, g�nde 4 kez 50 g aktif k�m�r verilebilir. Tam bir ar�nma s�resi s�kl�kla 11 g�nd�r. Bu s�re klinik veya laboratuvar de�i�kenlerine g�re modifiye edilebilir.
Laktoz
