Tasigna 150 mg, harde capsules

TAS�GNA, Yeni tan� konmu� Philadelphia kromozomu pozitif kronik evre kronik miyeloid l�semili yeti�kin hastalar�n tedavisinde ve, 4.2.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Pozoloji ve uygulama �ekli Tedavi, KML hastalar�n�n tedavisinde deneyimli bir hekim taraf�ndan ba�lat�lmal�d�r. Pozoloji: Tedavi, klinik yarar g�zlendi�i s�rece veya kabul edilemez toksisite ortaya ��kana kadar s�rd�r�lmelidir. Bir dozun atlanmas� durumunda, hasta ilave bir doz almay�p, re�ete edilen bir sonraki doz ile devam etmelidir. Yeni tan� konmu� Ph+ KML hastalar�nda: TAS�GNA i�in �nerilen doz g�nde iki kez 300 mg'd�r. �matinib tedavisine diren�li veya intolere KF (Kronik Faz) veya AF (Akselere Faz) KML hastalar�nda; TAS�GNA'n�n �nerilen dozu, g�nde iki kez 400 mg'd�r. G�nde iki kez 300 mg dozu i�in (bkz. a�a��da doz ayarlamalar�), 150 mg kaps�ller mevcuttur. Birinci basamak tedavi olarak TAS�GNA ile tedavi edilen ve s�rekli derin molek�ler yan�t elde eden kronik fazdaki yeti�kin Philadelphia kromozomu pozitif KML hastalar� (MY4.5) En az 3 y�l s�reyle g�nde iki kez 300 mg dozunda TAS�GNA ile tedavi edilmi� olan kronik fazdaki yeti�kin Philadelphia kromozomu pozitif (Ph+) uygun KML hastalar�nda e�er tedavinin kesilmesinden hemen �nce en az 1 y�l s�reyle derin molek�ler yan�t devam etmi�se tedavinin kesilmesi d���n�lebilir. TAS�GNA tedavisinin kesilmesi s�reci, KML hastalar�n�n tedavisinde deneyimli bir hekim taraf�ndan ba�lat�lmal�d�r (bkz. b�l�m 4.4 ve 5.1). TAS�GNA tedavisinin sonland�r�ld��� uygun hastalar�n BCR-ABL transkript d�zeyleri ve diferansiyelli tam kan say�mlar� bir y�l s�reyle her ay, ard�ndan ikinci y�lda 6 haftada bir ve sonras�nda 12 haftada bir izlenmelidir. BCR-ABL transkript d�zeyleri izlemi, Uluslararas� �l�ekte (IS) molek�ler yan�t d�zeylerini �l�mek �zere valide edilmi� olan, en az MY4.5 (BCR-ABL/ABL ≤%0,0032 IS) hassasiyete sahip bir kantitatif tan� testi ile ger�ekle�tirilmelidir. Tedavisiz faz s�ras�nda MY4 (MY4=BCR-ABL/ABL ≤%0,01 IS) yan�t�n� kaybeden fakat MMY'� (MMY=BCR-ABL/ABL ≤%0,1 IS) kaybetmeyen hastalarda BCR-ABL transkript d�zeyleri, BCR-ABL d�zeyleri MY4 ile MY4.5 aras� bir aral��a d�nene kadar 2 haftada bir izlenmelidir. BCR-ABL d�zeylerinin arka arkaya en az 4 �l��mde MMY ile MY4 aras�nda korundu�u hastalar orijinal izlem plan�na geri d�nebilir. MMY'yi kaybeden hastalar, remisyon kayb�n�n meydana geldi�inin bilindi�i tarihi izleyen 4 hafta i�inde tedaviye yeniden ba�lamal�d�r. Nilotinib tedavisi g�nde iki kez 300 mg veya e�er hastada tedavi kesilmeden �nce doz azalt�m� yap�lm��sa, g�nde bir kez 400 mg azalt�lm�� doz d�zeyinde yeniden ba�lat�lmal�d�r. TAS�GNA tedavisine yeniden ba�layan hastalar, MMY tekrar elde edilene kadar ayda bir ve sonras�nda 12 haftada bir BCR-ABL transkript d�zeylerini �l�t�rmelidir (bkz. b�l�m 4.4). �matinib tedavisinden sonra TAS�GNA tedavisi s�ras�nda s�rekli derin molek�ler yan�t elde eden kronik fazdaki yeti�kin Philadelphia kromozomu pozitif KML hastalar� (MY4.5) En az 3 y�l s�reyle TAS�GNA ile tedavi edilmi� olan kronik fazdaki yeti�kin Philadelphia kromozomu pozitif (Ph+) uygun KML hastalar�nda e�er tedavinin kesilmesinden hemen �nce en az 1 y�l s�reyle derin molek�ler yan�t devam etmi�se tedavinin kesilmesi d���n�lebilir. TAS�GNA tedavisinin kesilmesi s�reci, KML hastalar�n�n tedavisinde deneyimli bir hekim taraf�ndan ba�lat�lmal�d�r (bkz. b�l�m 4.4 ve 5.1). TAS�GNA tedavisinin sonland�r�ld��� uygun hastalar�n BCR-ABL transkript d�zeyleri ve diferansiyelli tam kan say�mlar� bir y�l s�reyle her ay, ard�ndan ikinci y�lda 6 haftada bir ve sonras�nda 12 haftada bir izlenmelidir. BCR-ABL transkript d�zeyleri izlemi, Uluslararas� �l�ekte (IS) molek�ler yan�t d�zeylerini �l�mek �zere valide edilmi� olan, en az MY4.5 (BCR-ABL/ABL ≤%0,0032 IS) hassasiyete sahip bir kantitatif tan� testi ile ger�ekle�tirilmelidir Tedavisiz d�nemde do�rulanm�� MY4(MY4=BCR-ABL/ABL ≤0,01 %IS) kayb� (MY4 kayb�n� g�steren en az 4 hafta aral�kl� iki ard���k �l��m) veya maj�r molek�ler yan�t (MMY=BCR-ABL/ABL ≤0,1 %IS) kayb� olan hastalar, remisyonun kayb�n�n meydana geldi�inin bilindi�i tarihi izleyen 4 hafta i�inde tedaviye yeniden ba�lamal�d�r. TAS�GNA tedavisineg�ndeikikez300mgyada400 mg ile yeniden ba�lanmal�d�r. TAS�GNA tedavisine yeniden ba�layan hastalar, �nceki major molek�ler yan�tlar� ya da MY4 d�zeyleri tekrar elde edilene kadar ayda bir ve sonras�nda 12 haftada bir BCR-ABL transkript d�zeylerini �l�t�rmelidir (bkz. b�l�m 4.4). Doz ayarlamalar� ya da doz de�i�iklikleri: Temelde yatan l�semi ile ili�kili olmayan hematolojik toksisiteler (n�tropeni, trombositopeni) nedeniyle TAS�GNA tedavisinin ge�ici olarak kesilmesi ve/veya dozunun azalt�lmas� gerekebilir (bkz. Tablo 1). Tablo 1: N�tropeni ve Trombositopeni i�in Doz Ayarlamalar� Yeni tan� konmu� KML kronik evrede g�nde iki kez 300 mg'l�k dozda �matinib tedavisine diren�li veya intolere kronik Faz KML'de g�nde iki kez 400 mg'l�k dozda (ANC)* < 1 x 10/L ve/veya trombosit say�s� < 50 x 10/L �matinib tedavisine diren�li veya intolere akselere Faz KML'de g�nde iki kez 400 mg'l�k dozda (ANC)* < 0.5 x 10/L ve/veya trombosit say�s� < 10 x 10/L TAS�GNA tedavisi kesilir ve kan say�mlar� izlenir. 4.3. Kontrendikasyonlar TAS�GNA, nilotinibe ya da yard�mc� maddelerden herhangi birine kar�� a��r� duyarl�l��� olan hastalarda kullan�lmamal�d�r. TAS�GNA QT intervalini uzatmaktad�r. TAS�GNA kullan�m� ile ani �l�m vakalar� bildirilmi�tir. Bu nedenle TAS�GNA, hipokalemi, hipomagnezemi veya uzun QT sendromlu hastalarda kullan�lmamal�d�r. 4.4. �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri TAS�GNA QT intervalini uzatmaktad�r. TAS�GNA uygulamas�na ba�lanmadan �nce hipokalemi veya hipomagnezemi d�zeltilmeli ve tedavi s�ras�nda periyodik olarak kontrol edilmelidir. TAS�GNA tedavisine ba�lamadan �nce bazal EKG, ba�lad�ktan sonra 7. g�nde ve klinik olarak endike oldu�u takdirde daha sonra tekrar EKG �ekilmesi uygundur. TAS�GNA alan hastalarda ani �l�m vakalar� raporlanm��t�r. TAS�GNA hipokalemi, hipomagnezemi veya uzun QT sendromlu hastalarda kullan�lmamal�d�r. G��l� CYP3A4 inhibit�rleri ve/veya QT'yi uzatma potansiyeli oldu�u bilinen ila�larla birlikte kullan�mdan ka��n�lmal�d�r. �la� al�nmadan en az 2 saat �ncesine kadar ve ila� al�nd�ktan sonra en az 1 saat herhangi bir g�da t�ketilmemelidir. QT Uzamas�: TAS�GNA'n�n konsantrasyona ba�l� olarak eri�kin ve pediyatrik hastalarda y�zey EKG'sinde QT aral��� �l��m� ile kardiyak ventrik�ler repolarizasyonu uzatt��� g�sterilmi�tir. Faz III �al��mas�nda yeni tan� konmu� Ph+ KML kronik faz hastalar�nda kararl� durumda ba�lang�ca g�re ortalama QTcF (Fridericia y�ntemi ile d�zeltilen QT) aral��� ortalama zaman� g�nde iki kez nilotinib 300 mg grubunda 6 milisaniye olmu�tur. G�nde iki kez 300 mg olan �nerilen dozda hi�bir hastada mutlak QTcF 480 milisaniye �zerine ��kmam��t�r ve torsades de pointes (ge�ici ya da uzun s�reli) epizodu g�zlenmemi�tir. �matinibe kar�� diren�li ve intolere, kronik ve akselere faz KML hastalar�nda ger�ekle�tirilen Faz II �al��mas�nda, g�nde iki kez 400 mg nilotinib ile tedavide, kararl� durumda zaman ortalamal� QTcF aral��� a��s�ndan ba�lang�ca g�re ortalama de�i�im s�ras�yla 5 ve 8 milisaniye olarak �l��lm��t�r. >500 msn QTcF de�eri bu hastalar�n <%1'inde g�zlenmi�tir. Klinik �al��malarda hi�bir torsade de pointes epizodu g�zlenmemi�tir. Hastalardakilere benzer maruziyetlerin g�zlendi�i bir sa�l�kl� g�n�ll� �al��mas�nda, plasebo kolunun ��kar�ld��� ortalama QTcF de�i�imi ba�lang�ca g�re 7 milisaniye (g�ven aral���  4 milisaniye) olarak bulunmu�tur. Hi�bir denekte 450 milisaniyenin �zerinde bir QTcF g�zlenmemi�tir. �lave olarak, �al��ma s�ras�nda klinik olarak anlaml� bir aritmi vakas� meydana gelmemi�tir. �zellikle de, herhangi bir torsades de pointes (ge�ici ya da uzun s�reli) epizodu g�zlenmemi�tir. TAS�GNA besinlerle ve/veya g��l� CYP3A4 inhibit�rleri ve/veya QT'yi uzatma potansiyeli oldu�u bilinen t�bbi �r�nlerle birlikte yanl�� bi�imde al�nd���nda QT aral���nda anlaml� uzama meydana gelebilir. Bu nedenle, besinlerle birlikte uygulamaktan ve g��l� CYP3A4 inhibit�rleri ve/veya QT'yi uzatma potansiyeli oldu�u bilinen t�bbi �r�nlerle birlikte kullan�mdan ka��n�lmal�d�r (bkz. b�l�m 4.4 ve b�l�m 4.5). Hipokalemi ve hipomagnezemi varl���, bu etkiyi daha da artt�rabilir. QT aral��� uzamas� hastalar� �l�mc�l sonu� riskine maruz b�rakabilir. QTc (d�zeltilmi� QT) aral���nda uzama g�r�len veya uzama riski olan a�a��daki hastalarda TAS�GNA dikkatli kullan�lmal�d�r: Konjenital uzun QT sendromu olanlar, 4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri TAS�GNA, e�er klinik endikasyon mevcut ise eritropoietin veya gran�losit koloni uyar�c� fakt�r (G-CSF) gibi hematopoetik b�y�me fakt�rleri ile kombinasyon halinde verilebilir. E�er klinik olarak endike ise hidroksi�re veya anagrelid ile verilebilir. Nilotinib a��rl�kl� olarak karaci�erde metabolize olup CYP3A4'�n oksidatif metabolizmaya katk�s� olan ba�l�ca fakt�r olmas� beklenir. Nilotinib ayr�ca �oklu organ d��a ak�� pompas� P-glikoproteinin (P-gp) bir substrat�d�r. Bu nedenle, sistemik emilen nilotinibin absorpsiyonu ve sonraki eliminasyonu CYP3A4 ve/veya P-gp'yi etkileyen ila�lar taraf�ndan etkilenebilir. Nilotinibin serum konsantrasyonlar�n� artt�rabilecek ila�lar: �matinib (P-gp ve CYP3A4'�n bir substrat� ve moderat�r�) ile kombinasyon halinde verilen nilotinib ile yap�lan bir Faz I �al��mada her iki ila� da CYP3A4 ve/veya P-gP �zerinde hafif bir inhibit�r etki g�stermi�tir. Bu iki ila� e� zamanl� olarak uyguland���nda, imatinibin EAA de�eri %18 - %39, nilotinibin EAA de�eri ise %18 - %40'a y�kselmi�tir. Bu de�i�ikliklerin klinik �nemi olmas� muhtemel de�ildir. Sa�l�kl� deneklerde g��l� CYP3A4 inhibit�r� ketokonazol ile birlikte uyguland���nda nilotinibin biyoyararlan�m� 3 misli artm��t�r. Bu nedenle g��l� CYP3A4 inhibit�rleri (ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, klaritromisin ve telitromisin dahil olmakla birlikte bunlarla s�n�rl� de�ildir) ile e� zamanl� tedaviden ka��n�lmal�d�r (bkz. B�l�m 4.2 ve B�l�m 4.4). Nilotinibe artm�� maruziyet ayn� zamanda orta g��te CYP3A4 inhibit�rleri ile de beklenebilir. CYP3A4 inhibisyonuna yol a�mayan ya da minimum d�zeyde yol a�an alternatif ila�larla e�zamanl� tedavi d���n�lmelidir. Nilotinibin serum konsantrasyonlar�n� azaltabilecek ila�lar: Potent bir CYP3A4 ind�kleyicisi olan rifampisin nilotinib Cde�erini %64 azalt�r ve nilotinib EAA's�n� %80 azalt�r. Rifampisin ve nilotinib bir arada kullan�lmamal�d�r. CYP3A4 aktivitesini ind�kleyen ila�lar nilotinibin metabolizmas�n� art�rmak suretiyle plazma konsantrasyonlar�n� azaltabilir. CYP3A4'� ind�kleyen ila�lar�n (�rne�in; fenitoin, rifampisin, karbamazepin, fenobarbital ve St. John's Wort) e�zamanl� kullan�m� nilotinibe olan maruziyeti azaltabilir. CYP3A4 ind�kleyicilerinin endike oldu�u hastalarda, nispeten d���k bir ind�ksiyon potansiyeline sahip alternatif ajanlar�n kullan�m� d���n�lmelidir. Nilotinibin ��z�n�rl��� pH'a ba�l�d�r ve y�ksek pH'da daha az ��z�n�r. 5 g�n boyunca g�nde bir kere 40 mg esomeprazol alan sa�l�kl� g�n�ll�lerde, gastrik pH belirgin bi�imde artm��, fakat nilotinibin emilimi sadece orta d�zeyde bir d���� g�stermi�tir (C'ta %27 d���� ve EAA'da %34 d����). TAS�GNA ihtiyaca g�re esomeprazolle ve di�er proton pompas� inhibit�rleri ile e� zamanl� olarak kullan�labilir. Sa�l�kl� g�n�ll�lerde yap�lan bir �al��mada, 400 mg'l�k tekli TAS�GNA dozu famotidinden 10 saat sonra ve 2 saat �nce uyguland���nda nilotinibin farmakokineti�inde anlaml� bir de�i�iklik g�zlenmemi�tir. Bu nedenle, H2 blok�r� ile e�zamanl� kullan�m gerekli oldu�unda, TAS�GNA dozundan yakla��k 10 saat �nce ve yakla��k 2 saat sonra uygulanabilir. Yukar�da bahsedilen ayn� �al��mada, 400 mg'l�k tekli TAS�GNA dozundan 2 saat �nce veya sonra bir antiasit uygulamas� da (al�minyum hidroksit/magnezyum hidroksit/simetikon) nilotinib farmakokineti�ini de�i�tirmemi�tir. Bu nedenle, gerekli oldu�unda, TAS�GNA dozundan yakla��k 2 saat �nce veya 2 saat sonra bir antiasit uygulanabilir. Sistemik konsantrasyonlar� nilotinib taraf�ndan de�i�tirilebilecek ila�lar: Nilotinib CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ve UGT1A1'in in vitro olarak g�rece g��l� inhibit�r� olup, en d���k Ki de�eri CYP2C9 i�indir (Ki=0,13 mikroM). Duyarl� bir CYP2C9 substrat� olan 25 mg varfarin ile sa�l�kl� g�n�ll�lerle y�r�t�len tek doz ila�-ila� etkile�imi �al��mas�nda 800 mg nilotinib, varfarinin farmakokinetik parametrelerinde ve protrombin zaman� (PT) ve uluslararas� normalize oran (INR) ile �l��ld���nde varfarin farmakodinami�inde herhangi bir de�i�ikli�e yol a�mam��t�r. Kararl� durum verisi bulunmamaktad�r. Bu �al��ma, varfarin ile nilotinib aras�nda klinik a��dan anlaml� ila�-ila� etkile�iminin varfarinin 25 mg'a kadarki dozlar�nda daha az olas� oldu�unu g�stermektedir. Kararl� durum verileri bulunmad���ndan varfarin tedavisine ba�land�ktan sonra (en az ilk 2 hafta boyunca) varfarin farmakodinamik parametrelerinin (INR ya da PT) kontrol� �nerilir. KML hastalar�nda 12 g�n s�reyle g�nde iki kez 400 mg dozunda uygulanan nilotinib, oral midazolam�n (CYP3A4 substrat�) sistemik maruziyetini (EAA ve Cmaks) s�ras�yla 2,6 kat ve 2,0 kat art�rm��t�r. Nilotinib orta kuvvetli bir CYP3A4 inhibit�r�d�r. Bunun sonucu olarak, temelde CYP3A4 ile metabolize olan di�er ila�lar�n (�rn. belirli HMG- CoA red�ktaz inhibit�rleri) sistemik maruziyeti, nilotinib ile bir arada uygulamada artabilir. CYP3A4 substratlar� olan ve dar terap�tik indekse sahip ila�lar (bunlarla s�n�rl� olmamakla birlikte alfentanil, siklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, sirolimus ve takrolimus dahil) nilotinib ile bir arada uyguland���nda uygun izlem ve doz ayarlamas� gerekli olabilir. Nilotinibin esas olarak CYP3A4 ile elimine edilen statinlerle kombinasyonu, rabdomiyaliz de dahil, statinle ind�klenen miyopati olas�l���n� artt�rabilir. Anti-aritmik ila�lar ve QT uzamas�na neden olabilecek di�er ila�lar: Nilotinib; amiodaron, disopiramid, prokainamid, kinidin ve sotatol gibi anti-aritmik t�bbi �r�nleri kullanan hastalar dahil QT aral��� uzamas� g�r�lm�� veya bu durumun geli�ebilece�i hastalarda ve klorokin, halofantrin, klaritromisin, haloperidol, metadon ve moksifloksasin gibi QT uzamas�na yol a�abilecek di�er t�bbi �r�nleri kullanan hastalarda dikkatli kullan�lmal�d�r (bkz. B�l�m 4.4). Besin etkile�imleri: TAS�GNA'n�n emilimi, yemekle birlikte al�nd���nda artarak, daha y�ksek bir serum konsantrasyonuna yol a�maktad�r (bkz. B�l�m 4.2, B�l�m 4.4 ve B�l�m 5.2). Greyfurt suyu ya da CYP3A4'� inhibe etti�i bilinen di�er besinler t�ketilmemelidir. �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler �zel pop�lasyonlara ili�kin hi�bir klinik etkile�im �al��mas� y�r�t�lmemi�tir. Pediyatrik pop�lasyon: Pediyatrik pop�lasyona ili�kin hi�bir klinik etkile�im �al��mas� y�r�t�lmemi�tir. 4.6. Gebelik ve laktasyon Gebelik kategorisi D'dir. �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar/Do�um kontrol� (Kontrasepsiyon) �ocuk do�urma potansiyeli olan kad�nlara, TAS�GNA tedavisi s�ras�nda ve bitiminden 2 hafta sonras�na kadar �ok etkili bir do�um kontrol y�ntemi uygulamalar� tavsiye edilmelidir. Gebelik d�nemi Nilotinib'in gebelik ve/veya fetus/yeni do�an �zerinde zararl� farmakolojik etkileri bulunmaktad�r. TAS�GNA gerekli olmad�k�a gebelik d�neminde kullan�lmamal�d�r. TAS�GNA, kad�n�n klinik durumu nilotinib ile tedavi gerektirmedik�e gebelik s�ras�nda kullan�lmamal�d�r. Gebelik s�ras�nda kullan�l�rsa, hasta fet�s i�in potansiyel risk konusunda bilgilendirilmelidir. E�er nilotinib ile tedavi edilmekte olan bir hasta gebelik d���n�yorsa, B�l�m 4.2 ve 4.4'te tarif edilen tedavinin kesilmesine uygunluk kriterlerine dayal� olarak tedavinin kesilmesi d���n�lebilir. Tedavisiz remisyon (TFR) denenirken hastalarda gebeliklere ili�kin s�n�rl� miktarda veri mevcuttur. E�er TFR faz�nda gebelik planlan�yorsa hasta, gebelik s�ras�nda TAS�GNA tedavisine olas� bir yeniden ba�lama gereklili�i konusunda bilgilendirilmelidir (bkz. B�l�m 4.2 ve 4.4). Laktasyon d�nemi Nilotinibin insan s�t�yle at�l�p at�lmad��� bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen toksikolojik veriler, nilotinibin s�tle at�ld���n� g�stermektedir (bkz. B�l�m 5.3). Yeni do�anlar/bebekler i�in risk olas�l�k d��� b�rak�lamad���ndan, TAS�GNA tedavisi s�ras�nda ve son dozdan sonraki 2 hafta boyunca kad�nlar�n emzirmemesi gerekir . �reme yetene�i /Fertilite Hayvan �al��malar� erkekvedi�is��anlardafertilite�zerinde etki g�stermemi�tir (bkz. 4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler TAS�GNA'n�n ara� ve makine kullanma becerisi �zerinde etkisi yoktur ya da g�z ard� edilebilir etkiye sahiptir. Ba� d�nmesi, yorgunluk, g�rme bozuklu�u ya da g�venli ta��t kullanma ya da makine kullanma yetene�i �zerinde potansiyel bir etkiye sahip di�er istenmeyen yan etkiler ya�ayan hastalar, bu yan etkiler devam etti�i s�rece bu aktiviteleri ger�ekle�tirmemelidir (bkz. B�l�m 4.8). 4.8. �stenmeyen etkiler G�venlilik profilinin �zeti A�a��da tarif edilen veriler, �nerilen g�nde 300 mg dozunda tedavi edilen yeni tan� alm�� kronik fazdaki Ph+ KML'li hastalardaki randomize bir Faz III �al��madan (n=279) ve �nerilen g�nde 400 mg dozunda tedavi edilen imatinibe diren�li veya toleranss�z kronik (n=321) ve akselere (n=137) fazlarda KML hastalar�ndaki a��k etiketli, �ok merkezli bir Faz II �al��madan toplam 737 hastada TAS�GNA'ya maruziyeti yans�tmaktad�r. Ayr�ca iki TAS�GNA tedavisi kesme �al��mas�na ve imatinibe diren�li veya kronik fazda intolere KML'si olan yeti�kin hastalarda yap�lan ve inceleme periyodu iki y�l olan (n=507) prospektif bir g�zlemsel �al��maya ait veriler de sunulmaktad�r. Yeni tan� alm�� kronik fazdaki KML'li yeti�kin hastalar Medyan maruziyet s�resi 60,5 ayd�r (aral�k 0,1-70,8 ay). En s�k g�r�len (≥ %10) hematolojik olmayan advers reaksiyonlar d�k�nt�, ka��nt�, ba� a�r�s�, bulant�, yorgunluk, sa� d�k�lmesi, miyalji ve �st kar�n a�r�s� olmu�tur. Bu advers reaksiyonlar�n �o�unun hafif ila orta aras� �iddette oldu�u g�r�lm��t�r. Kab�zl�k, deri kurulu�u, asteni, kas spazmlar�, ishal, artralji, kar�n a�r�s�, kusma ve periferik �dem daha d���k bir s�kl�kla g�r�lm�� (<%10 ve ≥ %5), hafif ila orta �iddette olmu�, kontrol edilebilir oldu�u belirlenmi� ve genellikle dozun azalt�lmas�n� gerektirmemi�tir. Tedavi kaynakl� hematolojik toksisiteler miyelosupresyonu i�ermektedir: trombositopeni (%18), n�tropeni (%15) ve anemi (%8). Biyokimyasal advers ila� reaksiyonlar� alanin aminotransferaz art��� (%24), hiperbilirubinemi (%16), aspartat aminotransferaz art��� (%12), lipaz art��� (%11), kan bilirubin d�zeyinde art�� (%10), hiperglisemi (%4), hiperkolesterolemi (%3) ve hipertrigliseridemiyi (<%1) i�ermektedir. Plevral ve perikardiyal ef�zyonlar, nedensellik ili�kisine bak�lmaks�z�n, g�nde iki kez TAS�GNA 300 mg alan hastalar�n s�ras�yla %2 ve <%1'inde g�r�lm��t�r. Gastrointestinal hemoraji, yine nedensellik ili�kisine bak�lmaks�z�n, bu hastalar�n %3'�nde bildirilmi�tir. Kararl� durumda ortalama zaman i�in averaj� al�nan QTcF aral���nda ba�lang�ca g�re de�i�iklik 6 milisaniye bulunmu�tur. Hi�bir hastada, �al��mada incelenen t�bbi �r�n kullan�m� s�ras�nda >500 milisaniye mutlak QTcF de�eri s�z konusu olmam��t�r. Ba�lang�� de�eri ile kar��la�t�r�ld���nda 60 milisaniyeyi a�an QTcF art���, incelenen t�bbi �r�n kullan�m� s�ras�nda hastalar�n <%1'inde g�zlenmi�tir. Herhangi bir ani �l�m ya da torsade de pointes (ge�ici veya kal�c�) epizodu g�zlenmemi�tir. Tedavi s�ras�nda herhangi bir zamanda ortalama sol ventrik�ler ejeksiyon fraksiyonunda (LVEF) ba�lang�� de�erinden bir d���� g�zlenmemi�tir. Tedavi s�ras�nda hi�bir hastada <%45 LVEF ya da LVEF de�erinde %15'ten fazla mutlak azalma olmam��t�r. Advers olaylara ba�l� olaraktedavidenayr�lma,hastalar�n %10'unda g�zlenmi�tir. �matinibe diren�li veya toleranss�z kronik faz ve akselere fazdaki KML'li yeti�kin hastalarda A�a��da tarif edilen veriler, �nerilen g�nde 400 mg dozunda tedavi edilen imatinibe diren�li veya toleranss�z kronik (n=321) ve akselere (n=137) fazlarda KML hastalar�ndaki a��k etiketli, �ok merkezli bir Faz II �al��mada 458 hastada TAS�GNA'ya maruziyeti yans�tmaktad�r En s�k g�r�len (≥ %10) hematolojik olmayan advers reaksiyonlar d�k�nt�, ka��nt�, bulant�, yorgunluk, ba� a�r�s�, kusma, miyalji, kab�zl�k ve ishal olmu�tur. Bu advers reaksiyonlar�n �o�unun hafif ile orta aras� �iddette oldu�u g�r�lm��t�r. Sa� d�k�lmesi, kas spazmlar�, i�tah azalmas�, artralji, kar�n a�r�s�, kemik a�r�s�, periferik �dem, asteni, �st kar�n a�r�s�, deri kurulu�u, eritem ve ekstremitede a�r� daha d���k bir s�kl�kla g�zlenmi� (<%10 ve ≥ %5) ve hafif ila orta �iddette (Derece 1 veya 2) oldu�u g�r�lm��t�r. Advers ila� reaksiyonlar� nedeniyle tedaviden ayr�lma, kronik faz hastalar�n�n %16's�nda ve akselere faz hastalar�n %10'unda g�zlenmi�tir Tedavi kaynakl� hematolojik toksisiteler miyelosupresyonu i�ermektedir: trombositopeni (%31), n�tropeni (%17) ve anemi (%14). TAS�GNA alan hastalar�n <%1'inde plevral ve perikardiyal ef�zyonlar�n yan� s�ra s�v� tutulumunun komplikasyonlar� g�r�lm��t�r. Hastalar�n <%1'inde kalp yetmezli�i g�zlenmi�tir. Gastrointestinal ve CNS hemoraji hastalar�n s�ras�yla %1 ve <%1'inde bildirilmi�tir. 500 milisaniyeyi a�an QTcF hastalar�n <%1'inde g�zlenmi�tir. Herhangi bir torsade de pointes (ge�ici veya kal�c�) epizodu g�zlenmemi�tir. En s�k bildirilen yan etkiler: T�m TAS�GNA klinik �al��malar�nda hastalar�n en az % 5'inde bildirilen ve hematolojik olmayan advers ila� reaksiyonlar� (laboratuvar anormallikleri d���nda), Tablo 2'de verilmektedir: Bu olaylar, a�a��daki sistem kullan�larak, en s�k g�zlenen ilk s�rada yer almak �zere g�r�lme s�kl�klar�na ve her bir s�kl�k grubu i�indeki advers ila� reaksiyonlar� azalan ciddiyetlerine g�re s�ralanm��t�r. Ayr�ca her bir advers ila� reaksiyonu i�in ilgili s�kl�k kategorisinde a�a��daki (CIOMS III) d�n���m temel al�nmaktad�r: �ok yayg�n (≥1/10); yayg�n (≥1/100 ila <1/10); yayg�n olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); �ok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Tablo 2: Hematolojik olmayan advers reaksiyonlar (T�m Hastalar�n ≥%5'i)* Yeni tan� alm�� KML-KF G�nde iki kez 300 mg n=279 �matinibe diren�li veya imatinibi tolere edemeyen KML-KF ve KML-AF G�nde iki kez 400 mg n=458 60 ayl�k analiz 24 ayl�k analiz Sistem organ s�n�f�/ Advers reaksiyon S�kl�k T�m Dereceler Derece 3-4 S�kl�k T�m Dereceler Derece 3-4 KML- KF n=321 Derece 3-4 KML- AP n=137 Derece 3-4 % % % % % % Metabolizma ve beslenme hastal�klar� ��tah azalmas� ** Yayg�n 4 0 Yayg�n 8 <1 <1 0 Sinir sistemi hastal�klar� Ba� a�r�s� �ok yayg�n 16 2 �ok yayg�n 15 1 2 <1 Gastrointestinal hastal�klar Bulant� �ok yayg�n 14 <1 �ok yayg�n 20 <1 <1 <1 Kab�zl�k Yayg�n 10 0 �ok yayg�n 12 <1 <1 0 �shal Yayg�n 9 <1 �ok yayg�n 11 2 2 <1 Kusma Yayg�n 6 0 �ok yayg�n 10 <1 <1 0 �st abdominal a�r� �ok yayg�n 10 1 Yayg�n 5 <1 <1 0 Abdominal a�r� Yayg�n 6 0 Yayg�n 6 <1 <1 <1 Dispepsi Yayg�n 5 0 Yayg�n 3 0 0 0 Deri ve deri alt� doku hastal�klar� D�k�nt� �ok yayg�n 33 <1 �ok yayg�n 28 1 2 0 Ka��nt� �ok yayg�n 18 <1 �ok yayg�n 24 <1 <1 0 Alopesi �ok yayg�n 10 0 Yayg�n 9 0 0 0 Kuru cilt Yayg�n 10 0 Yayg�n 5 0 0 0 Eritem Yayg�n 3 0 Yayg�n 5 <1 <1 0 Kas-iskelet ve ba� dokusu hastal�klar� Miyalji �ok yayg�n 10 <1 �ok yayg�n 10 <1 <1 <1 Kas spazmlar� Yayg�n 9 0 Yayg�n 8 <1 <1 0 Artralji Yayg�n 8 <1 Yayg�n 7 <1 1 0 Kemik a�r�s� Yayg�n 4 0 Yayg�n 6 <1 <1 0 Ekstremite a�r�s� Yayg�n 5 <1 Yayg�n 5 <1 <1 <1 Genel bozukluklar ve uygulama b�lgesine ili�kin hastal�klar Yorgunluk �ok yayg�n 12 0 �ok yayg�n 17 1 1 <1 Asteni Yayg�n 9 <1 Yayg�n 6 0 0 0 Periferik �dem Yayg�n 5 <1 Yayg�n 6 0 0 0 * Bu tabloda g�sterim i�in y�zdeler tamsay�ya yuvarlanm��t�r. Ancak, en az %5 s�kl�ktaki terimleri tan�mlamak ve terimleri s�kl�k kategorilerine g�re s�n�fland�rmak i�in bir ondal�k hassasiyetli y�zdeler kullan�l�r. ** Tercihli terim anoreksiyi de i�erir. Klinik �al��malardan elde edilen ilave veriler A�a��daki advers ila� olaylar�, TAS�GNA ile ger�ekle�tirilen t�m klinik �al��malarda eri�kin hastalarda %5'den d���k bir s�kl�kta bildirilmi�tir (�ok yayg�n (≥1/10); yayg�n (≥1/100 ila <1/10); yayg�n olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); �ok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor kategorisindedir). Yukar�ya dahil edilmeyen, laboratuvar bulgular� kapsam�ndaki �ok yayg�n advers olaylar (≥1/10) a�a��da “laboratuvar bulgular�” ba�l��� alt�nda verilmektedir. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yayg�n: Folik�lit, �st solunum yolu enfeksiyonu (farenjit, nazofarenjit ve rinit dahil), pn�moni* Yayg�n olmayan: �riner sistem enfeksiyonu, gastroenterit, bron�it, herpes vir�s enfeksiyonu, kandidiyazis (oral kandidiyazis dahil) Bilinmiyor: Sepsis, subkutan apse, anal apse, ��ban, tinea pedis, hepatit B reaktivasyonu. Kist ve polipler de dahil olmak �zere iyi huylu ve k�t� huylu neoplazmalar Yayg�n: Deri papillomas� Bilinmiyor: Oral papilloma, paraproteinemi Kan ve lenf sistemi hastal�klar� Yayg�n: Eozinofili, l�kopeni, ate�li n�tropeni, lenfopeni, pansitopeni Yayg�n olmayan: Trombositemi, l�kositoz Ba����kl�k sistemi hastal�klar�: Bilinmiyor: Hipersensitivite Endokrin hastal�klar� Yayg�n olmayan: Hipertiroidizm, hipotiroidizm Bilinmiyor: Sekonder hiperparatiroidizm, tiroidit Metabolizma ve beslenme hastal�klar� �ok yayg�n: Hipofosfatemi (kan fosfor seviyesi d����� dahil) Yayg�n: Elektrolit dengesizli�i (hiperkalemi, hipomagnezemi, hipokalemi, hiponatremi, hipokalsemi, hiperkalsemi, hiperfosfatemiyi i�erir), diabetes mellitus, hiperglisemi, hiperkolestrolemi, hiperlipidemi, hipertrigliseridemi Yayg�n olmayan: Gut, dehidratasyon, i�tahta art��, dislipidemi Bilinmiyor: Hiper�risemi,hipoglisemi Psikiyatrik hastal�klar Yayg�n: Depresyon, uykusuzluk, anksiyete Bilinmiyor: Konf�zyon durumu, dezoryantasyon, amnezi, disf�ri Sinir sistemi hastal�klar� Yayg�n: Ba� d�nmesi, hipoestezi, parestezi, periferik n�ropati Yayg�n olmayan: �ntrakraniyal kanama, iskemik inme, ge�ici iskemik atak, serebral infarkt�s, bilin� kayb� (senkop dahil), migren, tremor, dikkat bozuklu�u, hiperestezi Bilinmiyor: Serebrovask�ler olay, baziler arter stenozu, beyin �demi, optik n�rit, huzursuz bacak sendromu, disestezi, letarji G�z hastal�klar� Yayg�n: G�z ka��nt�s�, konjonktivit, g�zde kuruma (kseroftalmi dahil), periorbital �dem, g�z hemorajisi Yayg�n olmayan: Hiperemi (skleral, konjonktival, okular), g�z kapa�� �demi, fotopsi, konjonktival kanama, g�rme bozuklu�u, bulan�k g�rme, azalm�� g�rme keskinli�i, g�z tahri�i Bilinmiyor: Periorbital �dem, blefarit, g�z a�r�s�, koriyoretinopati, allerjik konjonktivit, ok�ler y�zey hastal���, diplopi, g�z �i�li�i, papil�dem, fotofobi Kulak ve i� kulak hastal�klar� Yayg�n: Vertigo Yayg�n olmayan: ��itme bozuklu�u, kulak a�r�s�, kulak ��nlamas� Kardiyak hastal�klar Yayg�n: Angina pektoris, aritmi (atriyoventrik�ler blok, ta�ikardi, atriyal fibrilasyon, ventrik�ler ekstrasistoller, bradikardiyi i�erir), elektrokardiyogramda QT uzamas�, �arp�nt�, kalp yetmezli�i* Yayg�n olmayan: Siyanoz, miyokard infarkt�s�, koroner arter hastal���, kardiyak �f�r�m, perikardiyal ef�zyon Bilinmiyor: Ejeksiyon fraksiyonunda azalma, perikardit, ventrik�ler fonksiyon bozuklu�u Vask�ler hastal�klar Yayg�n: Hipertansiyon, al basmas�, periferik arter stenozu Yayg�n olmayan: Hipertansif kriz, t�kay�c� periferik arter hastal���, aral�kl� kladikasyon, arteryel stenozlu uzuv, hematom, arterioskleroz Bilinmiyor: Hemorajik �ok, hipotansiyon, tromboz Solunum, g���s bozukluklar� ve mediastinal hastal�klar Yayg�n: Dispne, eforlu dispne, epistaksis, �ks�r�k, disfoni Yayg�n olmayan: Pulmoner �dem, plevral ef�zyon, interstisyel akci�er hastal���, plevra a�r�s�, yutak-g�rtlak a�r�s�, pl�rezi, bo�az tahri�i Bilinmiyor: Pulmoner hipertansiyon, h�r�lt�, orofaringeal a�r� Gastrointestinal hastal�klar Yayg�n: Pankreatit, kar�nda rahats�zl�k, kar�nda �i�kinlik, gaz, disguzi Yayg�n olmayan: Gastrointestinal kanama, gastro�zofageal refl�, melena, a��z �lserasyonu, stomatit, a��z kurulu�u, �zofajiyal a�r�, di�lerde hassasiyet, gastrit Bilinmiyor: Gastrik �lser, gastrointestinal �lser perforasyonu, enterokolit, retroperitoneal kanama, hematemez, �lseratif �zofajit, subileus (barsak t�kan�kl���), hemoroidler, hiatus hernisi, rektal kanama, di� eti iltihab� Hepato-biliyer hastal�klar �ok yayg�n: Hiperbilirubinemi (kan bilirubin de�erlerinde art�� dahil) Yayg�n: Hepatik fonksiyon anormalli�i Yayg�n olmayan: Toksik hepatit, hepatotoksisite, sar�l�k Bilinmiyor: Kolestazis, hepatomegali Deri ve deri alt� doku hastal�klar� Yayg�n: Gece terlemeleri, hiperhidroz, egzama, �rtiker, dermatit (alerjik, eksfolyatif ve akneli), kont�zyon, akne Yayg�n olmayan: Eksfolyatif d�k�nt�, ekimoz, y�zde �i�me, ila� d�k�nt�s�, deri a�r�s� Bilinmiyor: Eritema multiforme, eritema nodosum, deri �lseri, palmar-plantar eritrodisestezi sendromu, pete�i, fotosensitivite, blister, dermal kist, sebas�z hiperplazi, deri atrofisi, deride renk de�i�ikli�i, deride eksfoliasyon, deride hiperpigmentasyon, deri hipertrofisi, hiperkeratoz, psoriyazis Kas-iskelet ve ba� dokusu hastal�klar� Yayg�n: Kas-iskelet g���s a�r�s�, s�rt a�r�s�, kas-iskelet a�r�s�, boyun a�r�s�, v�cudun yan taraf�nda a�r�, kas zay�fl��� Yayg�n olmayan: Kas-iskelet sertli�i, eklemde �i�kinlik Bilinmiyor: Artrit B�brek ve idrar yolu hastal�klar� Yayg�n: Pollaki�ri, b�brek yetersizli�i* Yayg�n olmayan: Diz�ri, idrar s�k��mas�, nokt�ri Bilinmiyor: Hemat�ri, �riner inkontinans, kromat�ri �reme sistemi ve meme hastal�klar� Yayg�n olmayan: Meme a�r�s�, erektil fonksiyon bozuklu�u, jinekomasti Bilinmiyor: Memede indurasyon, menoraji, meme ba��nda �i�lik Genel bozukluklar ve uygulama b�lgesine ili�kin bozukluklar Yayg�n: Pireksi, g���s a�r�s� (kardiyak olmayan g���s a�r�s� dahil), a�r�, halsizlik, g���ste rahats�zl�k hissi Yayg�n olmayan: Grip benzeri hastal�k, titremeler, y�zde �dem, yer�ekimine ba�l� �dem, v�cut s�cakl���nda hissedilen de�i�iklikler (s�cak hissetme ve so�uk hissetme dahil) Bilinmiyor: Lokalize �dem Laboratuvar bulgular� �ok yayg�n: Alanin aminotransferaz d�zeylerinde art��, aspartat aminotransferaz d�zeylerinde art��, lipaz d�zeylerinde art��, lipoprotein kolesterol d�zeyinde art�� (d���k yo�unluklu ve y�ksek yo�unluklu dahil), total kolesterol d�zeyinde art��, kan trigliseritleri d�zeyinde art�� Yayg�n: Hemoglobin d�zeyinde d����, kan amilaz d�zeyinde art��, kan alkalen fosfataz d�zeyinde art��, gama-glutamiltransferaz d�zeyinde art��, kan kreatinin fosfokinaz d�zeyinde art��, v�cut a��rl���nda art��, v�cut a��rl���nda d����, azalm�� glob�linler, kan ins�lin d�zeyinde art�� Yayg�n olmayan: Kan laktat dehidrojenaz d�zeyinde art��, kan �re d�zeyinde art��, kan glukoz d�zeylerinde azalma Bilinmiyor: Troponin d�zeyinde art��, kanda konjuge olmayan bilirubin d�zeyinde art��, kan insulin d�zeyinde azalma, insulin C-peptid d�zeyinde azalma, kanda paratiroit hormon art��� * S�kl�k hesab� imatinibe diren�li veya kronik fazda intolere KML'si olan yeti�kin hastalarda yap�lan ve inceleme periyodu iki y�l olan (n=507) prospektif bir g�zlemsel �al��maya dayanmaktad�r. Rutin hematolojik veya biyokimya laboratuvar de�erlerinde klinik anlama sahip ya da �iddetli anormallikler Tablo 3'te sunulmaktad�r. Tablo 3 Derece 3-4 laboratuvar anormallikleri * Yeni tan� alm�� KML-KF G�nde iki kez 300 mg �matinibe diren�li veya imatinibi tolere edemeyen KML-KF ve KML-AF G�nde iki kez 400 mg n=279 (%) KML-KF n=321 (%) KML-AF n=137 (%) Hematolojik parametreler Miyelos�presyon - N�tropeni 12 31 42 - Trombositopeni 10 30 42 - Anemi 4 11 27 Biyokimyasal parametreler - Kreatinin d�zeyinde art�� 0 1 <1 - Lipaz d�zeyinde art�� 9 18 18 - SGOT (AST) d�zeyinde art�� 1 3 2 - SGPT (ALT) d�zeyinde art�� 4 4 4 - Hipofosfatemi 8 17 15 - Bilirubin (total) d�zeyinde art�� 4 7 9 - Glukoz d�zeyinde art�� 7 12 6 - Kolesterol (total) d�zeyinde art�� 0 ** ** - Trigliseritler d�zeyinde art�� 0 0 ** ** * Tek ondal�k haneli y�zdeler kullan�lm�� ve bu tabloda tam say�ya yuvarlanarak sunulmu�tur. ** Toplanmayan parametreler hastalar�ndatedavininkesilmesiXZ1Ax Tedavisiz remisyon (TFR) denemesi �er�evesinde TAS�GNA tedavisinin kesilmesinden sonra hastalar, tedavinin kesilmesi �ncesi ile kar��la�t�r�ld���nda daha s�k miyalji, ekstremite a�r�s�, artralji, kemik a�r�s�, spinal a�r� veya kas-iskelet a�r�s� gibi kas-iskelet semptomlar� ya�ayabilir. Yeni tan� alm�� kronik fazdaki yeti�kin Ph+ KML hastalar�ndaki (N=190) bir Faz II klinik �al��mada kas-iskelet semptomlar�, TAS�GNA'n�n kesilmesini takip eden bir y�l i�inde %24,7 oran�nda bildirilirken bu oran TAS�GNA tedavisi s�ras�nda bir �nceki y�lda %16,3 olmu�tur. TAS�GNA tedavisi g�rmekte olan ve �nceden imatinib ile tedavi edilmi� yeti�kin Ph+ KML hastalar�ndaki (N=126) bir Faz II klinik �al��mada, hastalar�n %14,3'�nde TAS�GNA tedavisinde �nceki bir y�l i�inde, %42,1'inde ise tedavinin kesilmesini izleyen bir y�l i�inde kas-iskelet semptomlar� bildirilmi�tir. Se�ili advers reaksiyonlar�n tan�mlanmas� Ani �l�m Kalp hastal��� t�bbi �yk�s� veya anlaml� kardiyak risk fakt�rleri bulunan imatinibe diren�li veya imatinibi tolere edemeyen kronik ve akselere faz KML hastalar�nda ger�ekle�tirilen klinik �al��malarda ve/veya erken eri�im programlar�nda TAS�GNA kullan�m� ile yayg�n olmayan s�kl�kta (%0,1-1) ani �l�m vakalar� bildirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.4). Hepatit B reaktivasyonu BCR-ABL TKI'lerle ili�kili olarak hepatit B reaktivasyonu bildirilmi�tir. Baz� vakalarda, karaci�er nakliyle veya �l�mle sonu�lanan akut karaci�er yetmezli�i veya fulminan hepatit ortaya ��km��t�r (bkz. B�l�m 4.4). Pazarlama sonras� deneyim Pazarlama sonras� deneyim, spontan vaka bildirimleri, literat�r vakalar�, geni�letilmi� eri�im programlar� ve global ruhsatland�rma �al��malar� d���ndaki klinik �al��malardan a�a��daki advers reaksiyonlar elde edilmi�tir. Bu reaksiyonlar boyutu tam olarak bilinmeyen bir pop�lasyondan bildirilmi� oldu�undan, bunlar�n s�kl���n� g�venilir bir �ekilde hesaplamak ya da nilotinib maruziyeti ile nedensel bir ili�ki kurmak her zaman m�mk�n olmamaktad�r. Seyrek: Nilotinib ile tedavi edilen vakalarda t�m�r lizis sendromu vakalar� bildirilmi�tir. Bilinmiyor: Nilotinib ile tedavi edilen hastalarda y�z felci vakalar� bildirilmi�tir. ��pheli advers reaksiyonlar�n raporlanmas� Ruhsatland�rma sonras� ��pheli ila� advers reaksiyonlar�n�n raporlanmas� b�y�k �nem ta��maktad�r. Raporlama yap�lmas�, ilac�n yarar / risk dengesinin s�rekli olarak izlenmesine olanak sa�lar. Sa�l�k mesle�i mensuplar�n�n herhangi bir ��pheli advers reaksiyonu T�rkiye Farmakovijilans Merkezi (T�FAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99) 4.9. Doz a��m� ve tedavisi Nilotinible, belirtilmeyensay�daTAS�GNAkaps�l�nalkol veya di�er ila�larla birlikte kusma ve sersemlik olmu�tur. EKG de�i�iklikleri veya hepatoksisite bildirilmemi�tir. Bildirilen sonu�lar olaylar�n reversibl oldu�u y�n�ndedir. Doz a��m� durumunda, hasta g�zlem alt�nda tutulmal� ve uygun destekleyici tedavi uygulanmal�d�r. Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada ba�lar. Erken safhalarda bu tabakada s�n�rl� kal�r ve h�cre i�indeki karsinom olarak nitelendirilir. Kolon, Rektum yada Ba��rsak Kanseri Ba��rsak kanseri kolon veya rektumda (arka ge�it) herhangi bir b�lgede ortaya ��kabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda te�his edilmesi halinde daha kolay ve daha ba�ar�l� bir �ekilde tedavi edilir.