XELJANZ Film-Coated Tablets 5mg

Romatoid artrit XELJANZ, bir veya daha fazla hastal�k modifiye edici anti-romatizmal ila� (DMARD) tedavisine yeterli cevap al�namayan veya DMARD intolerans� olan orta veya �iddetli aktif romatoid artritli (RA) eri�kin hastalarda metotreksat (MTX) ile kombine olarak endikedir. XELJANZ MTX intolerans� olan veya MTX kullan�m� uygun olmayan hastalarda monoterapi olarak verilebilir.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ Biyolojik anti-romatizmal ila�larla (DMARD) veya azatiyopirin ve siklosporin gibi potent imm�nos�presiflerle kombine edilmemelidir (bkz. b�l�m 4.4 ve 4.5). Ps�riatik artrit XELJANZ, �nceki DMARD tedavisine yeterli cevap al�namayan veya DMARD intolerans� olan aktif ps�riatik artritli (PsA) eri�kin hastalarda MTX ile kombine olarak endikedir (bkz. b�l�m 5.1). 4.2. Pozoloji ve uygulama �ekli Pozoloji/uygulama s�kl��� ve s�resi: XELJANZ tedavisi, XELJANZ��n endike oldu�u durumlar�n te�his ve tedavisinde deneyimli uzman hekimler taraf�ndan ba�lat�lmal� ve izlenmelidir. Romatoid artrit ve ps�riatik artrit Tavsiye edilen doz, g�nde iki kez uygulanan 5 mg�d�r. Doz ayarlamas� Metotreksat ile kombinasyon halinde kullan�ld���nda herhangi bir doz ayarlamas�na gerek yoktur. Doza ara verilmesi veya kesilmesi Hastada ciddi bir enfeksiyon ortaya ��kmas� durumunda enfeksiyon kontrol alt�na al�nana kadar tedaviye ara verilmelidir. Lenfopeni, n�tropeni ve anemi gibi doz ile alakal� laboratuvar anormalliklerinin y�netilmesi i�in XELJANZ�a ara verilmesi gerekebilir. Laboratuvar anormalliklerinin �iddetine ba�l� olarak doza ge�ici olarak ara verilmesi veya tamamen b�rak�lmas� �nerilmektedir (bkz. tablo 1,2,3). Mutlak lenfosit say�s� (ALC) <750 h�cre/ mm 3 ��n alt�nda olan hastalarda tedaviye ba�lanmas� tavsiye edilmemektedir. Tablo1: D���k Mutlak Lenfosit Say�s� D���k Mutlak Lenfosit De�eri (ALC) (bkz. b�l�m 4.4) Lab De�eri (h�cre/mm 3 ) Tavsiye ALC >750 Doz korunur. ALC 500-750 Bu aral�ktaki kal�c� d����ler i�in (rutin testlerde bu aral�kta 2 ard���k de�er) ALC 750 h�cre/mm 3 �den b�y�k olana kadar XELJANZ dozu d���r�l�r ya da tedaviye ara verilir. G�nde iki kere 5 mg XELJANZ alan hastalarda tedaviye ara verilir. ALC 750 h�cre/mm 3 �den b�y�k oldu�unda tedaviye klinik olarak uygun �ekilde devam edilir. <500 Laboratuvar de�erleri 7 g�n i�inde tekrarlanan testlerle do�ruland�ysa XELJANZ tedavisi kesilir. Mutlak n�trofil say�s� (ANC) <1000 h�cre/ mm 3 alt�nda olan hastalarda tedaviye ba�lanmas� tavsiye edilmemektedir. Tablo2: D���k Mutlak N�trofil Say�s� D���k Mutlak N�trofil Say�s� (ANC) (bkz. b�l�m 4.4) Lab De�eri (h�cre/mm 3 ) Tavsiye ANC >1.000 Doz korunur. ANC 500-1.000 Bu aral�ktaki kal�c� d����ler i�in (rutin testlerde bu aral�kta 2 ard���k de�er), ANC>1.000 h�cre/mm 3 olana kadar XELJANZ dozu d���r�l�r ya da tedaviye ara verilir. G�nde iki kere 5 mg XELJANZ alan hastalarda tedaviye ara verilir. ANC >1.000 h�cre/mm 3 oldu�unda, tedaviye klinik olarak uygun �ekilde devam edilir. ANC<500 Laboratuvar de�erleri 7 g�n i�inde tekrarlanan testlerle do�ruland�ysa XELJANZ tedavisi kesilir. Hemoglobin seviyeleri 9 g/dL�nin alt�nda olan hastalarda tedaviye ba�lanmas� tavsiye edilmemektedir. Tablo3: D���k Hemoglobin de�eri D���k Hemoglobin De�eri (Hgb) (bkz. b�l�m 4.4) Lab De�eri ( g /dL) Tavsiye Hgb >9,0 veya �nceki de�ere g�re <2 g/dL d���� Doz korunur. Hgb <8,0 veya �nceki de�ere g�re > 2 g/dL d����    (tekrar    testi do�rulanm��) Hemoglobin   de�erleri   normalle�ene kadar XELJANZ uygulamas�na ara verilir. Uygulama �ekli: XELJANZ, oral yoldan yemeklerle birlikte veya tek ba��na al�nabilir. Yutma g��l��� �eken hastalar i�in XELJANZ 5 mg tabletler ezilerek ve su ile al�nabilir. �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler: B�brek yetmezli�i: B�brek yetmezli�i ile i�in doz ayarlamas� a�a��daki tabloda verilmi�tir. B�brek Yetmezli�i Kreatinin Klirensi Doz Ayarlamas� Hafif 50-80 mL/dak Doz ayarlamas� gerekli de�ildir. Orta 30-49 mL/dak Doz ayarlamas� gerekli de�ildir. �iddetli <30 mL/dak Doz g�nde bir kez 5 mg�a d���r�lmelidir �iddetli b�brek yetmezli�i olan hastalar hemodiyaliz sonras�nda bile azalt�lm�� dozda kalmal�d�r (bkz. b�l�m 52) Karaci�er yetmezli�i: Karaci�er yetmezli�i ile i�in doz ayarlamas� a�a��daki tabloda verilmi�tir. Karaci�er yetmezli�i S�n�fland�rma Doz Ayarlamas� Hafif Child Pugh A Doz ayarlamas� gerekli de�ildir. Orta Child Pugh B Doz g�nde bir kez 5 mg�a d���r�lmelidir (bkz. b�l�m 5.2). �iddetli Child Pugh C XELJANZ    �iddetli    karaci�er   yetmezli�inde kullan�lmamal�d�r (bkz.b�l�m 4.3). Pediyatrik pop�lasyon: XELJANZ��n 0 ya��ndan 18 ya�a kadar olan �ocuklarda g�venlili�i ve etkilili�i belirlenmemi�tir. Bu ya� grubu ile ilgili veri mevcut de�ildir. Geriyatrik pop�lasyon: 65 ya� ve �zeri hastalarda doz ayarlamas�na gerek yoktur. 75 ya� ve �zeri hastalarda s�n�rl� veri vard�r. �la� etkile�imi XELJANZ dozu sitokrom P4503A4��n potent inhibit�r� (�rn. ketokonazol) kullanan hastalarda yar�ya d���r�lmelidir. Orta derecede CYP3A4 inhibisyonu ve ayn� zamanda potent CYP2C19 inhibisyonu yapan (�rn. flukonazol) bir veya daha fazla ilac� beraber kullanan hastalarda XELJANZ dozu g�nde 5 mg�a d���r�lmelidir (bkz. b�l�m 4.4 ve 4.5). 4.3. Kontrendikasyonlar � Etkin maddeye ya da b�l�m 6.1�de listelenen yard�mc� maddelerden herhangi birine kar�� a��r� duyarl�l�k durumunda. � Aktif t�berk�loz (TB), sepsis veya f�rsat�� enfeksiyonlar gibi ciddi enfeksiyonlarda (bkz. b�l�m 4.4). � Ciddi karaci�er yetmezli�inde (bkz. b�l�m 4.2). � Hamilelik ve emzirme d�neminde (bkz. b�l�m 4.6). 4.4. �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri Di�er tedaviler ile kombinasyon XELJANZ, artm�� imm�nosupresyon ve enfeksiyon riski olas�l��� nedeni ile t�m�r nekrozu fakt�r� (TNF) antagonistleri, interl�kin (IL)-1R antagonistleri, IL-6R antagonistleri, anti-CD20 monoklonal antikorlar�, IL-17 antagonistleri, IL-12/IL-23 antagonistleri, anti-integrinler, selektif ko-stim�lasyon mod�lat�rleri gibi biyolojikler ve azatiyoprin, 6-merkaptop�rin, siklosporin ve takrolimus gibi potent imm�nosupresanlar ile birlikte �al���lmam��t�r ve bu ila�larla kombine kullan�m�ndan ka��n�lmal�d�r. Romatoid artrit klinik �al��malar�nda, XELJANZ��n MTX kombinasyonu ile g�r�len advers olaylar�n insidans� XELJANZ monoterapisine k�yasla daha y�ksektir. XELJANZ��n fosfodiesteraz 4 inhibit�rleri ile kombinasyon halinde kullan�m� klinik olarak �al���lmam��t�r. Ciddi enfeksiyonlar XELJANZ tedavisi alan hastalarda bakteriyel, mikobakteriyel, invazif fungal, viral ya da di�er f�rsat�� patojenlere ba�l� ciddi ve baz� durumlarda fatal enfeksiyonlar bildirilmi�tir. F�rsat�� enfeksiyon riski Asya co�rafyas�nda daha y�ksektir (bkz. b�l�m 4.8). Kortikosteroid kullanan RA hastalar� enfeksiyona yatk�nl�k g�sterebilir. XELJANZ, lokal enfeksiyonlar da dahil olmak �zere aktif enfeksiyonu olan hastalara ba�lanmamal�d�r. A�a��daki durumlarda XELJANZ�a ba�lamadan �nce tedavinin hastalar a��s�ndan faydalar� ve riskleri g�z �n�nde bulundurulmal�d�r. � Tekrarlay�c� enfeksiyonlar� olan hastalar, � Ciddi ya da f�rsat�� enfeksiyon ge�mi�i olan hastalar, � Endemik mikoz bulunan yerlerde ya�am�� ya da buralara seyahat etmi� olan hastalar, � Enfeksiyona yatk�nl��a neden olabilecek altta yatan ko�ullar� bulunan hastalar. XELJANZ ile tedavi s�ras�nda ya da tedaviden sonra hastalar enfeksiyon belirtileri ve semptomlar� a��s�ndan yak�ndan izlenmelidir. Hastada ciddi bir enfeksiyon, f�rsat�� enfeksiyon ya da sepsis ortaya ��kmas� halinde ilaca ara verilmelidir. XELJANZ tedavisi s�ras�nda yeni bir enfeksiyon g�r�len bir hastaya, imm�nitesi zay�flam�� bir hasta i�in gerekli, tan�sal testler derhal ve eksiksiz olarak yap�lmal�, uygun antimikrobiyal tedavi ba�lamal� ve hasta yak�ndan izlenmelidir. Genel olarak ya�l� ve diyabeti olan pop�lasyonda enfeksiyon s�kl��� daha y�ksek oldu�undan, bu gruptaki hastalar�n tedavisi s�ras�nda dikkatli olunmal�d�r (bkz. b�l�m 4.8). Lenfopeni derecesindeki art�� ile enfeksiyon riski daha y�ksek olabilir. Hastalardaki enfeksiyon riskini de�erlendirirken lenfosit say�s�na dikkat edilmelidir. Tedavinin durdurulmas� ve lenfopeni i�in izlenme kriterleri b�l�m 4.2�de belirtilmi�tir. T�berk�loz XELJANZ tedavisinden �nce hastalar risk ve yarar a��s�ndan de�erlendirilmelidir: � TB�ye maruz kalm�� hastalar, � Endemik TB bulunan yerlerde ya�am�� ya da buralara seyahat etmi� olan hastalar. XELJANZ tedavisinden �nce ve tedavi s�resince periyodik olarak hastalar latent ya da aktif enfeksiyon a��s�ndan de�erlendirilmeli ve tetkik edilmelidir. Latent TB enfeksiyonu testi pozitif ��kan hastalar XELJANZ uygulamas� �ncesi standart bir antimikobakteriyel ajan ile tedavi edilmelidir. Yeterli tedavi alm�� oldu�u do�rulanamayan latent ya da aktif TB ge�mi�i olan hastalarda ve latent TB testi negatif oldu�u halde TB enfeksiyonu a��s�ndan risk fakt�rleri bulunan hastalar i�in XELJANZ tedavisinden �nce anti-t�berk�loz tedavi gereklili�i de�erlendirilmelidir. TB tedavisinde deneyimli bir uzman taraf�ndan yap�lan kons�ltasyon ile hastalar�n anti-t�berk�loz tedavisi i�in uygunluk karar�n�n verilmesi �nerilmektedir. Tedaviye ba�lamadan �nce latent TB enfeksiyonu testi negatif ��kan hastalar da dahil olmak �zere hastalar TB belirtileri ve semptomlar� a��s�ndan yak�ndan izlenmelidir. Viral reaktivasyon XELJANZ klinik �al��malar�nda herpes vir�s reaktivasyonu (�rne�in herpes zoster) dahil olmak �zere viral reaktivasyon olgular� g�zlenmi�tir. XELJANZ ile tedavi edilen a�a��daki hasta gruplar�nda herpes zoster g�r�lme insidans�nda art�� g�r�lm��t�r: � Japon ve Koreli hastalarda. � ALC 1.000 h�cre/mm 3 �den az olan hastalarda (bkz. b�l�m 4.2). � Daha �nceden 2 veya daha fazla biyolojik DMARD alan alan uzun s�reli RA hastalar�nda. XELJANZ��n kronik viral hepatit reaktivasyonu �zerindeki etkisi bilinmemektedir. Tarama s�ras�nda Hepatit B ya da C i�in pozitif sonu� veren hastalar, klinik �al��malardan ��kar�lm��t�r. XELJANZ ile tedaviye ba�lanmadan �nce klinik k�lavuzlar do�rultusunda viral hepatit i�in tarama yap�lmal�d�r. Malignite ve lenfoproliferatif hastal�k Tedavisi ba�ar�yla sonu�lanm�� melanom d��� cilt kanseri (NMSC) d���nda bilinen malignite hikayesi veya mevcut malignitesi olan hastalarda XELJANZ tedavisine ba�lamadan �nce veya malignite geli�tiren hastalarda XELJANZ tedavisine devam etme karar� vermeden �nce risk yarar de�erlendirilmesi yap�lmal�d�r. XELJANZ��n maligniteye kar�� hastan�n savunma sistemini etkileme ihtimali vard�r. XELJANZ ile tedavi edilen hastalarda lenfoma olgular� g�zlenmi�tir. RA hastalar�nda, �zellikle de y�ksek hastal�k aktivitesine sahip olanlarda genel pop�lasyona k�yasla lenfoma geli�im riski daha y�ksek (birka� kata kadar) olarak g�zlemlenmi�tir. XELJANZ��n lenfoma geli�imine olan etkisi bilinmemektedir. Akci�er kanseri, meme kanseri, melanoma, prostat kanseri ve pankreas kanserinin de i�inde oldu�u di�er maligniteler klinik �al��malarda ve pazarlama sonras� ara�t�rmalarda g�r�lm��t�r. XELJANZ��n malignite geli�imine ve seyrine olan etkisi bilinmemektedir. Melanom d��� cilt kanseri XELJANZ ile tedavi edilen hastalarda NMSC rapor edilmi�tir. Cilt kanseri i�in artm�� risk ta��yan hastalar i�in periyodik cilt muayenesi �nerilmektedir (bkz. b�l�m 4.8 tablo 4). Interstisyel akci�er hastal��� Kronik akci�er hastal��� hikayesi olan hastalarda enfeksiyona daha yatk�n olmalar� nedeniyle dikkatli olunmas� �nerilir. Interstisyel akci�er hastal��� olaylar� (baz�lar�n�n �l�mc�l sonu�lar� olmu�tur) XELJANZ ile tedavi edilen RA hastalar�nda klinik �al��malarda ve pazarlama sonras� ara�t�rmalarda bildirilmi�tir. Bu olaylarda Janus kinaz (JAK) inhibisyonunun etkisi bilinmemektedir. Asyal� RA hastalar�n�n interstisyel akci�er hastal��� riskinin daha y�ksek oldu�u bilinmektedir. Bu sebeple bu hastalar�n tedavisi s�ras�nda dikkatli olunmal�d�r. Gastrointestinal perforasyon XELJANZ ile y�r�t�len klinik �al��malarda gastrointestinal perforasyon olgular� rapor edilmi�tir ancak bu olaylarda JAK inhibisyonunun rol� bilinmemektedir. Gastrointestinal perforasyon riski artm�� olan (�rne�in divertik�lit ge�mi�i, kortikosteroidler ve/veya non steroidal antiinflamatuvar ila�larla birlikte kullan�m) hastalarda XELJANZ dikkatli bir �ekilde kullan�lmal�d�r. Yeni ba�layan abdominal belirti ve bulgular ile hastaneye ba�vuran hastalar, gastrointestinal perforasyonun erken tan�s�na y�nelik olarak derhal de�erlendirilmelidir. Kardiyovask�ler risk RA ve PsA hastalar� kardiyovask�ler hastal�klar a��s�ndan y�ksek risk alt�ndad�r. XELJANZ ile tedavi edilen hastalarda risk fakt�rleri (�rn. hipertansiyon, hiperlipidemi) normal standart bak�m kapsam�nda y�netilmelidir. Karaci�er enzimleri XELJANZ kullan�m� baz� hastalarda karaci�er enzimi y�kselmesinde art�� ile ili�kilendirilmi�tir (bkz. b�l�m 4.8 karaci�er enzim testleri). Bu sebeple alanin aminotransferaz (ALT) veya aspartat aminotransferaz (AST) de�erleri y�ksek olan hastalarda �zellikle potansiyel hepatotoksik bir ajan olan MTX ile birlikte XELJANZ tedavisine ba�lanmas� d���n�l�yorsa dikkatli olunmal�d�r. Ba�lang�c� takiben potansiyel ilaca ba�l� karaci�er hasar� olgular�n� belirleyebilmek i�in karaci�er testleri rutin olarak takip edilmeli ve karaci�er enzimlerindeki y�kselmenin sebepleri h�zl�ca ara�t�r�lmal�d�r. E�er ilaca ba�l� karaci�er hasar�ndan ��phelenilirse, bu te�his ortadan kalkana kadar XELJANZ tedavisine ara verilmelidir. Hipersensitivite Pazarlama sonras� deneyimlerde tofasitinib kullan�m� ile ilgili hipersensitivite olgular� raporlanm��t�r. Anjiyo�dem ve �rtiker dahil ciddi alerjik reaksiyonlar g�r�lm��t�r. Herhangi ciddi bir alerjik veya anaflaktik reaksiyonun g�r�lmesi durumunda tofasitinib tedavisi derhal kesilmelidir. Laboratuvar parametreleri Lenfositler XELJANZ tedavisi, plasebo ile kar��la�t�r�ld���nda artm�� lenfopeni insidans� ile ili�kilendirilmi�tir. Lenfosit say�s�n�n 750 h�cre/mm 3 ��n alt�na inmesi, ciddi enfeksiyon insidans�nda art�� ile ili�kili bulunmu�tur. Lenfosit de�erinin 750 h�cre/mm 3 �den daha d���k oldu�u do�rulanan hastalarda XELJANZ tedavisine ba�lanmas� veya devam edilmesi �nerilmemektedir. Lenfosit seviyesi ba�lang��ta ve ard�ndan her 3 ayda bir izlenmelidir. Lensofit say�s� baz al�narak �nerilen d�zenlemeler i�in b�l�m 4.2�ye bak�n�z. N�trofiller XELJANZ tedavisi, plasebo ile kar��la�t�r�ld���nda artm�� n�tropeni (<2.000 h�cre/mm 3 ) insidans� ile ili�kilendirilmi�tir. ANC de�erinin 1.000 h�cre/mm 3 �den daha d���k olan hastalarda XELJANZ tedavisine ba�lanmas� �nerilmemektedir. Tedavi ba�lang�c�nda, 4-8 hafta sonra ve ard�ndan her 3 ayda bir n�trofil say�lar� izlenmelidir. ANC baz al�narak �nerilen d�zenlemeler i�in b�l�m 4.2�ye bak�n�z. Hemoglobin XELJANZ tedavisi hemoglobin seviyesinde d���� ile ili�kilendirilmi�tir. Hemoglobin de�erinin 9 g/dL�nin alt�nda olan hastalarda XELJANZ tedavisine ba�lanmas� �nerilmemektedir. Hemoglobin seviyesi, ba�lang��ta, tedavi ba�lang�c�ndan 4-8 hafta sonra ve ard�ndan her 3 ayda bir izlenmelidir. Hemoglobin seviyesi baz al�narak �nerilen d�zenlemeler i�in b�l�m 4.2�ye bak�n�z. Lipid de�erlerinin izlenmesi XELJANZ tedavisi, total kolesterol, d���k yo�unluklu lipoprotein (LDL) ve y�ksek yo�unluklu lipoprotein (HDL) gibi lipid parametrelerindeki art��lar ile ili�kilendirilmi�tir. Maksimum etkiler genellikle 6 hafta i�inde g�zlenmi�tir. Lipid parametrelerinin de�erlendirilmesi XELJANZ ile tedavinin ba�lamas�ndan 8 hafta sonra ger�ekle�tirilmelidir. Hastalar, hiperlipidemi tedavisine y�nelik klinik k�lavuzlara g�re tedavi edilmelidir. XELJANZ ile ili�kilendirilen total ve LDL kolesterol� art��lar�, statin tedavisi ile tedavi �ncesi seviyelere d���r�lebilmektedir. A��lamalar XELJANZ tedavisine ba�lamadan t�m hastalar�n a��lar�n�n g�ncel ba����klama k�lavuzlar�na uygun olarak tamamlanmas� tavsiye edilmektedir. Canl� a��lar�n, XELJANZ ile birlikte uygulanmas� tavsiye edilmemektedir. XELJANZ tedavisinden �nce canl� a�� kullan�m karar�nda hastan�n �nceden var olan imm�nosupresyonu g�z �n�nde tutulmal�d�r. Profilaktik zoster a��s�, a��lama k�lavuzlar�na uygun olarak d���n�lmelidir. Uzun s�redir RA�s� olan ve daha �nce iki veya daha fazla biyolojik DMARD alm�� hastalara �zel dikkat g�sterilmelidir. Canl� zoster a��s� uygulan�yorsa, yaln�zca bilinen su�i�e�i �yk�s� olan veya varisella zoster vir�s� (VZV) i�in seropozitif olan hastalara yap�lmal�d�r. Su�i�e�i �yk�s� ��pheli veya g�venilmez olarak kabul edilirse, VZV�ye kar�� antikor testi yap�lmas� �nerilir. Canl� a�� ile a��lama XELJANZ tedavisinin ba�lamas�ndan en az 2 hafta ancak tercihen 4 hafta �ncesinde veya imm�nomod�lat�r t�bbi �r�nler i�in ge�erli g�ncel a��lama k�lavuzlar� uyar�nca yap�lmal�d�r. XELJANZ tedavisi alan hastalarda, canl� a��lar yoluyla enfeksiyonlar�n sekonder olarak aktar�m� konusunda veri bulunmamaktad�r. Bu t�bbi �r�n, her tablette 62,567 mg laktoz monohidrat i�erir. Nadir kal�t�msal galaktoz intolerans�, Lapp laktaz eksikli�i ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalar�n bu ilac� kullanmamalar� gerekir. 4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri Di�er ila�lar�n XELJANZ��n farmakokineti�ini (PK) etkileme potansiyelleri XELJANZ, CYP3A4 ile metabolize edildi�inden, CYP3A4�� inhibe eden ya da ind�kleyen ila�lar ile etkile�imi olabilir. XELJANZ maruziyeti, potent CYP3A4 inhibit�rleri (ketokonazol) ya da orta derecede CYP3A4 ve potent CYP2C19 (�rn. flukonazol) inhibisyonuna sebep olan bir veya birka� ilac�n beraber kullan�lmas� ile artar (bkz. b�l�m 4.2). XELJANZ maruziyeti potent CYP ind�kleyicileri (�rn. rifampin) ile birlikte uyguland���nda azalmaktad�r. Tek ba��na CYP2C19 ya da P-glikoprotein inhibit�rlerinin XELJANZ farmakokineti�ini belirgin bir �ekilde de�i�tirmesi beklenmez. Ketokonazol (g��l� bir CYP3A4 inhibit�r�), flukonazol (orta derecede bir CYP3A4 ve potent CYP2C19 inhibit�r�), takrolimus (hafif CYP3A4 inhibit�r�) ve siklosporin (orta derecede bir CYP3A4 inhibit�r�) ile birlikte kullan�m� XELJANZ EAA�s�n� artt�r�rken rifampisin (potent CYP ind�kleyicisi) XELJANZ EAA�s�n� d���rmektedir. XELJANZ��n potent CYP ind�kleyicileri (�rn. rifampisin) ile birlikte kullan�lmas� klinik cevap al�namamas�na veya klinik cevab�n azalmas�na sebep olabilir (bkz. �ekil 1). XELJANZ��n potent CYP3A4 ind�kleyicileri ile birlikte kullan�lmas� �nerilmemektedir. Ketokonazol ve flukonazol ile birlikte kullan�lmas� XELJANZ��n C maks de�erini artt�r�rken takrolimus, siklosporin ve rifampisin ile birlikte kullan�lmas� XELJANZ��n C maks de�erini azaltmaktad�r. RA hastalar�nda MTX ile e�zamanl� olarak uygulaman�n (haftada bir kez 15-25 mg MTX), XELJANZ farmakokineti�i �zerinde bir etkisi olmam��t�r. �EK�L 1. D��ER �LA�LARIN XELJANZ FARMAKOK�NET��� (PK) �ZER�NE ETK�S� CYP3A Inh�b�toru Ketokonazol Birlikte kullan�ld�� �la�lar Cmaks Metotreksat CYP Ind�kat�r Rifampisin Cmaks Etkilili�i d���rebilir. Doz ayarlamas�na gerek yoktur. XELJANZ��n Siklosporin ile birlikte Kullan�m�ndan ka��n�lmal�d�r. XELJANZ��n Takrolimus ile birlikte kullan�m�ndan ka��n�lmal�d�r. XELJANZ dozunu d���r�n�z a Siklosporin Flukonazol EAA Cmaks Cmaks XELJANZ dozunu d���r�n�z a Not: Referans gruba XELJANZ tek ba��na uygulanm��t�r. a XELJANZ dozu g�nde 5 mg�a d���r�lmelidir (bkz. b�l�m 4.2). XELJANZ��n di�er ila�lar�n PK�lar�n� etkileme potansiyeli Sa�l�kl� kad�n g�n�ll�lerde tofasitinibin birlikte uyguland��� oral kontraseptiflerin (levonorgestrel ve etinil estradiyol) farmakokineti�i �zerinde bir etkisi olmad��� g�sterilmi�tir. RA hastalar�nda tofasitinibin haftada bir kez 15-25 mg MTX ile birlikte uygulanmas�, MTX EAA ve C maks de�erlerini s�ras�yla %10 ve %13 oran�nda d���rm��t�r. MTX maruziyetindeki d���� miktar�, bireysel MTX dozunda ayarlama yap�lmas�n� gerektirmemektedir. �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler Pediyatrik pop�lasyon: Klinik etkile�im �al��malar� sadece yeti�kinlerde ger�ekle�tirilmi�tir. 4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye Gebelik kategorisi C�dir. �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar/Do�um kontrol� (Kontrasepsiyon) �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlara XELJANZ tedavisi s�ras�nda ve son dozdan 4 hafta sonras�na kadar etkili do�um kontrol y�ntemleri kullanmalar� �nerilmelidir. Gebelik d�nemi XELJANZ��n gebe kad�nlarda kullan�m�na ili�kin yeterli veri mevcut de�ildir. Hayvanlar �zerinde yap�lan ara�t�rmalar �reme toksisitesinin bulundu�unu g�stermi�tir (bkz. b�l�m 5.3). �nsanlara y�nelik potansiyel risk bilinmemektedir. �htiyati tedbir olarak XELJANZ gebelik d�neminde kontrendikedir (bkz. b�l�m 4.3). Laktasyon d�nemi Tofasitinibin insan s�t�yle at�l�p at�lmad��� bilinmemektedir. Fakat emzirilen bebe�e zararl� olabilme riski g�z ard� edilemez. Tofasitinib emziren s��anlarda s�te ge�mi�tir (bkz. b�l�m 5.3). �htiyati tedbir olarak XELJANZ kullan�m� laktasyon d�neminde kontrendikedir(bkz. b�l�m 4.3). �reme yetene�i/Fertilite Tofasitinibin insan �remesi �zerine etkisini belirlemek i�in formal bir �al��ma yap�lmam��t�r. Tofasitinib di�i s��anlar�n fertilitesini bozarken erkek s��anlar�n fertilitesi �zerine etkisi yoktur (bkz. b�l�m 5.3). 4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler Tofasitinibin ara� ve makine kullanma yetene�i �zerindeki etkileri yoktur veya ihmal edilebilir d�zeydedir. 4.8. �stenmeyen etkiler G�venlilik profili �zeti Romatoid artrit En yayg�n g�r�len ciddi advers reaksiyonlar, ciddi enfeksiyonlar olmu�tur (bkz. b�l�m 4.4). XELJANZ kullan�m� ile en yayg�n bildirilen ciddi enfeksiyonlar pn�moni, sel�lit, herpes zoster, idrar yolu enfeksiyonlar�, divertik�lit, apandisittir. F�rsat�� enfeksiyonlar aras�ndan TB, ve di�er mikobakteriyel enfeksiyonlar, kriptokok, histoplasmoz, �zofageal kandidiyaz, multidermatomal herpes zoster, sitomegalovir�s, BK vir�s� enfeksiyonlar� ve listeriyoz XELJANZ kullan�m� ile bildirilmi�tir. Baz� hastalar, lokalize yerine yay�lm�� enfeksiyon bulgular� ile ba�vurmu�tur. Klinik �al��malarda bildirilmeyen di�er ciddi enfeksiyonlar da ortaya ��kabilir (�rn. koksidiyoidomikoz). Kontroll� klinik �al��malarda ilk 3 ay boyunca en yayg�n olarak rapor edilen advers reaksiyonlar, ba� a�r�s�, �st solunum yolu enfeksiyonlar�, nazofarenjit, diyare, mide bulant�s� ve hipertansiyon olmu�tur. �ift-k�r, plasebo veya MTX kontroll� �al��malar�n ilk 3 ay�nda herhangi bir advers reaksiyona ba�l� olarak tedaviyi b�rakma oran� XELJANZ alan hastalar i�in %3,8�dir. Tedavinin b�rak�lmas� ile sonu�lanan en yayg�n enfeksiyonlar, herpes zoster ve pn�monidir. Ps�riatik Artrit Genel olarak, XELJANZ ile tedavi edilen PsA hastalar�nda g�zlenen g�venlilik profili XELJANZ ile tedavi edilen RA hastalar�nda g�zlenen g�venlilik profili ile uyumludur. RA ve PsA hastalar�nda yap�lan klinik �al��malara g�re advers ila� reaksiyonlar�, sistem/organ s�n�f� ve a�a��da belirtilen sisteme g�re belirlenmi� s�kl�k kategorisine g�re s�n�fland�r�lm��t�r; �ok yayg�n (>1/10); yayg�n (>1/100 ila <1/10); yayg�n olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); �ok seyrek (> 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) . Her s�kl�k grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet s�ras�na g�re yer almaktad�r. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yayg�n          : �drar yollar� enfeksiyonu, bron�it, herpes zoster, influenza, sin�zit, farenjit, pn�moni, nazofarenjit Yayg�n olmayan : Herpes simpleks, viral enfeksiyon, viral gastroenterit, sel�lit, piyelonefrit, divertik�lit, t�berk�loz Seyrek          :�rosepsis, sitomegalovirus enfeksiyonu, ensefalit, nekrotizan fasiit, dissemine t�berk�loz, Pn�mosistis jiroveci pn�monisi, stafilokokal bakteremi, atipik mikobakteriyel enfeksiyon, bakteriyemi, sepsis, bakteriyel artrit, bakteriyel pn�moni, pn�mokokal pn�moni �ok seyrek     : Mikobakteriyum avium kompleks enfeksiyonu, merkezi sinir sistemi t�berk�lozu, kriptokokal menenjit (Kist ve polipler de dahil olmak �zere) iyi huylu ve k�t� huylu neoplazmalar Yayg�n olmayan : Melanom d��� cilt kanseri Kan ve lenf sistemi hastal�klar� Yayg�n        : Anemi Yayg�n olmayan : N�tropeni, lenfopeni, l�kopeni Ba����kl�k sistemi hastal�klar� Bilinmiyor : �laca a��r� duyarl�l�k*, anjiyo�dem*, �rtiker* Metabolizma ve beslenme hastal�klar� Yayg�n olmayan : Dehidratasyon, hiperlipidemi, dislipidemi Psikiyatrik hastal�klar Yayg�n olmayan : Insomnia Sinir sistemi hastal�klar� Yayg�n         : Ba� a�r�s� Yayg�n olmayan : Parestezi Vask�ler hastal�klar Yayg�n         : Hipertansiyon Solunum, g���s bozukluklar� ve mediastinal hastal�klar Yayg�n        : �ks�r�k Yayg�n olmayan : Sin�s konjesyonu, dispne Gastrointestinal hastal�klar Yayg�n          : Diyare, bulant�, dispepsi, gastrit, kusma, abdominal a�r� Hepato-biliyer hastal�klar Yayg�n olmayan : Hepatik steatoz Deri ve deri alt� doku hastal�klar� Yayg�n        : D�k�nt� Yayg�n olmayan : Pruritus, eritem Kas-iskelet bozukluklar, ba� doku ve kemik hastal�klar� Yayg�n          : Artralji Yayg�n olmayan : Tendinit, eklem �i�li�i, muskuloskeletal a�r� Genel bozukluklar ve uygulama b�lgesine ili�kin hastal�klar Yayg�n         : Periferik �dem, pireksi, yorgunluk Ara�t�rmalar Yayg�n         : Kan kreatin fosfokinaz d�zeyi art��� Yayg�n olmayan : Hepatik enzim art���, transaminaz art���, anormal karaci�er test sonu�lar�, gama-glutamiltransferaz art���, kan kreatinin art���, kan kolesterol d�zeyi art���, d���k dansite lipoprotein art���, kilo art��� Sakatlanma, zehirlenme ve prosed�rel komplikasyonlar Yayg�n olmayan : Ligamentte burkulma, kas gerilmesi * Spontan raporlanan veri Se�ilmi� yan etkilerin a��klanmas� Genel enfeksiyonlar Romatoid artrit 0-3 ay boyunca, kontroll� klinik Faz 3 �al��malar�nda, 5 mg BID (toplam 616 hasta) ve 10 mg BID (toplam 642 hasta) XELJANZ monoterapi gruplar�ndaki enfeksiyon oranlar�, s�ras�yla %16,2 (100 hasta) ve %17,9 (115 hasta) iken, plasebo grubunda (toplam 122 hasta) bu oran %18,9 (23 hasta) olmu�tur. DMARD kombinasyon tedavisi i�eren kontroll� Faz 3 �al��malar�nda, 5 mg BID (toplam 973 hasta) ve 10 mg BID (toplam 969 hasta) XELJANZ art� DMARD gruplar�ndaki ilk 3 aydaki enfeksiyon oranlar�, s�ras�yla %21,3 (207 hasta) ve %21,8 (211 hasta) iken plasebo art� DMARD grubunda (toplam 559 hasta) bu oran %18,4 (103 hasta) olmu�tur. En yayg�n rapor edilen enfeksiyonlar, �st solunum yolu enfeksiyonu ve nazofarenjit olmu�tur (s�ras�yla %3,7 ve %3,2). T�m ila� kullanan pop�lasyonun (toplam 4.867 hasta) uzun d�nem g�venlilik verisinde, XELJANZ ile genel enfeksiyon oran�, 100 hasta-y�l� ba��na 46,1 olay olmu�tur (5 mg ve 10 mg BID i�in s�ras�yla 43,8 ve 47,2). Monoterapi alan hastalar i�in (toplam 1.750), oran 100 hasta-y�l� ba��na 5 mg ve 10 mg BID i�in s�ras�yla 48,9 ve 41,9 olayd�r. DMARD�lar ile kombinasyon tedavisi alan hastalar i�in (toplam 3.117), enfeksiyon oranlar� 100 hasta-y�l� ba��na 5 mg ve 10 mg BID i�in s�ras�yla 41,0 ve 50,3 olay olarak ger�ekle�mi�tir. Ciddi enfeksiyonlar Romatoid artrit 6 ay ve 24 ay s�reli 2 kontroll� klinik �al��mada, 5 mg BID XELJANZ monoterapisi grubunda g�zlenen ciddi enfeksiyon oran�, 100 hasta y�l� ba��na 1,7 olayd�r. Ayn� oran; 10 mg BID XELJANZ monoterapisi grubunda, 100 hasta y�l� ba��na 1,6 olay iken, plasebo grubunda 100 hasta y�l� ba��na 0 olay olarak ger�ekle�mi�tir. MTX grubunda ise bu oran 100 hasta y�l� ba��na 1,9 hasta olmu�tur. 6, 12 veya 24 ay s�reli �al��malarda, DMARD�lar ile kombinasyon halinde uygulanan 5 mg BID ve 10 mg BID XELJANZ gruplar�nda ciddi enfeksiyon oranlar� 100 hasta y�l� ba��na s�ras�yla 3,6 ve 3,4 olay iken, plasebo ile birlikte DMARD uygulanan grupta 100 hasta y�l� ba��na 1,7 olay olarak ger�ekle�mi�tir. T�m ila� kullanan pop�lasyonun uzun d�nem g�venlilik verisinde, genel ciddi enfeksiyon oranlar� 5 ve 10 mg BID XELJANZ tedavisi alan gruplar i�in 100 hasta y�l� ba��na s�ras�yla 2,4 ve 3,0 hasta olmu�tur. En yayg�n g�r�len ciddi enfeksiyonlar aras�nda, pn�moni, herpes zoster, idrar yolu enfeksiyonu, sel�lit, gastroenterit ve divertik�lit yer alm��t�r. F�rsat�� enfeksiyonlar da bildirilmi�tir (bkz. b�l�m 4.4). Ya�l� hastalarda ciddi enfeksiyonlar �al��ma I ila VI�ya dahil edilmi� olan 4.271 RA hastas�n�n 608�i 65 ya� ve �zerinde, bu hastalar�n da 85�i 75 ve �zeri ya�tad�r. XELJANZ ile tedavi edilen 65 ya� ve �zeri hastalarda g�zlenen ciddi enfeksiyon s�kl���, 65 ya� alt� hastalarda g�r�lenden daha y�ksek olmu�tur (s�ras�yla 100 hasta y�l� ba��na 4,8 olaya kar�� 100 hasta y�l� ba��na 2,4 olay). Genel olarak ya�l� pop�lasyonda enfeksiyon insidans� daha y�ksek oldu�undan, bu grup hastalar�n tedavisi s�ras�nda dikkatli olunmal�d�r (bkz. b�l�m 4.4). Viral reaktivasyon XELJANZ ile tedavi edilen Japon ve Koreli hastalarda, herpes zoster, daha �nce iki veya daha fazla biyolojik DMARD alm�� olan uzun s�reli RA hastalar�nda, ALC de�eri 1.000 h�cre/mm 3 �ten az olan hastalarda ve g�nde iki kere 10 mg doz alan hastalarda herpes zoster riski daha y�ksek olabilir (bkz. b�l�m 4.4). Laboratuvar testleri Lenfositler Kontroll� RA klinik �al��malar�nda, hem 5 mg BID hem de 10 mg BID XELJANZ gruplar�nda yer alan hastalar�n %0,3��nde ALC de�erleri 500 h�cre/mm 3 seviyesinin alt�na d��m�� ve %1,9 hastada ise ALC de�eri 500-750 h�cre/mm 3 aras�nda ��km��t�r. Uzun d�nem RA g�venlilik pop�lasyonunda, hem 5 mg BID hem de 10 mg BID XELJANZ gruplar�nda yer alan hastalar�n %1,3��nde ALC de�erleri 500 h�cre/mm 3 seviyesinin alt�na d��m�� ve %8,4 hastada ise ALC de�eri 500-750 h�cre/mm 3 aras�nda ��km��t�r. ALC de�erinin 750 h�cre/mm 3 ��n alt�na inmesi, ciddi enfeksiyonlar ile ili�kili bulunmu�tur (bkz. b�l�m 4.4). N�trofiller Kontroll� RA klinik �al��malarda, hem 5 mg BID hem de 10 mg BID XELJANZ gruplar�nda yer alan hastalar�n %0,08�inde ANC de�erleri, 1.000 h�cre/mm 3 seviyesinin alt�na d��m��t�r. Herhangi bir tedavi grubunda ANC de�eri 500 h�cre/mm 3 de�erinin alt�na d��memi�tir. N�tropeni ve ciddi enfeksiyonlar�n olu�umu aras�nda net bir ili�ki izlenmemi�tir. Uzun d�nem RA g�venlilik pop�lasyonunda, ANC�deki do�rulanm�� d���� insidans�, kontroll� klinik �al��malarda g�r�lenle tutarl� bir �ekilde seyretmi�tir (bkz. b�l�m 4.4). Karaci�er enzimi testleri RA hastalarinda, karaci�er enzimlerinde normalin �st limitinin (ULN) �� kat�ndan daha fazla art�� (3xULN) nadiren g�zlenmi�tir. Karaci�er enzimi art��� g�r�len bu hastalarda, e�lik eden DMARD dozunun azalt�lmas�, XELJANZ tedavisine ara verilmesi ya da XELJANZ dozunun azalt�lmas� gibi tedavi modifikasyonlar�, karaci�er enzimi seviyelerinin d����� ya da normal hale gelmesi ile sonu�lanm��t�r. RA Faz 3 monoterapi �al��mas�n�n kontroll� b�l�m�nde (0-3 ay) (�al��ma I, bkz. b�l�m 5.1), plasebo, XELJANZ 5 mg ve 10 mg BID alan hastalar�n s�ras�yla %1,65, %0,41 ve %0��nda >3xULN ALT art��� g�zlenmi�tir. Bu �al��mada, plasebo, XELJANZ 5 mg ve 10 mg BID alan hastalar�n s�ras�yla %1,65, %0,41 ve %0��nda >3x ULN AST art��� g�zlenmi�tir. RA Faz 3 monoterapi �al��mas�nda (0-24 ay) (VI no.lu �al��ma, (bkz. b�l�m 5.1), MTX, XELJANZ 5 mg ve 10 mg BID alan alan hastalar�n s�ras�yla %7,1, %3,0 ve %3,0��nde >3xULN ALT art��� g�zlenmi�tir. Bu �al��mada, MTX, XELJANZ 5 mg ve 10 mg BID alan hastalar�n s�ras�yla %3,3, %1,6 ve %1,5�inde >3xULN AST art��� g�zlenmi�tir. E� zamanl� DMARD alan hastalar�n dahil edildi�i RA Faz 3 �al��malar�n�n kontroll� b�l�m�nde (0-3 ay) (�al��ma II-V, bkz. b�l�m 5.1) plasebo, XELJANZ 5 mg ve 10 mg BID alan hastalar�n s�ras�yla %0,9, %1,24 ve %1,14��nde >3xULN ALT art��� g�zlenmi�tir. Bu �al��malarda plasebo, XELJANZ 5 mg ve 10 mg BID alan hastalar�n s�ras�yla %0,72, %0,5 ve %0,31�inde >3x ULN AST art��� g�zlenmi�tir. Monoterapi ile yap�lan uzun d�nem RA uzatma �al��malar�nda, XELJANZ 5 mg ve 10 mg BID alan hastalar�n s�ras�yla %1,1 ve %1,4��nde >3xULN ALT art��� g�zlenmi�tir. XELJANZ 5 mg ve 10 mg BID gruplar�n�n her ikisinde de <%1,0 oran�nda >3xULN AST art��� g�zlenmi�tir. E� zamanl� DMARD alan hastalar�n dahil edildi�i uzun d�nem RA uzatma �al��malar�nda, XELJANZ 5 mg ve 10 mg BID alan hastalar�n s�ras�yla %1,8 ve %1,6�s�nda >3xULN ALT art��� g�zlenmi�tir. XELJANZ 5 mg ve 10 mg BID gruplar�n�n ikisinde de <%1,0 oran�nda >3xULN AST art��� g�zlenmi�tir. Lipidler Lipid parametrelerindeki art��lar (toplam kolesterol, LDL kolesterol, HDL kolesterol, trigliseritler) ilk olarak kontroll� �ift-k�r RA klinik �al��malar�nda XELJANZ ba�lanmas�ndan sonraki birinci ayda de�erlendirilmi�tir. Bu zaman noktas�nda g�zlenen art��lar ard�ndan stabil seyretmi�tir. Kontroll� RA klinik �al��malar�nda �al��man�n ba�lang�c�ndan sonuna kadar (624 ay) olan s�redeki lipid parametrelerinde ortaya ��kan de�i�iklikler a�a��da �zetlenmi�tir: � Ortalama LDL kolesterol de�eri 12.ayda XELJANZ 5 mg BID kolunda %15 ve XELJANZ 10 mg BID kolunda %20 ve 24. ayda XELJANZ 5 mg BID kolunda %16 ve XELJANZ 10 mg BID kolunda %19 artm��t�r. � Ortalama HDL kolesterol de�eri 12.ayda XELJANZ 5 mg BID kolunda %17 ve XELJANZ 10 mg BID kolunda %18 ve 24. ayda XELJANZ 5 mg BID kolunda %19 ve XELJANZ 10 mg BID kolunda %20 artm��t�r. XELJANZ tedavisinin b�rak�lmas�n� takiben lipid seviyeleri ba�lang�� d�zeyine d�nm��t�r. XELJANZ ile tedavi edilen hastalarda ortalama LDL/HDL oranlar� ve Apolipoprotein B (ApoB)/ApoA 1 oranlar� esasen de�i�memi�tir. Kontroll� bir RA klinik �al��mas�nda, LDL ve Apo B seviyelerindeki art��lar, statin tedavisi ile tedavi �ncesi seviyelere d��m��t�r. Uzun d�nem RA g�venlilik pop�lasyonunda, lipid parametrelerdeki art��lar, kontroll� klinik �al��malarda g�zlenenler ile tutarl� bir �ekilde seyretmi�tir. ��pheli advers reaksiyonlar�n raporlanmas� Ruhsatland�rma sonras� ��pheli ila� advers reaksiyonlar�n�n raporlanmas� b�y�k �nem ta��maktad�r. Raporlama yap�lmas�, ilac�n yarar / risk dengesinin s�rekli olarak izlenmesine olanak sa�lar. Sa�l�k mesle�i mensuplar�n�n herhangi bir ��pheli advers reaksiyonu T�rkiye Farmakovijilans Merkezi (TUFAM)�ne bildirmeleri gerekmektedir ( www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99) 4.9. Doz a��m� ve tedavisi Doz a��m� durumunda, hastan�n advers reaksiyon belirti ve semptomlar� a��s�ndan izlenmesi tavsiye edilmektedir. XELJANZ doz a��m� i�in spesifik bir antidot yoktur. Tedavi, semptomatik ve destekleyici olmal�d�r. Sa�l�kl� g�n�ll�lerde 100 mg�a kadar (100 mg dahil) tek doz uygulama sonucu elde edilen farmakokinetik verilere g�re, uygulanan dozun %95�inden fazlas�n�n 24 saat i�inde elimine edilmesi beklenmektedir. Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada ba�lar. Erken safhalarda bu tabakada s�n�rl� kal�r ve h�cre i�indeki karsinom olarak nitelendirilir. Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir b�l�m� olan bir �z�rd�r. Bu genelde, gurubun daha ”y�ksek” taraf�nda yer ald��� d���n�len ki�ilere uygun bir tan�d�r.