Advagraf

S�n�rl� g�venlilik ve etkililik verisi bulunmas� sebebiyle, ADVAGRAF'�n 18 ya� alt�ndaki �ocuklardaki kullan�m� tavsiye edilmemektedir. Eri�kin hastalar�n di�er imm�nos�presiflere diren�li allograft reddinin tedavisinde, ADVAGRAF uzat�lm�� sal�ml� form�lasyonu ile ilgili hen�z klinik veri bulunmamaktad�r Takrolimus h�zl� veya uzat�lm�� sal�ml� form�lasyonlar�n�n dikkatsiz, kas�tl� olmadan veya denetimsiz olarak birbiriyle de�i�tirilmesi emniyetli de�ildir.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Bu durum, organ reddine yol a�abilir veya takrolimusa sistemik maruziyette klinik farkl�l�klara ba�l� olarak, ba����kl�k sisteminin a��r� bask�lanmas�n� da kapsayan yan etki s�kl���n� art�rabilir. Hastalar, g�nl�k doza kar��l�k gelen tek bir takrolimus form�lasyonu ile tedavilerine devam etmelidirler; form�lasyondaki veya uygulanan dozdaki de�i�iklikler yaln�zca organ nakli uzman�n�n yak�n denetimi alt�nda ger�ekle�tirilmelidir (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama �ekli ve �stenmeyen etkiler) . Uygulanan takrolimus herhangi bir alternatif form�lasyonla de�i�tirildi�inde, terap�tik ila� izlemi mutlaka ger�ekle�tirilmeli ve sistemik takrolimus maruziyetinin s�rd�r�ld���nden emin olmak amac�yla doz ayarlamalar� yap�lmal�d�r. 18 ya� alt� �ocuklarda ADVAGRAF kullan�m� tavsiye edilmemektedir, g�venlili�i ve etkilili�i konusunda yeterli bilgi yoktur. Eri�kin kalp nakli al�c�lar�nda transplant reddinin profilaksisinde ADVAGRAF ile ilgili hen�z klinik veri bulunmamaktad�r. Transplantasyon sonras�ndaki ilk aylarda �u parametrelerin d�zenli takibi gerekmektedir: Kan bas�nc�, EKG, hastan�n n�rolojik ve g�rme durumu, a�l�k kan �ekeri, elektrolitler (�zellikle potasyum), karaci�er ve b�brek fonksiyon testleri, hematolojik parametreler, p�ht�la�ma parametreleri ve plazma protein de�erleri. Bu �l��mlerde klinik olarak anlaml� de�i�iklikler g�zlenirse, imm�nos�presif tedavi dozu g�zden ge�irilmelidir. Etkile�im potansiyeli olan maddeler CYP3A4 inhibit�rleri veya ind�kleyicileri, rejeksiyon veya toksisite de dahil olmak �zere ciddi advers reaksiyonlara yol a�an ila� etkile�imleri potansiyeli nedeniyle, yaln�zca bir organ nakli uzman�na dan���ld�ktan sonra takrolimus ile birlikte uygulanmal�d�r (Bkz. B�l�m 4.5). CYP3A4 inhibit�rleri CYP3A4 inhibit�rleri ile birlikte kullan�m, takrolimus kan d�zeylerini art�rabilir ve bu da nefrotoksisite, n�rotoksisite ve QT uzamas� dahil olmak �zere ciddi advers reaksiyonlara yol a�abilir. G��l� CYP3A4 inhibit�rlerinin (ritonavir, kobisistat, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromisin, klaritromisin veya josamisin gibi) takrolimus ile birlikte kullan�lmas�ndan ka��n�lmas� �nerilir. E�er ka��n�lmas� m�mk�n de�ilse, uygun �ekilde benzer takrolimus maruziyetini s�rd�rmek amac�yla takrolimus dozunu ayarlamak i�in bir organ nakli uzman�n�n g�zetimi alt�nda birlikte uygulaman�n ilk birka� g�n�nden ba�layarak takrolimus kan seviyeleri s�k s�k izlenmelidir. B�brek fonksiyonu, QT aral��� dahil EKG ve hastan�n klinik durumu da yak�ndan izlenmelidir. Doz ayarlamas�, her hastan�n bireysel durumuna g�re yap�lmal�d�r. Tedavi ba�lang�c�nda dozun hemen azalt�lmas� gerekebilir (Bkz. B�l�m 4.5). Benzer �ekilde CYP3A4 inhibit�rlerinin kesilmesi, takrolimusun metabolizma h�z�n� etkileyerek takrolimusun kan seviyelerinin tedavi edici d�zeyin alt�nda kalmas�na yol a�abilir ve bu nedenle bir organ nakli uzman�n�n hastay� yak�ndan izlemesi ve g�zetim alt�nda tutmas� gerekir. CYP3A4 ind�kleyicileri CYP3A4 ind�kleyicileri ile birlikte kullan�m, takrolimus kan d�zeylerini d���rebilir ve potansiyel olarak nakil reddi riskini art�rabilir. G��l� CYP3A4 ind�kleyicilerinin (rifampisin, fenitoin, karbamazepin gibi) takrolimus ile birlikte kullan�lmas�ndan ka��n�lmas� �nerilir. E�er ka��n�lmas� m�mk�n de�ilse , uygun �ekilde benzer takrolimus maruziyetini s�rd�rmek amac�yla takrolimus dozunu ayarlamak i�in bir organ nakli uzman�n�n g�zetimi alt�nda birlikte uygulaman�n ilk birka� g�n�nden ba�layarak takrolimus kan seviyeleri s�k s�k izlenmelidir. Graft fonksiyonu da yak�ndan izlenmelidir (Bkz. B�l�m 4.5). Benzer �ekilde CYP3A4 ind�kleyicilerinin kesilmesi, takrolimusun metabolizma h�z�n� etkileyebilir ve bu nedenle takrolimusun terap�tik kan seviyelerinin y�kselmesine yol a�abilir ve bu nedenle bir transplant uzman�n�n yak�ndan hastay� izlemesi ve g�zetim alt�nda tutmas� gerekir. P-glikoprotein Takrolimus seviyelerinde bir art�� meydana gelebilece�inden, takrolimusun P-glikoproteini inhibe eden ila�larla birlikte uygulanmas� s�ras�nda dikkatli olunmal�d�r. Takrolimus tam kan seviyeleri ve hastan�n klinik durumu yak�ndan izlenmelidir. Takrolimus dozunun ayarlanmas� gerekebilir (Bkz. B�l�m 4.5). Bitkisel preparatlar Takrolimusun kan konsantrasyonlar�nda ve klinik etkilili�inde azalma riski veya takrolimusun kan konsantrasyonlar�nda artma ve takrolimusun toksisite riski nedeniyle, ADVAGRAF al�rken St. John's wort ( Hypericum perforatum ) i�eren bitkisel preparatlar�n veya di�er bitkisel preparatlar�n kullan�m�ndan ka��n�lmal�d�r (Bkz. B�l�m 4.5) . Di�er etkile�imler Siklosporin ve takrolimusun kombine kullan�m�ndan ka��n�lmal� ve daha �nceden siklosporin alm�� hastalara takrolimus verilirken dikkatli olunmal�d�r (Bkz. B�l�m 4.2 ve 4.5). Fazla miktarda potasyum al�m�ndan veya potasyum tutucu di�retiklerin kullan�m�ndan ka��n�lmal�d�r (Bkz. B�l�m 4.5) . N�rotoksik etkileri oldu�u bilinen ila�lar ile takrolimusun kombinasyonlar�, bu etkilerin riskini art�rabilir (Bkz. B�l�m 4.5) . A��lama �mm�nosupresanlar a��ya cevab� etkileyebilir ve takrolimus ile tedavi s�ras�ndaki a�� daha az etkili olabilir. Canl� zay�flat�lm�� a�� uygulamas�ndan ka��n�lmal�d�r. Nefrotoksisite Takrolimus, nakil sonras� hastalarda b�brek fonksiyon bozuklu�una neden olabilir. Aktif m�dahale olmaks�z�n akut b�brek yetmezli�i, kronik b�brek yetmezli�ine ilerleyebilir. B�brek fonksiyon bozuklu�u olan hastalar, takrolimus dozunun azalt�lmas� gerekebilece�inden yak�ndan izlenmelidir. Nefrotoksisite riski, takrolimus nefrotoksisite ile ili�kili ila�larla birlikte uyguland���nda artabilir (Bkz. B�l�m 4.5). Takrolimusun nefrotoksik etkileri oldu�u bilinen ila�larla e� zamanl� kullan�m�ndan ka��n�lmal�d�r. Birlikte uygulamadan ka��n�lamad��� durumlarda, takrolimusun �ukur kan d�zeyi ve b�brek fonksiyonu yak�ndan izlenmeli ve nefrotoksisite meydana gelirse dozaj�n azalt�lmas� d���n�lmelidir. Gastrointestinal bozukluklar Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal perforasyon bildirilmi�tir. Gastrointestinal perforasyon ya�am� tehdit edici veya ciddi bir duruma yol a�abilecek t�bbi a��dan �nemli bir olay oldu�undan ��pheli semptomlar veya belirtilerin ortaya ��kmas�ndan hemen sonra yeterli tedavi uygulanmal�d�r. Diyare vakalar� s�ras�nda takrolimus kan seviyeleri belirgin �ekilde de�i�ebilece�inden, diyare vakalar� s�ras�nda takrolimus konsantrasyonlar�n�n daha s�k g�r�nt�lenmesi �nerilmektedir. Kardiyak bozukluklar Takrolimus h�zl� sal�ml� kaps�l ile tedavi edilen hastalarda seyrek olarak, kardiyomiyopati olarak bildirilen ventrik�ler hipertrofi veya septum hipertrofisi g�zlenmi�tir; bu olaylar ADVAGRAF'la da olu�abilir. �o�u vaka geri d�n��l� olmu� ve �zellikle takrolimus kan �ukur konsantrasyonlar� �nerilenden daha y�ksek olarak g�zlenmi�tir. �nceden mevcut kalp hastal���, kortikosteroid kullan�m�, hipertansiyon, karaci�er veya b�brek yetmezli�i, enfeksiyonlar, s�v� y�klenmesi ve �dem gibi di�er fakt�rlerin bu klinik durumlar�n risklerini art�rd��� g�zlenmi�tir. Buna ba�l� olarak, �nemli miktarlarda imm�nos�presif tedavi alan y�ksek riskli hastalar�n kardiyovask�ler i�levlerinin transplantasyon �ncesi ve sonras�nda (ba�lang��ta 3 ayda sonra 9-12 ayda) ekokardiyografi veya EKG ile izlenmesi �nerilmektedir. Bir bozukluk geli�ti�inde, uygulanan ADVAGRAF dozunun azalt�lmas� veya ilac�n kesilmesi ve alternatif imm�nos�presif tedavilere ge�ilmesi d���n�lmelidir. Takrolimus uzun QT sendromu/Torsades de pointes'e neden olabilir. Bu nedenle tan� konmu� veya ��phelenilen konjenital uzun QT sendromu veya Torsades de pointes hastalar�nda kullan�lmamal�d�r. Ki�isel ya da ailesel QT uzamas�, konjestif kalp yetmezli�i, bradiaritmi ve elektrolit anormalli�i olan hastalar dahil olmak �zere QT uzamas� riski olan hastalara dikkatli davran�lmal�d�r. Konjenital ya da kazan�lm�� uzun QT sendromu ��phesi ya da tan�s� olan hastalarda, QT aral���n� uzatt���/elektrolit anormalli�ine yol a�t���/takrolimus maruziyetini art�rd��� bilinen ila� kullanan hastalarda da dikkatli davran�lmal�d�r (Bkz. B�l�m 4.5). Lenfoproliferatif bozukluklar ve t�m�rler Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda Epstein-Barr Vir�s� (EBV) ile ili�kili lenfoproliferatif bozukluklar geli�ebildi�i bildirilmi�tir (Bkz. B�l�m 4.8). Antilenfosit antikorlar� gibi birlikte uygulanan imm�nos�presif kombinasyonlar (�rne�in basiliksimab, daklizumab), EBV ile ili�kili lenfoproliferatif bozukluk riskini art�rmaktad�r. EBV-viral kapsid antijeni (VCA) negatif hastalarda lenfoproliferatif bozukluk geli�me riskinin daha y�ksek oldu�u bildirilmektedir. Bu nedenle bu hasta grubunda (EBV-viral kapsid antijeni (VCA) negatif hastalarda) ADVAGRAF tedavisi �ncesinde EBV-VCA serolojisi tetkik edilmelidir. Tedavi s�ras�nda, EBV-PCR y�ntemi ile dikkatlice takip edilmesi �nerilmektedir. Kanda pozitif EBV-PCR varl��� aylarca devam edebilir ve bu durum lenfoproliferatif bozukluk veya lenfomay� i�aret etmez. Di�er g��l� imm�nos�presif bile�iklerle oldu�u gibi, sekonder kanser riski bilinmemektedir (Bkz. B�l�m 4.8). Di�er imm�nos�presif bile�iklerle oldu�u gibi, potansiyel malign deri de�i�iklikleri geli�me riski nedeniyle, g�ne�e ve UV �����na maruziyet koruyucu bir giysi ve y�ksek koruma fakt�rl� g�ne� kremi kullanarak engellenmelidir. F�rsat�� enfeksiyonlar dahil enfeksiyonlar ADVAGRAF da dahil olmak �zere imm�nosupresanlar ile tedavi edilen hastalarda f�rsat�� enfeksiyonlara (bakteriyel, fungal, viral ve protozoal) yakalanma riski artm��t�r. BK vir�s�n�n e�lik etti�i nefropati, CMV enfeksiyonu ve JC vir�s�n�n (John Cunningham vir�s) e�lik etti�i progresif multifokal l�koensefalopati (PML) bu enfeksiyonlar aras�nda yer al�r. Ayr�ca hastalar�n viral hepatit enfeksiyonlar�na (�rne�in, hepatit B ve C reaktivasyonu ve de novo enfeksiyonu yan� s�ra kronik olabilen hepatit E) yakalanma riski artm��t�r. Bu enfeksiyonlar s�kl�kla y�ksek bir imm�nos�presif y�k ile ili�kilidir ve k�t�le�en hepatik veya renal fonksiyonlar� veya n�rolojik semptomlar� olan imm�n sistemi bask�lanm�� hastalarda hekimlerin ay�rt edici tan�larda g�z �n�nde bulundurmas� gereken graft reddi dahil olmak �zere ciddi veya �l�mc�l durumlara yol a�abilir. �nlem ve m�dahale uygun klinik k�lavuzlar do�rultusunda yap�lmal�d�r. Posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES) Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES) geli�imi bildirilmi�tir. E�er takrolimus alan hastalarda ba� a�r�s�, n�betler, de�i�en mental durum ve g�rme ile ilgili rahats�zl�klar gibi PRES'i belirleyen semptomlar varsa, radyolojik bir tetkik (�rn. MRI) uygulanmal�d�r. E�er PRES tan�s� koyulmu� ise, yeterli kan bas�nc� ve n�bet kontrol� ile sistemik takrolimus uygulamas�na derhal son verilmesi �nerilir. Gereken �nlemlerin al�nmas�n� takiben, hastalar�n �o�u tamamen iyile�mi�tir. G�z hastal�klar� Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda bazen g�rme kayb�na kadar ilerleyen g�z hastal�klar� bildirilmi�tir. Baz� vakalar alternatif imm�nosupresana ge�meye karar verdiklerini bildirmi�tir. Hastalara g�rme keskinli�indeki de�i�iklikleri, g�rme rengindeki de�i�iklikleri, bulan�k g�rme veya g�rme alan� bozuklu�undaki de�i�iklikleri bildirmeleri tavsiye edilmelidir ve bu durumlarda, bir oftalmolog y�nlendirmesiyle uygun �ekilde derhal de�erlendirme yap�lmas� �nerilmektedir. Trombotik mikroanjiyopati (TMA) (hemolitik �remik sendrom (H�S) ve trombotik trombositopenik purpura (TTP) dahil) Trombotik trombositopenik purpura (TTP) ve hemolitik �remik sendrom (H�S) dahil olmak �zere bazen b�brek yetmezli�ine veya �l�mc�l bir sonuca yol a�an TMA tan�s�; hemolitik anemi, trombositopeni, yorgunluk, de�i�ken n�rolojik belirtiler, b�brek yetmezli�i ve ate� belirtileri olan hastalarda g�z �n�nde bulundurulmal�d�r. TMA te�hisi konulursa, acil tedavi gerekmektedir ve tedavi eden doktorun takdirine ba�l� olarak takrolimusun kesilmesi d���n�lmelidir. Takrolimusun bir rapamisin memeli hedefi (mTOR) inhibit�r� (�rn. sirolimus, everolimus) ile birlikte uygulanmas� trombotik mikroanjiyopati (hemolitik �remik sendrom ve trombotik trombositopenik purpura dahil) riskini art�rabilir. Saf k�rm�z� h�cre aplazisi Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda saf k�rm�z� h�cre aplazisi [PRCA (Pure Red Cell Aplasia)] vakalar� raporlanm��t�r. T�m hastalarda parvovir�s B19 enfeksiyonu, altta yatan hastal�k ya da PRCA ile ili�kili e�lik eden ila�lar gibi PRCA risk fakt�rleri bildirilmi�tir. �zel pop�lasyonlar Beyaz �rktan olmayan ve y�ksek imm�nolojik riskte olan hastalarda (�rne�in retransplantasyon, panel reaktif antikorlar�n -PRA- varl���) s�n�rl� deneyim vard�r. �iddetli karaci�er bozuklu�u olan hastalarda doz azalt�lmas� gerekebilir (Bkz. B�l�m 4.2). ADVAGRAF kaps�ller laktoz i�erir. Kal�tsal galaktoz intolerans�, Lapp laktaz yetmezli�i veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu olan hastalar bu ilac� kullanmamal�d�r. ADVAGRAF kaps�llerin �zerindeki bask� boyas� soya lesitin i�ermektedir. Yer f�st��� ve soyaya kar�� a��r� duyarl� olan hastalarda, a��r� duyarl�l�k riski ve ciddiyeti, ADVAGRAF kullan�m�n�n yarar� ile kar��la�t�r�larak de�erlendirilmelidir. 4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri Metabolik etkile�imler Sistemik olarak mevcut takrolimus karaci�erde CYP3A4 izoenzimi taraf�ndan metabolize olmaktad�r. Ayr�ca ba��rsak duvar�nda bulunan CYP3A4 taraf�ndan ger�ekle�tirilen gastrointestinal metabolizmas�na dair kan�tlar da bulunmaktad�r. CYP3A4 izoenzimini inhibe etti�i veya ind�kledi�i bilinen t�bbi �r�nler veya bitkisel ila�larla birlikte kullan�m�, takrolimusun metabolizmas�n� etkileyebilir ve dolay�s�yla takrolimus kan seviyelerini art�rabilir veya azaltabilirler. Benzer �ekilde, bu t�r �r�nlerin veya bitkisel ila�lar�n kesilmesi, takrolimusun metabolizma h�z�n� ve dolay�s�yla takrolimusun kan seviyelerini etkileyebilir. Farmakokinetik �al��malar, CYP3A4 inhibit�rleri ile birlikte uyguland���nda takrolimus kan seviyelerindeki art���n, esas olarak gastrointestinal metabolizman�n inhibisyonu nedeniyle takrolimusun oral biyoyararlan�m�ndaki art���n bir sonucu oldu�unu g�stermi�tir. Karaci�er klirensi �zerindeki etkisi daha az belirgindir. CYP3A4 metabolizmas�n� de�i�tirme ya da takrolimus kan seviyelerini etkileme potansiyeli bulunan maddeler ile birlikte al�nd���nda graft fonksiyonu, QT uzamas� (EKG ile) n�rotoksisite dahil renal fonksiyon ve di�er yan etkilerle birlikte bir organ nakli uzman�n�n g�zetimi alt�nda takrolimus kan seviyelerinin de yak�ndan izlenmesi ve benzer takrolimus maruziyeti sa�lamak i�in takrolimus dozunun uygun bir �ekilde ayarlanmas� ya da kesilmesi �nemle tavsiye edilmektedir (Bkz. B�l�m 4.2 ve 4.4) . Benzer �ekilde hastalar, takrolimus maruziyeti �zerindeki etkiler artabilece�inden veya �nlenebilece�inden, takrolimusun CYP3A4'� etkileyen birden fazla maddeyle birlikte kullan�lmas� durumunda yak�ndan izlenmelidir. Takrolimus �zerine etkisi olan t�bbi �r�nler a�a��daki tabloda listelenmektedir. �la�-ila� etkile�im �rneklerinin kapsay�c� veya kapsaml� olmas� ama�lanmam��t�r ve bu nedenle metabolizma yolu, etkile�im yollar�, potansiyel riskler ve birlikte uygulanmas�na ili�kin al�nacak spesifik aksiyonlar ile ilgili bilgiler i�in takrolimus ile birlikte uygulanan her ilac�n k�sa �r�n bilgisi/kullanma talimat�na ba�vurulmal�d�r. Takrolimus �zerinde etkisi olan t�bbi �r�nler �la�/Madde S�n�f� veya Ad� �la� etkile�im etkisi Birlikte uygulamaya ili�kin �neriler Greyfurt veya greyfurt suyu Takrolimus tam kan �ukur konsantrasyonlar�n� art�rabilir ve ciddi advers reaksiyon (�rn., n�rotoksisite, QT uzamas�) riskini art�rabilir. [Bkz. B�l�m 4.4]. Greyfurt veya greyfurt suyundan ka��n�lmal�d�r. Siklosporin Takrolimus tam kan �ukur konsantrasyonlar�n� art�rabilir. Ek olarak, sinerjistik/aditif nefrotoksik etkiler meydana gelebilir. Siklosporin ve takrolimusun e� zamanl� kullan�m�ndan ka��n�lmal�d�r. [Bkz. B�l�m 4.4]. Nefrotoksik veya n�rotoksik etkileri oldu�u bilinen �r�nler: aminoglikozitler, giraz inhibit�rleri, vankomisin, s�lfametoksazol ve trimetoprim, NSA��'ler, gansiklovir, asiklovir, amfoterisin B, ibuprofen, sidofovir, foskarnet Takrolimusun nefrotoksik veya n�rotoksik etkilerini art�rabilir. Takrolimusun nefrotoksik etkileri oldu�u bilinen ila�larla e� zamanl� kullan�m�ndan ka��n�lmal�d�r. Birlikte uygulamadan ka��n�lamad��� zaman, b�brek fonksiyonu ve di�er yan etkiler izlenmelidir ve gerekirse takrolimus dozu ayarlanmal�d�r. �la�/Madde S�n�f� veya Ad� �la� etkile�im etkisi Birlikte uygulamaya ili�kin �neriler G��l� CYP3A4 inhibit�rleri: antifungal ajanlar (�rn. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol), makrolid antibiyotikler (�rn. telitromisin, troleandomisin, klaritromisin, josamisin), HIV proteaz inhibit�rleri (�rn., ritonavir, nelfinavir, sakinavir, HCV proteaz inhibit�rleri (�rn., dasabuvir ile birlikte veya dasabuvir olmadan kullan�ld���nda telaprevir, boseprevir ve ombitasvir ve paritaprevirin ritonavir ile kombinasyonu), nefazodon, farmakokinetik artt�r�c� kobisistat ve kinaz inhibit�rleri idelalisib, seritinib. Makrolid antibiyotik eritromisin ile de g��l� etkile�imler g�zlemlenmi�tir. Takrolimus tam kan �ukur konsantrasyonlar�n� art�rabilir ve yak�n izlem gerektiren ciddi advers reaksiyon (�rn., nefrotoksisite, n�rotoksisite, QT uzamas�) riskini art�rabilir [Bkz. B�l�m 4.4]. Takrolimus dozunun hemen azalt�lmas�na ra�men, birlikte uygulamadan sonraki 1-3 g�n i�inde takrolimus seviyelerinde h�zl� ve keskin art��lar meydana gelebilir. Genel takrolimus maruziyeti >5 kat artabilir. Ritonavir kombinasyonlar� birlikte uyguland���nda takrolimus maruziyeti >50 kat artabilir. Neredeyse t�m hastalarda takrolimus dozunun azalt�lmas� gerekebilir ve takrolimusun ge�ici olarak kesilmesi de gerekli olabilir. Takrolimus kan konsantrasyonlar� �zerindeki etki, birlikte uygulama tamamland�ktan sonra birka� g�n devam edebilir. Birlikte kullan�m�ndan ka��n�lmas� �nerilir. G��l� bir CYP3A4 inhibit�r�n�n birlikte uygulanmas� ka��n�lmazsa, g��l� CYP3A4 inhibit�r�n�n ba�lat�ld��� g�n takrolimus dozunun atlanmas� d���n�lmelidir. Takrolimus kan konsantrasyonlar�na dayanarak, ertesi g�n takrolimusa azalt�lm�� bir dozda yeniden ba�lanmal�d�r. Hem takrolimus dozundaki hem/veya dozlama s�kl���ndaki de�i�ikliklerin ki�iye �zg� olmas� gerekir ve ba�lang��ta de�erlendirilmesi, (ilk birka� g�n i�inde ba�layarak) s�k s�k izlenmesi ve CYP3A4 inhibit�rleri verilirken ve tamamland�ktan sonra yeniden de�erlendirilmesi gereken takrolimus �ukur konsantrasyonlar�na g�re gerekti�i �ekilde ayarlanmal�d�r. Tamamland�ktan sonra, takrolimusun uygun dozu ve dozlama s�kl���, takrolimus kan konsantrasyonlar�na g�re y�nlendirilmelidir. Renal fonksiyon, QT uzamas� i�in EKG ve di�er yan etkiler yak�ndan izlenmelidir. �la�/Madde S�n�f� veya Ad� �la� etkile�im etkisi Birlikte uygulamaya ili�kin �neriler Orta veya zay�f CYP3A4 inhibit�rleri: antifungal ajanlar (�rn., flukonazol, isavukonazol, klotrimazol, mikonazol), makrolid antibiyotikler (�rn., azitromisin), kalsiyum kanal blokerleri (�rn., nifedipin, nikardipin, diltiazem, verapamil), amiodaron, danazol, etinilestradiol, lansoprazol, omeprazole, HCV antiviraller elbasvir/grazoprevir ve glecaprevir/pibrentasvir, CMV antiviral letermovir ve tirozin kinaz inhibit�rleri nilotinib, krizotinib, imatinib ve Schisandra sphenanthera ekstrakt� i�eren (�in) bitkisel ila�lar� Takrolimus tam kan �ukur konsantrasyonlar�n� art�rabilir ve ciddi advers reaksiyon (�rn., n�rotoksisite, QT uzamas�) riskini art�rabilir [Bkz. B�l�m 4.4] . Takrolimus seviyesinde h�zl� bir art�� meydana gelebilir . Birlikte uygulaman�n ilk birka� g�n�nden ba�layarak takrolimus tam kan �ukur konsantrasyonlar� s�k s�k izlenmelidir. Gerekirse takrolimus dozu azalt�lmal�d�r [Bkz. B�l�m 4.2] . Renal fonksiyon, QT uzamas� i�in EKG ve di�er yan etkiler yak�ndan izlenmelidir. �n vitro olarak a�a��daki maddelerin takrolimus metabolizmas�n�n potansiyel inhibit�rleri oldu�u g�sterilmi�tir: bromokriptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenitoin, midazolam, nilvadipin, noretisteron, kinidin, tamoksifen Takrolimus tam kan �ukur konsantrasyonlar�n� art�rabilir ve ciddi advers reaksiyon (�rn., n�rotoksisite, QT uzamas�) riskini art�rabilir [Bkz. B�l�m 4.4]. Takrolimus tam kan �ukur konsantrasyonlar� izlenmelidir ve gerekirse takrolimus dozu azalt�lmal�d�r [Bkz. B�l�m 4.2]. Renal fonksiyon, QT uzamas� i�in EKG ve di�er yan etkiler yak�ndan izlenmelidir. �la�/Madde S�n�f� veya Ad� �la� etkile�im etkisi Birlikte uygulamaya ili�kin �neriler G��l� CYP3A4 ind�kleyicileri: rifampisin, fenitoin, karbamazepin, apalutamid, enzalutamid, mitotan veya St. John's Wort ( Hypericum perforatum -Sar� kantaron) Takrolimus tam kan �ukur konsantrasyonlar�n� azaltabilir ve organ reddi riskini art�rabilir [Bkz. B�l�m 4.4]. Takrolimus kan konsantrasyonlar�na maksimum etki, birlikte uygulamadan 1-2 hafta sonra elde edilebilir. Etki, tedavinin tamamlanmas�ndan 1-2 hafta sonra s�rebilir. Birlikte kullan�m�ndan ka��n�lmas� �nerilir. Ka��n�lmas� m�mk�n de�ilse, hastalar�n takrolimus dozunun art�r�lmas� gerekebilir. Takrolimus dozundaki de�i�ikliklerin ki�iye �zg� olmas� gerekir ve ba�lang��ta de�erlendirilmesi, (ilk birka� g�n i�inde ba�layarak) s�k s�k izlenmesi ve CYP3A4 ind�kleyicisi verilirken ve tamamland�ktan sonra yeniden de�erlendirilmesi gereken takrolimus �ukur konsantrasyonlar�na g�re gerekti�i �ekilde ayarlanmal�d�r. CYP3A4 ind�kleyicisinin kullan�m� sona erdikten sonra takrolimus dozunun kademeli olarak ayarlanmas� gerekebilir. Graft fonksiyonu yak�ndan izlenmelidir. Orta CYP3A4 ind�kleyicileri: metamizol, fenobarbital, izoniazid, rifabutin, efavirenz, etravirin, nevirapin; zay�f CYP3A4 ind�kleyicileri: flukloksasilin Takrolimus tam kan �ukur konsantrasyonlar�n� azaltabilir ve organ reddi riskini art�rabilir [Bkz. B�l�m 4.4]. Takrolimus tam kan �ukur konsantrasyonlar� izlenmelidir ve gerekirse takrolimus dozu artt�r�lmal�d�r [Bkz. B�l�m 4.2]. Graft fonksiyonu yak�ndan izlenmelidir. Kaspofungin Takrolimus tam kan �ukur konsantrasyonlar�n� azaltabilir ve organ reddi riskini art�rabilir. Etkile�im mekanizmas� do�rulanmam��t�r. Takrolimus tam kan �ukur konsantrasyonlar� izlenmelidir ve gerekirse takrolimus dozu artt�r�lmal�d�r [Bkz. B�l�m 4.2]. Graft fonksiyonu yak�ndan izlenmelidir. �la�/Madde S�n�f� veya Ad� �la� etkile�im etkisi Birlikte uygulamaya ili�kin �neriler Kannabidiol (P-gp inhibit�r�) Takrolimusun kannabidiol ile birlikte kullan�m� s�ras�nda takrolimus kan d�zeylerinde art�� rapor edilmi�tir. Bunun nedeni, takrolimusun artan biyoyararlan�m�na yol a�an intestinal P-glikoproteinin inhibisyonu olabilir. Takrolimus ve kannabidiol, yan etkiler a��s�ndan yak�ndan izlenerek dikkatle birlikte uygulanmal�d�r. Takrolimus tam kan �ukur konsantrasyonlar�n� izleyiniz ve gerekirse takrolimus dozunu ayarlay�n�z [Bkz. B�l�m 4.2 ve 4.4]. Plazma proteinleri i�in y�ksek afiniteye sahip oldu�u bilinen �r�nler, �rne�in: NSA��'ler, oral antikoag�lanlar, oral antidiyabetikler Takrolimus geni� �l��de plazma proteinlerine ba�lan�r. Plazma proteinlerine y�ksek afiniteye sahip oldu�u bilinen di�er aktif maddelerle olas� etkile�imler g�z �n�nde bulundurulmal�d�r. Takrolimus tam kan �ukur konsantrasyonlar� izlenmelidir ve gerekirse takrolimus dozu ayarlanmal�d�r [Bkz. B�l�m 4.2]. Prokinetik ajanlar: metoklopramid, simetidin ve magnezyum-al�minyum- hidroksit Takrolimus tam kan �ukur konsantrasyonlar�n� art�rabilir ve ciddi advers reaksiyon (�rn., n�rotoksisite, QT uzamas�) riskini art�rabilir. Takrolimus tam kan �ukur konsantrasyonlar� izlenmelidir ve gerekirse takrolimus dozu azalt�lmal�d�r [Bkz. B�l�m 4.2]. Renal fonksiyon, EKG ile QT uzamas� ve di�er yan etkiler i�in yak�ndan izlenmelidir. Kortikosteroidlerin idame dozlar� Takrolimus tam kan �ukur konsantrasyonlar�n� azaltabilir ve organ reddi riskini art�rabilir [Bkz. B�l�m 4.4]. Takrolimus tam kan �ukur konsantrasyonlar� izlenmelidir ve gerekirse takrolimus dozu artt�r�lmal�d�r [Bkz. B�l�m 4.2]. Graft fonksiyonu yak�ndan izlenmelidir. Y�ksek doz prednizolon veya metilprednizolon Akut rejeksiyon tedavisi i�in uyguland���nda takrolimus kan seviyelerine etkisi (art�� veya azalma) olabilir. Takrolimus tam kan �ukur konsantrasyonlar� izlenmelidir ve gerekirse takrolimus dozu ayarlanmal�d�r. �la�/Madde S�n�f� veya Ad� �la� etkile�im etkisi Birlikte uygulamaya ili�kin �neriler Direkt etkili antiviral (DEA) tedavisi DEA tedavisi s�ras�nda hepatit vir�s�n�n temizlenmesiyle ilgili olarak karaci�er fonksiyonundaki de�i�ikliklerle takrolimusun farmakokineti�i �zerinde etkisi olabilir. Takrolimus kan seviyelerinde bir azalma meydana gelebilir. Bununla birlikte, baz� DEA'lar�n CYP3A4 inhibe etme potansiyeli, bu etkiye kar�� koyabilir veya takrolimus kan d�zeylerinin artmas�na neden olabilir. Takrolimus tam kan �ukur konsantrasyonlar� izlenmelidir ve s�rekli etkililik ve g�venlili�i sa�lamak i�in gerekirse takrolimus dozu ayarlanmal�d�r. Takrolimusun bir rapamisin memeli hedefi (mTOR) inhibit�r� (�rn., sirolimus, everolimus) ile birlikte uygulanmas� trombotik mikroanjiyopati (hemolitik �remik sendrom ve trombotik trombositopenik purpura dahil) riskini art�rabilir (Bkz. B�l�m 4.4). Takrolimus tedavisi hiperkalemi ile ili�kili olabilece�inden veya daha �nceden var olan hiperkalemiyi �iddetlendirebilece�inden, fazla miktarda potasyum al�m� veya potasyum tutucu di�retiklerden (�rn. amilorid, triamteren veya spironolakton) ka��n�lmal�d�r (Bkz. B�l�m 4.4). Takrolimus, trimetoprim ve kotrimoksazol (trimetoprim/s�lfametoksazol) gibi serum potasyumunu art�ran di�er ajanlarla birlikte uyguland���nda, trimetoprimin amilorid gibi potasyum tutucu bir di�retik olarak etki g�sterdi�i bilindi�inden dikkatli olunmal�d�r. Serum potasyumunun yak�ndan izlenmesi �nerilir. Takrolimusun di�er t�bbi �r�nlerin metabolizmas� �zerindeki etkisi: Takrolimus bilinen bir CYP3A4 inhibit�r�d�r; bu nedenle CYP3A4 taraf�ndan metabolize oldu�u bilinen t�bbi �r�nler ile takrolimusun birlikte kullan�m� bu gibi �r�nlerin metabolizmas�n� etkileyebilmektedir. Siklosporinin yar�lanma �mr�, beraberinde takrolimus verildi�inde uzamaktad�r. �lave olarak, sinerjistik/aditif nefrotoksik etkiler olu�abilir. Bu nedenle siklosporin ve takrolimusun kombine uygulanmas� �nerilmez ve daha �nceden siklosporin kullanm�� hastalara takrolimus verilirken dikkatli olunmal�d�r (Bkz. B�l�m 4.2 ve 4.4) . Takrolimusun fenitoinin kan seviyelerini art�rd��� g�sterilmi�tir. Takrolimus, artan hormon maruziyetine ba�l� olarak steroid yap�daki kontraseptiflerin klerensini azaltabilece�inden, kontraseptif �nlemler �zerinde karar verirken �zel dikkat g�sterilmelidir. Statinler ile takrolimus aras�ndaki etkile�imlere dair s�n�rl� deneyim bulunmaktad�r. Klinik veriler, takrolimus ile birlikte kullan�ld���nda statinlerin farmakokinetiklerinin etkilenmedi�ini g�stermektedir. Hayvan verileri, takrolimusun potansiyel olarak pentobarbital ve antipirinin klerensini azaltt��� ve yar�lanma s�resini art�rd���n� g�stermektedir. Mikofenolik asit Mikofenolik asidin enterohepatik resirk�lasyonunu engelleyen siklosporinden, bu etkinin olmad��� takrolimus kombinasyon tedavisine ge�i� yap�l�rken, mikofenolik asit maruziyeti de�i�ebilece�inden dikkatli olunmal�d�r. Mikofenolik asidin enterohepatik siklusuna m�dahale eden ila�lar mikofenolik asidin plazma seviyesini ve etkilili�ini azaltma potansiyeline sahiptir. Mikofenolik asidin terap�tik ila� izlemesi, siklosporinden takrolimusa ya da tam tersi duruma ge�erken uygun olabilir. �mm�nos�presanlar a��lanma cevab�n� etkileyebilir ve takrolimus tedavisi s�ras�nda yap�lan a��lama daha az etkili olabilir. Canl� zay�flat�lm�� a��lar�n kullan�m�ndan sak�n�lmal�d�r (Bkz. B�l�m 4.4). 4.6. Gebelik ve laktasyon Gebelik kategorisi: C �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar / Do�um kontrol� (kontrasepsiyon) Takrolimus, artan hormon maruziyetine ba�l� olarak steroid yap�daki kontraseptiflerin klerensini azaltabilece�inden, kontraseptif �nlemler �zerinde karar verirken �zel dikkat g�sterilmelidir. Etkili ve hormonal olmayan do�um kontrol y�ntemleri tercih edilmelidir. Gebelik d�nemi Takrolimusun gebe kad�nlarda kullan�m�na ili�kin yeterli veri mevcut de�ildir. Hayvanlar �zerinde yap�lan ara�t�rmalar �reme toksisitesinin bulundu�unu g�stermi�tir ( Bkz. B�l�m 5.3 ). �nsanlara y�nelik potansiyel risk bilinmemektedir. Gerekli olmad�k�a gebelik d�neminde kullan�lmamal�d�r. �nsan verileri takrolimusun plasentadan ge�ebildi�ini g�stermektedir. Organ transplant� yap�lan hastalardan elde edilen s�n�rl� veriler, di�er imm�nos�presanlara k�yasla takrolimus tedavisinde hamilelik s�resince ve sonras�nda artan yan etki riski oldu�unu g�stermemektedir. Fakat bazen kendili�inden olu�an d���k vakalar� bildirilmi�tir. Bug�ne kadar, herhangi bir ba�ka epidemiyolojik veri bulunmamaktad�r. Daha g�venli bir alternatif olmad���nda ve elde edilecek yarar fetusa olan potansiyel riski kar��lad���nda takrolimus tedavisi gebe kad�nlarda d���n�lebilir. In utero maruziyet durumunda, takrolimusun olas� yan etkilerine (�zellikle b�brekler �zerindeki etkileri) kar�� yenido�an�n izlenmesi tavsiye edilmektedir. Premat�re do�um (<37 hafta) (s�kl��� 123 do�umda 66's�; �rne�in: %53,7; ancak veriler yenido�anlar�n b�y�k k�sm�n�n gebelik ya�� i�in normal do�um a��rl���na sahip oldu�unu g�stermi�tir.) ve ayn� zamanda yenido�anda genellikle kendi kendine normale d�nen hiperkalemi riski (s�kl��� 111 yeni do�andan 8'i; �rne�in: %7,2) bulunmaktad�r. Fare ve tav�anlarda, takrolimus maternal toksisite g�zlenen dozlarda embriyofetal toksisiteye sebep olmu�tur (Bkz. B�l�m 5.3) . Laktasyon d�nemi �nsan verileri, takrolimusun anne s�t�ne ge�ti�ini g�stermektedir. Yeni do�andaki zararl� etkileri g�z ard� edilemeyece�inden, ADVAGRAF kullan�rken kad�n hastalar emzirmemelidir. �reme yetene�i / Fertilite Takrolimusun erkek fertilitesi �zerindeki olumsuz etkisi, farelerde sperm say�s� ve motilitede azalma �eklinde g�zlenmi�tir ( Bkz. B�l�m 5.3). 4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler Takrolimus, g�rsel ve n�rolojik bozukluklara neden olabilir. Takrolimus ile birlikte alkol al�nd���nda bu etkiler g��lenebilir. Bu nedenle hastalar ara� ve makine kullan�rken dikkatli olmalar� konusunda uyar�lmal�d�r. Takrolimusun (ADVAGRAF) ara� ve makine kullanma �zerindeki etkileri �zerinde herhangi bir �al��ma yap�lmam��t�r. 4.8. �stenmeyen etkiler Altta yatan ciddi bir hastal���n varl��� ve ba�ka ila�lar�n da kullan�m� nedeniyle, imm�nos�presif ila� kullan�m� ile ili�kili yan etkilerin saptanmas� g��t�r. En yayg�n olarak bildirilen yan etkiler (hastalar�n %10'undan fazlas�nda g�r�len) tremor, renal bozukluklar, hiperglisemik durumlar, diabetes mellitus, hiperkalemi, enfeksiyonlar, hipertansiyon ve insomniad�r. Her bir s�kl�k grubu i�inde, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet s�ras�na g�re sunulmu�tur. Advers reaksiyonlar�n s�kl��� a�a��daki gibi tan�mlanm��t�r: �ok yayg�n (≥1/10); yayg�n (≥1/100 ila < 1/10); yayg�n olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); �ok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Di�er imm�nos�presif ila�larla oldu�u gibi, takrolimus kullanan hastalarda enfeksiyon riski artmaktad�r (viral, bakteriyel, fungal ve protozoal). Daha �nceden mevcut olan enfeksiyonlar da alevlenebilir. Hem yayg�n, hem de lokalize enfeksiyonlar olu�abilir. ADVAGRAF'� da i�ine alan imm�nosupresanlar ile tedavi g�ren hastalarda, BK vir�s�n�n e�lik etti�i nefropati vakalar�, CMV enfeksiyonu ve ayn� zamanda JC vir�s�n�n (John Cunningham vir�s) e�lik etti�i progresif multifokal l�koensefalopati (PML) vakalar� bildirilmi�tir. �yi huylu, k�t� huylu ve tan�mlanamayan neoplazmalar (kistler ve polipler dahil) �mm�nosupresif tedavi kullanmakta olan hastalarda malignite riski artmaktad�r. Takrolimus tedavisine ba�l� olarak, EBV ile ili�kili lenfoproliferatif bozukluklar�n da bulundu�u k�t� huylu ve iyi huylu neoplazmlar�n ve cilt malignitelerinin g�zlendi�i bildirilmi�tir. Kan ve lenf sistemi hastal�klar� Yayg�n: Anemi, trombositopeni, l�kopeni, k�rm�z� kan h�cre analizlerinde anormallik, l�kositoz Yayg�n olmayan: Koag�lopati, pansitopeni, n�tropeni, koag�lasyon ve kanama analizlerinde anormallik, trombotik mikroanjiyopati Seyrek: Trombotik trombositopenik purpura, hipoprotrombinemi Bilinmiyor: Saf k�rm�z� h�cre aplazisi, agran�lositoz, hemolitik anemi, febril n�tropeni Ba����kl�k sistemi hastal�klar� Bilinmiyor: Takrolimus kullanan hastalarda, alerjik ve anafilaktoid reaksiyonlar g�zlenmi�tir (Bkz. B�l�m 4.4). Endokrin hastal�klar Seyrek: Hirsutizm Metabolizma ve beslenme hastal�klar� �ok yayg�n: Diabetes mellitus, hiperglisemik durumlar, hiperkalemi Yayg�n: Metabolik asidozlar, di�er elektrolit anormallikleri, hiponatremi, fazla s�v� y�klenmesi, hiper�risemi, hipomagnezemi, hipokalemi, hipokalsemi, i�tah azalmas�, hiperkolesterolemi, hiperlipidemi, hipertrigliseridemi, hipofosfatemi Yayg�n olmayan: Dehidrasyon, hipoglisemi, hipoproteinemi, hiperfosfatemi Psikiyatrik hastal�klar �ok yayg�n: Uykusuzluk Yayg�n: Konf�zyon ve dezoryantasyon, depresyon, anksiyete belirtileri, hal�sinasyon, mental bozukluklar, s�k�nt�l� ruh hali, ruh hali bozukluklar� ve d�zensizlikleri, kabuslar Yayg�n olmayan: Psikotik bozukluk Sinir sistemi hastal�klar� �ok yayg�n: Ba� a�r�s�, tremor Yayg�n: Sinir sistemi bozuklu�u, n�betler, bilin� bozuklu�u, parestezi ve disestezi, periferik n�ropati, sersemlik, yazma bozuklu�u Yayg�n olmayan: Ensefalopati, santral sinir sistemi hemorajisi ve serebrovask�ler olaylar, koma, paralizi ve parezi, konu�ma ve dil bozukluklar�, amnezi Seyrek: Hipertoni �ok seyrek: Miyasteni Bilinmiyor: Posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES) G�z hastal�klar� Yayg�n: G�z bozukluklar�, bulan�k g�rme, fotofobi Yayg�n olmayan: Katarakt Seyrek: K�rl�k Bilinmiyor: Optik n�ropati Kulak ve i� kulak hastal�klar� Yayg�n: Tinnitus Yayg�n olmayan: Hipoakuzi Seyrek: Sinir-duyusal sa��rl�k �ok seyrek: Duyma bozuklu�u Kardiyak hastal�klar Yayg�n: �skemik koroner arter bozukluklar�, ta�ikardi Yayg�n olmayan: Kalp yetmezlikleri, ventrik�ler aritmi ve kardiyak arrest, supraventrik�ler aritmi, kardiyomiyopatiler, ventrik�ler hipertrofi, palpitasyonlar Seyrek: Perikardiyal ef�zyon �ok seyrek: Torsades de pointes Vask�ler hastal�klar �ok yayg�n: Hipertansiyon Yayg�n: Tromboembolik ve iskemik olaylar, vask�ler hipotansif bozukluklar, hemoraji, periferik vask�ler bozukluklar Yayg�n olmayan: Derin ven�z trombozu, �ok, infarkt�s Solunum, g���s bozukluklar� ve mediastinal hastal�klar Yayg�n: Parankimal akci�er bozukluklar�, dispne, plevral ef�zyon, �ks�r�k, farenjit, burun t�kan�kl��� ve enflamasyon Yayg�n olmayan: Solunum yetmezli�i, solunum yolu bozukluklar�, ast�m Seyrek: Akut respiratuar distres sendromu Gastrointestinal hastal�klar �ok yayg�n: �shal, bulant� Yayg�n: Gastrointestinal bulgu ve belirtiler, kusma, gastrointestinal ve abdominal a�r�lar, gastrointestinal inflamatuvar durumlar, gastrointestinal hemoraji, gastrointestinal �lserasyon ve perforasyon, assit, stomatit ve �lserasyon, konstipasyon, dispeptik bulgu ve belirtiler, a��r� gaz olu�umu, �i�kinlik ve distansiyon, sulu d��k�lama Yayg�n olmayan: Akut ve kronik pankreatit, paralitik ileus, gastro�zofajeal refl�, gastrik bo�alt�m bozuklu�u Seyrek: Pankreatik ps�dokist, subileus Hepatobiliyer hastal�klar Yayg�n: Safra kanal� bozukluklar�, hepatosel�ler hasar ve hepatit, kolestaz ve sar�l�k Seyrek: Venookl�zif karaci�er hastal���, hepatik arter trombozu �ok seyrek: Karaci�er yetmezli�i Deri ve deri alt� doku hastal�klar� Yayg�n: D�k�nt�, prurit, alopesi, akne, fazla terleme Yayg�n olmayan: Dermatit, ����aduyarl�l�k Seyrek: Toksik epidermal nekroliz (Lyell's sendromu) �ok seyrek: Stevens-Johnson sendromu Kas-iskelet bozukluklar�, ba� doku ve kemik hastal�klar� Yayg�n: Artralji, s�rt a�r�s�, kas spazmlar� uzuvlarda a�r� Yayg�n olmayan: Eklem bozukluklar� Seyrek: Hareketlilikte azalma B�brek ve idrar yolu hastal�klar� �ok yayg�n: B�brek bozuklu�u Yayg�n: B�brek yetmezli�i, akut b�brek yetmezli�i, toksik nefropati, renal t�b�ler nekroz, �riner anormallikler, olig�ri, mesane ve �retral belirtiler Yayg�n olmayan: Hemolitik �remik sendrom, an�ri �ok seyrek: Nefropati, kanamal� sistit �reme sistemi ve meme hastal�klar� Yayg�n olmayan: Dismenore ve uterus kanamas� Genel bozukluklar ve uygulama b�lgesine ili�kin hastal�klar Yayg�n: Febril bozukluklar, a�r� ve huzursuzluk, astenik durumlar, �dem, v�cut s�cakl��� alg�s�nda bozulma Yayg�n olmayan: Grip benzeri hastal�k, gergin hissetme, anormal hissetme, �oklu organ yetmezli�i, g���ste bask� hissi, s�cakl�k intolerans� Seyrek: D��me, �lser, g���ste s�k��ma hissi, susuzluk �ok seyrek: Ya� dokusunda art�� Ara�t�rmalar: �ok yayg�n: Karaci�er fonksiyon testlerinde anormallik Yayg�n: Kan alkalin fosfataz art���, kilo art��� Yayg�n olmayan: Amilaz art���, EKG anormalli�i, kalp at�m� ve nab�zda anormallik, v�cut a��rl���nda azalma, kanda laktat dehidrogenaz art��� �ok seyrek: Ekokardiyogram anormalli�i, elektrokardiyogramda QT uzamas� Yaralanma, zehirlenme ve prosed�rel komplikasyonlar Yayg�n: Primer greft disfonksiyonu H�zl� veya uzat�lm�� etkili takrolimus form�lasyonlar�n�n, dikkatsiz, kas�tl� olmadan veya denetimsiz olarak yap�lan ila� de�i�imini kapsayan tedavi hatalar� incelenmi�tir. Organ reddinin e�lik etti�i vakalar bildirilmi�tir (mevcut verilerden vaka s�kl��� tayin edilememi�tir) Se�ili advers reaksiyonlar�n tan�m� Uzuvlarda a�r�, Kalsin�rin �nhibit�r� ile �nd�klenen A�r� Sendromu'nun (CIPS) bir par�as� olarak, yay�nlanm�� bir dizi vaka raporunda tan�mlanm��t�r. Tipik olarak, alt uzuvlarda bilateral ve simetrik, �iddetli, artan bir a�r� olarak ortaya ��kar ve supra-terap�tik takrolimus seviyeleri ile ili�kili olabilir. Bu sendrom, takrolimus dozunun azalt�lmas�na yan�t verebilir. Baz� vakalarda, alternatif bir immunsupresana ge�i� gerekli olmu�tur. ��pheli advers reaksiyonlar�n raporlanmas� Ruhsatland�rma sonras� ��pheli ila� advers reaksiyonlar�n�n raporlanmas� b�y�k �nem ta��maktad�r. Raporlama yap�lmas�, ilac�n yarar/risk dengesinin s�rekli olarak izlenmesine olanak sa�lar. Sa�l�k mesle�i mensuplar�n�n herhangi bir ��pheli advers reaksiyonu T�rkiye Farmakovijilans Merkezi (T�FAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; eposta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0. 312 218 35 99). 4.9. Doz a��m� ve tedavisi Doz a��m� ile ilgili deneyim s�n�rl�d�r. Takrolimus ile bildirilen birka� kazayla doz a��m� vakas�nda tremor, ba� a�r�s�, bulant� ve kusma, enfeksiyonlar, �rtiker, letarji, kan �re azotunda, serum kreatinin konsantrasyonunda ve alanin aminotransferaz d�zeylerinde art�� g�zlenmi�tir. Takrolimus tedavisinin spesifik antidotu bulunmamaktad�r. Doz a��m� durumunda genel destekleyici ve semptomatik tedavi uygulanmal�d�r. Takrolimusun y�ksek molek�l a��rl���na ba�l� olarak suda ��z�n�rl���n�n az olmas� ve plazma proteinleri ile eritrositlere y�ksek oranda ba�lanmas� nedeniyle, takrolimusun diyalizle uzakla�t�r�lamayaca�� s�ylenebilir. Y�ksek plazma seviyesi bulunan izole hastalarda, hemofiltrasyon veya diyafiltrasyon, toksik konsantrasyonlar� azaltmada etkili olmu�tur. Oral zehirlenme durumlar�nda, e�er ila� al�nd�ktan hemen sonra uygulan�rsa, mide lavaj� ve/veya absorbanlar�n (aktif k�m�r gibi) kullan�m� yararl� olabilir. Do�um Sonras� Depresyonu Do�um sonras� depresyonu, do�umdan sonra her on kad�ndan biri taraf�ndan tecr�be edilen stresli bir durumdur. S�rt A�r�s� S�rt a�r�s� birden bire ortaya ��k�p �iddetli (akut) olabilir veya zamanla geli�ip daha uzun s�reli sorunlara (kronik) neden olabilir.