SANDIMMUN NEORAL 50 mg CAPSULAS BLANDAS

Transplantasyon endikasyonlar� Organ transplantasyonu B�brek, karaci�er, kalp, akci�er, kalp-akci�er birlikte veya pankreas�n allojenik transplantasyonlar�nda graft reddinin �nlenmesinde. �nceden di�er imm�nosupressif ila�larla tedavi g�rm�� hastalardaki organ reddinin tedavisinde. Kemik ili�i transplantasyonu Kemik ili�i transplantasyonundan sonra graft reddinin �nlenmesinde.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Graft-versus-host hastal���n�n (GVHD) �nlenmesinde veya tedavisinde. 4.2. Pozoloji ve uygulama �ekli Oral uygulama i�in verilen doz aral�klar� sadece k�lavuz bilgi olarak verilmektedir. SAND�MMUN NEORAL'in g�nl�k dozlar� mutlaka iki e�it doza b�l�nerek verilmelidir. SAND�MMUN NEORAL'�n g�n i�inde al�nd��� saat ve ���nle ili�ki a��s�ndan istikrarl� bir planla uygulanmas� �nerilmektedir. SAND�MMUN NEORAL sadece imm�nosupresif tedavi ve/veya organ transplantasyonu deneyimi olan bir hekim taraf�ndan ya da b�yle bir hekim ile yak�n i�birli�i i�erisinde re�ete edilmelidir. Ki�iler aras�nda emilim ve at�l�m a��s�ndan �nemi de�i�kenlikler ve farmakokinetik ila� etkile�imleri olas�l��� nedeniyle (bkz. B�l�m Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler) dozlar, klinik yan�ta ve tolerabiliteye g�re ki�i baz�nda titre edilmelidir. Bu transplantasyon hastalar�nda, y�ksek d�zeylere ba�l� advers etkilerden ka��nmak ve d���k d�zeylere ba�l� organ reddini �nlemek �zere siklosporinin �ukur serum d�zeylerinin rutin olarak izlenmesi gerekmektedir (bkz. B�l�m �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri). Transplantasyon harici endikasyonlar i�in tedavi edilen hastalarda, beklenmeyen tedavi ba�ar�s�zl��� ya da relaps durumlar� haricinde siklosporinin kan d�zeylerinin izlemi k�s�tl� de�ere sahiptir; tedavi ba�ar�s�zl��� ya da relaps durumlar�nda tedaviye uyumsuzluk, gastrointestinal emilimde bozulma ya da farmakokinetik etkile�imlerden kaynaklanabilecek �ok d���k d�zeyler olas�l���n� tespit etme amac�yla izlem uygun olabilir (bkz. B�l�m �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri). NEORAL ile tedavinin ba�lat�lmas�n� takiben, farkl� oral siklosporin form�lasyonlar�n�n farkl� biyoyararlan�mlar� nedeniyle hastalar, siklosporin kan konsantrasyonlar�, serum kreatinin d�zeyleri ve kan bas�nc� uygun �ekilde takip edilmeden ba�ka bir oral siklosporin form�lasyonuna transfer edilmemelidir. Bu durum NEORAL Yumu�ak Jelatin Kaps�l ve NEORAL Oral ��zelti aras�ndaki d�n���m i�in ge�erli de�ildir; ��nk� bu iki form biyoe�de�erdir. Farkl� oral siklosporin form�lasyonlar� aras�nda biyoyararlan�m a��s�ndan farkl�l�klar nedeniyle, re�ete yazan hekimler, eczac�lar ve hastalar�n, NEORAL'in ba�ka bir oral siklosporin form�lasyonu ile de�i�tirilmesinin �nerilmedi�ini anlamalar� �nemlidir; ��nk� bu, siklosporin kan d�zeylerinde de�i�ikliklere yol a�abilir. Bu nedenle markaya g�re re�ete yazmak uygun olabilir. Pozoloji / Uygulama s�kl��� ve s�resi: Genel hedef pop�lasyon: Transplantasyon Organ transplantasyonu SAND�MMUN NEORAL ba�lang��ta operasyondan �nceki 12 saat i�inde 10-15 mg/kg dozunda ikiye b�l�nerek verilmelidir. Bu doza post-operatif d�nemde 1-2 hafta boyunca devam edilir. Daha sonra doz kan d�zeylerine g�re tedricen azalt�larak, ikiye b�l�nerek verilen 2-6 mg/kg/g�n'l�k idame dozuna ula��l�r. Siklosporinin serum �ukur d�zeyleri izlenerek ve b�brek fonksiyonlar�na g�re doz ayarlanmal�d�r. SAND�MMUN NEORAL di�er imm�nosupresanlarla birlikte verildi�inde (�r. kortikosteroidlerle birlikte veya ��l� ya da d�rtl� ila� tedavisi i�inde yer ald���nda), daha d���k dozlar (�r: ba�lang�� tedavisi ikiye b�l�nerek verilen 3-6 mg/kg) verilebilir. Kemik ili�i transplantasyonu Ba�lang�� dozu, transplantasyondan �nceki g�n verilmelidir. Bu ama�la �o�u vakada i.v. inf�zyon tercih edilir ve �nerilen doz i.v. olarak g�nde 3-5 mg/kg'd�r. Bu doza, erken posttransplantasyon d�nemi esnas�nda g�nl�k dozu ikiye b�l�nerek verilen 12.5 mg/kg olan SAND�MMUN NEORAL idame tedavisine ge�meden �nce, iki hafta kadar devam edilir. �dame tedavisi dozun transplantasyondan sonraki bir y�l i�inde tedricen s�f�ra do�ru azalmas�ndan �nce, en az 3 ay (tercihen 6 ay) devam etmelidir. Ba�lang��ta SAND�MMUN NEORAL kullan�lacaksa �nerilen doz, transplantasyondan bir �nceki g�n ba�lamak �zere ikiye b�l�nerek verilen 12.5-15 mg/kg/g�n'd�r. Absorbsiyonu azaltabilen gastrointestinal bozukluklarda SAND�MMUN NEORAL'in daha y�ksek dozlar� ya da i.v. tedavinin kullan�m� gerekli olabilir. Baz� hastalarda SAND�MMUN'un kesilmesinden sonra GVHD meydana gelir ancak, bu genellikle tedavinin tekrar�na olduk�a iyi cevap verir. Bu gibi durumlarda, 10 ila 12.5 mg/kg'l�k ba�lang�� oral y�kleme dozu verilmeli, bunu takiben, �nceden yeterli oldu�u bulunmu� olan oral idame dozunun g�nl�k uygulamalar� yap�lmal�d�r. Hafif seyreden, kronik GVHD'nin tedavisinde d���k SAND�MMUN NEORAL dozlar� kullan�lmal�d�r. 4.3. Kontrendikasyonlar SAND�MMUN NEORAL, siklosporine ya da i�erdi�i yard�mc� maddelerden herhangi birine kar�� a��r� duyarl�l��� olan hastalarda kullan�lmamal�d�r. Hypericum perforatum (Sar� Kantaron) i�eren �r�nlerle kombinasyon (bkz. B�l�m Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler). �oklu ila� d��a ak�� (efl�) ta��y�c�s� P-glikoprotein veya organik anyon ta��y�c� proteinlerin (OATP) substratlar� olan ila�larla ve y�ksek plazma konsantrasyonlar� ciddi ve/veya ya�am� tehdit edici olaylarla ili�kilendirilen bosentan, dabigatran eteksilat ve aliskiren gibi ila�larla kombinasyon (bkz. B�l�m Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler). 4.4. �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri T�m endikasyonlar: T�bbi g�zetim SAND�MMUN NEORAL sadece, imm�nosupresif tedavide deneyimli ve laboratuvar g�venlilik parametrelerinin kontrol�, d�zenli tam fiziksel muayene ile kan bas�nc� �l��mleri de dahil olmak �zere yeterli takibi sa�layabilen hekimlerin g�zetiminde kullan�lmal�d�r. �lac� kullanan transplantasyon hastalar� yeterli donan�m, eleman, laboratuvar ve t�bbi destek kaynaklar�na sahip merkezler taraf�ndan g�zetim alt�nda bulundurulmal�d�rlar. �dame tedavisinden sorumlu olan hekim, hastan�n takibi i�in tam bir bilgiye sahip olmal�d�r. Lenfomalar ve di�er maligniteler Di�er imm�nosupresanlarda oldu�u gibi siklosporin lenfoma ve �zellikle cilttekiler olmak �zere di�er malign olaylar�n geli�me riskini art�r�r. Artan risk spesifik ila�lardan ziyade imm�nosupresyonun derecesi ve s�resine ba�l� olarak ortaya ��kar. Bu nedenle, lenfoproliferatif bozukluklar ve baz�lar�nda �l�m olaylar� da bildirilen solid organ t�m�rlerine yol a�ma potansiyeli y�z�nden birlikte multipl imm�nosupresan (siklosporin dahil) i�eren tedavi rejimi dikkatle uygulanmal�d�r (bkz. B�l�m �stenmeyen etkiler). Deri malignitesi a��s�ndan potansiyel risk dikkate al�narak SAND�MMUN NEORAL alan �zellikle psoriatik ya da atopik dermatitli hastalar e�-zamanl� olarak a��r� ultraviyole B radyasyonuna maruz kalmamalar� ve g�ne�e maruziyet veya PUVA fotokemoterapiden sak�nmalar� konusunda uyar�lmal�d�r. Enfeksiyonlar Di�er imm�nosupresanlarla oldu�u gibi, siklosporin hastalarda oportunistik patojenlere ek olarak, de�i�ik bakteriyel, fungal, parazitik ve viral enfeksiyonlar�n olu�mas�na neden olur. Siklosporin alan hastalarda, ba�ta BK vir�s� nefropatisi (BKVN) olmak �zere polyomavir�s ile ili�kili nefropatiye (PVAN) ya da JC vir�s� ile ili�kili progresif multifokal l�koensefalopatiye (PML) yol a�an latent Polyomavir�s enfeksiyonu aktivasyonlar� g�zlenmi�tir. Bu rahats�zl�klar s�kl�kla y�ksek total imm�nosupresif y�k ile ili�kilidir ve renal fonksiyonunda ya da n�rolojik semptomlar�nda bozulma olan imm�n sistemi bask�lanm�� hastalar�n ay�rt edici tan�s�nda g�z �n�nde bulundurulmal�d�r. Ciddi ve/veya �l�mle sonu�lanan vakalar bildirilmi�tir. �zellikle uzun s�reli �oklu imm�nosupresif tedavi (siklosporin dahil) g�ren hastalarda etkili profilaktik ve terap�tik stratejiler uygulanmal�d�r (bkz. B�l�m �stenmeyen etkiler). Renal toksisite SAND�MMUN NEORAL tedavisi s�ras�nda, s�k ve potansiyel olarak ciddi bir komplikasyon olarak serum kreatinini ve �re d�zeyinde art�� meydana gelebilir. Bu fonksiyonel de�i�iklikler doza ba��ml� ve geri d�n��l� olup, genellikle dozun azalt�lmas�na yan�t verir. Uzun s�reli tedavi s�ras�nda, baz� hastalarda b�brekte yap�sal de�i�iklikler geli�ebilir (�rn., interstisyel fibrozis) ki bu, b�brek nakli hastalar�nda kronik retten kaynaklanan de�i�ikliklerden ay�rt edilmelidir (bkz. B�l�m �stenmeyen etkiler). D���n�len endikasyon i�in renal fonksiyonu de�erlendiren parametreler yerel k�lavuzlara g�re yak�ndan izlenmelidir (bkz. B�l�m 4.2 Pozoloji ve uygulama �ekli ve B�l�m Farmakodinamik �zellikler). Hepatotoksisite SAND�MMUN NEORAL ayn� zamanda serum bilirubini ve karaci�er enzimlerinde doza ba��ml�, geri d�n��l� art��lara neden olabilir (bkz. B�l�m �stenmeyen etkiler). Siklosporin ile tedavi edilen hastalarda kolestaz, sar�l�k, hepatit ve karaci�er yetmezli�ini de i�eren, spontan pazarlama sonras� hepatotoksisite ve karaci�er hasar� raporlar� al�nm��t�r. �o�u rapor �nemli ko-morbiditeler, altta yatan hastal�klar ve enfeksiy�z komplikasyonlar ve hepatotoksik potansiyeli olan, e�zamanl� kullan�lan ila�lar gibi di�er komplike edici fakt�rlere sahip hastalar� i�ermi�tir. Ba�l�ca nakil hastalar� olmak �zere baz� vakalarda, �l�mc�l sonu�lar bildirilmi�tir (bkz. B�l�m �stenmeyen etkiler). Hepatik fonksiyonu de�erlendiren parametrelerde yak�n takip gereklidir. Anormal de�erler dozda azaltmay� gerektirebilir (bkz. B�l�m 4.2 Pozoloji ve uygulama �ekli ve B�l�m Farmakodinamik �zellikler). Geriatrik pop�lasyon Ya�l� hastalarda, b�brek fonksiyonlar� �zel bir dikkatle takip edilmelidir. Transplantasyon hastalar�nda siklosporin d�zeylerinin izlemi SAND�MMUN NEORAL transplantasyon hastalar�nda kullan�ld���nda, siklosporinin kan d�zeylerinin izlemi, �nemli bir g�venlilik �nlemidir (bkz. B�l�m 4.2 Pozoloji ve uygulama �ekli). Siklosporinin total kan de�erlerini tayin i�in, ana ilac�n �l��m�ne elveri�li spesifik monoklonal antikor tercih edilmekle beraber, ana ilac� �l�en bir HPLC metodu da kullan�labilir. E�er plazma veya serum kullan�l�rsa standart bir seperasyon (ayr��t�rma) protokol� (zaman ve s�cakl�k) takip edilmelidir. Karaci�er transplantasyonlu hastalar�n ba�lang��taki takibinde yeterli imm�nosupresyon olu�turan dozaj� belirlemek i�in, ya spesifik monoklonal antikorlar kullan�lmal� ya da hem spesifik monoklonal antikorlar hem de non-spesifik monoklonal antikorlar kullan�larak paralel �l��mler yap�lmal�d�r. Transplant hastalar� d���ndaki hastalarda siklosporin kan d�zeylerinin ara s�ra izlenmesi �nerilir: �rn., SAND�MMUN NEORAL, siklosporinin farmakokinetik �zelliklerine etki edebilecek maddelerle bir arada uyguland���nda ya da al���lmad�k klinik yan�tlar s�z konusu oldu�unda (�rn., etkisizlik veya b�brek fonksiyon bozuklu�u gibi artm�� ila� intolerans�). Kan, plazma veya serumdaki siklosporin konsantrasyonunun, hastan�n klinik durumuna katk�da bulunan bir�ok fakt�rden sadece biri oldu�u hat�rlanmal�d�r. Bu y�zden sonu�lar, sadece di�er klinik ve laboratuvar parametrelerinin �er�evesinde pozolojiye yol g�sterici olarak de�erlendirilmelidir (bkz. B�l�m 4.2 Pozoloji ve uygulama �ekli). Hipertansiyon SAND�MMUN NEORAL tedavisi esnas�nda d�zenli kan bas�nc� kontrolleri gereklidir; e�er hipertansiyon geli�irse uygun antihipertansif tedaviye ba�lanmal�d�r (bkz. B�l�m �stenmeyen etkiler). �sradipin gibi, siklosporinin farmakokineti�ine etki etmeyen bir antihipertansif ila� tercih edilmelidir (bkz. B�l�m Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler). Kan lipit de�erlerinde y�kselme SAND�MMUN NEORAL'in kan lipit de�erlerinde geri d�n��l� art��a yol a�t��� bildirildi�inden, tedavi �ncesi ve tedavinin ilk ay� i�erisinde lipid d�zeylerinin takibi �nerilir. Lipit de�erlerinde art��a rastlan�ld���nda diyette ya� al�m�n�n k�s�tlanmas� ve uygun g�r�ld��� takdirde, doz azalt�lmas� g�z �n�ne al�nmal�d�r (bkz. B�l�m �stenmeyen etkiler). Hiperpotasemi Siklosporin �zellikle renal fonksiyon bozuklu�u olan hastalarda hiperpotasemi riskini art�r�r (bkz. B�l�m �stenmeyen etkiler). Siklosporinin potasyum tutucu di�retiklerle, anjiyotensin d�n��t�r�c� enzim inhibit�rleri, anjiyotensin II resept�r antagonistleri ve potasyum i�eren ila�lar ile birlikte kullan�m�nda ve potasyumca zengin diyet uygulanan hastalarda kullan�m�nda dikkatli olmak gerekmektedir (bkz. B�l�m Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler). Bu gibi durumlarda potasyum d�zeylerinin kontrol edilmesi tavsiye edilir. Hipomagnezemi Siklosporin magnezyum klerensini art�r�r. Bu da �zellikle perioperatif d�nemde semptomatik hipomagnezemiye yol a�ar (bkz. B�l�m �stenmeyen etkiler). Bu nedenle perioperatif d�nemde �zellikle n�rolojik semptom/belirtilerin varl���nda serum magnezyum d�zeylerinin kontrol edilmesi tavsiye edilir. E�er gerekli g�r�l�rse ilave magnezyum verilmelidir. Hiper�risemi Hiper�risemili hastalar�n tedavisinde dikkatli olunmal�d�r (bkz. B�l�m �stenmeyen etkiler). Canl�-zay�flat�lm�� a��lar Siklosporin tedavisi s�ras�nda yap�lan a��lar; beklenenden daha az etkili olabilir; canl�- zay�flat�lm�� a��lardan ka��n�lmal�d�r (bkz. B�l�m Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler). Etkile�imler Siklosporin; CYP3A4 ve/veya P-glikoprotein inhibisyonu ya da ind�ksiyonu yoluyla siklosporin plazma konsantrasyonlar�n� �nemli oranda art�ran ya da azaltan ila�larla birlikte uyguland���nda dikkatli olunmal�d�r (bkz. B�l�m Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler). Siklosporin d�zeylerini art�ran etkin maddelerle ya da nefrotoksik sinerji g�steren maddelerle bir arada siklosporin kullan�m�na ba�lan�rken renal toksisite izlenmelidir (bkz. B�l�m Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler). Siklosporin ve takrolimusun e�zamanl� kullan�m�ndan ka��n�lmal�d�r (bkz. B�l�m Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler). Siklosporin; CYP3A4, �oklu ila� d��a ak�� (efl�) ta��y�c�s� P-glikoprotein ve organik anyon ta��y�c� proteinlerinin (OATP) inhibit�r�d�r ve bu enzim ve/veya ta��y�c�n�n substratlar� olan, e�zamanl� uygulanan maddelerin plazma d�zeylerini y�kseltebilir. Siklosporin ile bu t�r ila�lar bir arada uygulan�rken dikkatli olunmal�d�r ya da e�zamanl� uygulamadan ka��n�lmal�d�r (bkz. B�l�m Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler). Siklosporin, HMG-CoA red�ktaz inhibit�rlerine (statinler) maruziyeti art�r�r.Siklosporin ile bir arada uyguland�klar�nda statinlerin dozaj� d���r�lmelidir ve etiketlerindeki �neriler do�rultusunda belirli statinler ile e�zamanl� uygulamadan ka��n�lmal�d�r. Miyopati belirti ve semptomlar� olan hastalarda ya da �iddetli b�brek hasar�na yatk�nl��a sebep olan rabdomiyolize sekonder b�brek yetmezli�i gibi fakt�rleri olan hastalarda statin tedavisinin ge�ici olarak durdurulmas� gerekir (bkz. B�l�m Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler). Siklosporin ile lerkanidipinin e�zamanl� uygulanmas�n�n ard�ndan lerkanidipinin EAA de�eri �� kat artm�� ve siklosporin EAA's� y�kselmi�tir (%21). Bu nedenle siklosporin ile lerkanidipinin e�zamanl� kombinasyonundan ka��n�lmal�d�r. Lerkanidipinden �� saat sonra siklosporinuygulanmas�, lerkanidipin EAA de�erinde herhangi bir de�i�iklik sa�lamam��, fakat siklosporinEAA de�eri %27 y�kselmi�tir. Dolay�s�yla bu kombinasyon dikkatle, en az 3 saat aral�kla verilmelidir. Etanol SAND�MMUN NEORAL gebe veya emziren kad�nlara, karaci�er hastal��� olanlara ya da epilepsi hastalar�na, alkol ba��ml�s� hastalara verilirken veya bir �ocu�a verilecekse etanol i�eri�i (bkz. B�l�m 2 Kalitatif ve kantitatif bile�im) g�z �n�nde bulundurulmal�d�r. Bu t�bbi �r�n az miktarda –her 1 miligramda 100 mg'dan daha az– etanol (alkol) i�erir. Bu a��klama, �r�nde az seviyede alkol olmas� ile ilgili endi�e ta��yan ebeveyn ve �ocuklara garanti sa�lamak amac�yla verilmi�tir. Sandimmun Neoral hidrojene kastor ya�� i�ermektedir. Bu bile�en bulant� ve diyareye neden olabilir. Bu t�bbi �r�n gliserol i�ermektedir. Ancak dozu nedeniyle herhangi bir uyar� gerekmemektedir. Bu t�bbi �r�n propilen glikol i�ermektedir. Ancak dozu nedeniyle herhangi bir uyar� gerekmemektedir. Otoimmun hastal�klar endikasyonunda ilave uyar�lar: Renal fonksiyon yetmezli�i olan hastalarda (belli derecede renal yetmezli�i olan nefrotik sendromu olan hastalar hari�) kontrol edilemeyen hipertansiyon, kontrol edilemeyen enfeksiyonlar veya herhangi bir t�rde malignite durumunda siklosporin uygulanmamal�d�r. Tedaviye ba�lanmadan �nce, en az iki eGFR (tahmini glomer�ler filtrasyon h�z�) �l��m� ile b�brek fonksiyonunun g�venilir bir ba�lang�� de�erlendirmesi yap�lmal�d�r. Dozaj ayarlamas�na olanak tan�mak i�in tedavi boyunca b�brek fonksiyonu s�k s�k de�erlendirilmelidir (bkz. B�l�m 4.2 Pozoloji ve uygulama �ekli). Nefrotik sendrom tedavisi d���nda, Otoimmun hastal�klar endikasyonunda 16 ya��n alt�ndaki �ocuklarda kullan�lmas� �nerilmemektedir. Nefrotik sendrom tedavisi d���nda, SAND�MMUN NEORAL ile ilgili yeterli deneyim bulunmamaktad�r. Endojen uveitte ilave uyar�lar: SAND�MMUN NEORAL, n�rolojik Beh�et sendromu olan ki�ilerde dikkatle kullan�lmal�d�r. Beh�et sendromu olan hastalar�n n�rolojik durumu dikkatle izlenmelidir. Endojen �veiti bulunan �ocuklarda SAND�MMUN NEORAL kullan�m�yla ilgili deneyim s�n�rl�d�r. Nefrotik sendromda ilave uyar�lar: Anormal bazal renal fonksiyonu olan hastalar, ba�lang��ta 2.5 mg/kg g�nl�k dozla tedavi edilmeli ve �ok dikkatli kontrol edilmelidir. Baz� hastalarda renal fonksiyondaki de�i�ikliklerin nefrotik sendromun kendisine ba�l� olmas� y�z�nden, SAND�MMUN NEORAL kaynakl� renal bozuklu�un saptanmas� g�� olabilir. Bu, baz� nadir vakalarda serum kreatininde y�kselme olmadan, SAND�MMUN NEORAL kaynakl� yap�sal b�brek de�i�ikliklerinin g�r�lmesini izah eder. Bu nedenle, SAND�MMUN NEORAL tedavisinin bir y�ldan daha fazla uyguland��� steroid-ba��ml� minimal de�i�iklik nefropatisi olan hastalarda renal biyopsi yap�lmas� d���n�lmelidir. �mm�nosupresanlarla tedavi edilen (siklosporin dahil) nefrotik sendromlu hastalarda nadiren malignitelerin (Hodgkin lenfomas� dahil) meydana geldi�i bildirilmi�tir. Romatoid artritte ilave uyar�lar: 6 ayl�k tedaviden sonra, hastal���n stabilitesine, ayn� zamanda verilmekte olan ila�lara ve e�lik eden hastal�klara ba�l� olarak her 4-8 haftada bir serum kreatinin d�zeyinin �l��lmesi gereklidir. SAND�MMUN NEORAL dozu art�r�ld���nda veya non-steroid antiinflamatuvar bir ila�la birlikte tedaviye ba�land���nda ya da bu ila�ta doz art�r�m�na gidildi�inde daha s�k �l��m yap�lmal�d�r (bkz. B�l�m Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler). SAND�MMUN NEORAL tedavisi esnas�nda geli�en hipertansiyon uygun antihipertansiflerle kontrol alt�na al�namazsa SAND�MMUN NEORAL'in kesilmesi gerekebilir (bkz. B�l�m Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler). Di�er uzun s�reli imm�nosupresif tedavilerde (siklosporin dahil) oldu�u gibi lenfoproliferatif hastal�klar riskinin art��� dikkate al�nmal�d�r. E�er SAND�MMUN NEORAL metotreksatla kombine olarak kullan�l�rsa, �zel dikkat sarfedilmelidir (bkz. B�l�m Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler). Psoriasis'de ilave uyar�lar: SAND�MMUN NEORAL tedavisi s�ras�nda, uygun tedavi ile kontrol edilemeyen hipertansiyon geli�ti�inde de, SAND�MMUN NEORAL'in kesilmesi tavsiye edilir (bkz. B�l�m Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler). Ya�l� hastalar, ancak hastan�n g�nl�k aktivitelerini engelleyecek boyutta psoriasis varl���nda tedavi edilmeli ve renal fonksiyonlar� �zel bir dikkatle takip edilmelidir. Psoriazisi bulunan �ocuklarda SAND�MMUN NEORAL kullan�m�yla ilgili deneyim s�n�rl�d�r. Konvansiyonel imm�nosupresif tedavidekiler gibi, siklosporin tedavisi alt�nda olan psoriatik hastalarda da malignite geli�imi (�zellikle ciltte) bildirilmi�tir. Psoriasis i�in tipik olmayan fakat malign veya premalign oldu�undan ��phelenilen deri lezyonlar�nda SAND�MMUN tedavisine ba�lamadan �nce biyopsi yap�lmal�d�r. Malign veya premalign cilt de�i�ikli�i olan hastalarda SAND�MMUN uygulamas� ancak bu lezyonlar�n uygun tedavisinden sonra etkili tedavi i�in ba�ka bir se�enek kalmad��� takdirde uygulanmal�d�r. Siklosporin ile tedavi edilen birka� ps�riatik hastada lenfoproliferatif bozukluklar meydana gelmi�tir. Bunlar, ilac�n kesilmesiyle ortadan kalkm��t�r. SAND�MMUN NEORAL almakta olan hastalar ayn� zamanda ultraviyole B radyasyonu veya PUVA fotokemoterapisi almamal�d�r. Atopik dermatitte ilave uyar�lar: SAND�MMUN NEORAL tedavisi s�ras�nda, uygun tedavi ile kontrol edilemeyen hipertansiyon geli�ti�inde de, SAND�MMUN NEORAL'in kesilmesi tavsiye edilir (bkz. B�l�m �stenmeyen etkiler). SAND�MMUN NEORAL ile atopik dermatitli �ocuklardaki deneyimler hen�z s�n�rl�d�r. Ya�l� hastalar, ancak hastan�n g�nl�k aktivitelerini engelleyecek boyutta atopik dermatit varl���nda tedavi edilmeli ve renal fonksiyon �zel bir dikkatle takip edilmelidir. Benign lenfadenopati s�kl�kla atopik dermatitin alevlenmesi ile birliktedir ve hastal�ktaki genel iyile�meyi takiben kendili�inden d�zelir. Siklosporin tedavisi ile ortaya ��kan lenfadenopati d�zenli olarak takip edilmelidir. Hastal���n iyile�mesine ra�men devam eden adenopati durumunda lenfoma yoklu�undan emin olmak amac�yla biyopsi yap�lmal�d�r. SAND�MMUN NEORAL ile tedaviye ba�lamadan �nce aktif herpes simplex enfeksiyonlar� tedavi edilmelidir. Ancak, tedavi s�ras�nda geli�en bir enfeksiyon ciddi olmad��� s�rece ilac�n b�rak�lmas�n� gerektirmez. Staphylococcus aureus'a ba�l� deri enfeksiyonlar�, SAND�MMUN NEORAL tedavisi i�in mutlak bir kontrendikasyon olu�turmamakla beraber, uygun antibakteriyel ila�larla tedavi edilmelidir. Siklosporinin kan konsantrasyonlar�n� art�rd��� bilinen (bkz. B�l�m Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler b�l�m�) eritromisininbirlikte kullan�m�ndan ka��n�lmal�d�r veya e�er ba�ka se�enek yoksa, siklosporinin kan d�zeylerinin, renal fonksiyonlar�n ve siklosporine ba�l� yan etkilerin yak�ndan izlenmesi �nerilir. SAND�MMUN NEORAL almakta olan hastalar ayn� zamanda ultraviyole B radyasyonu veya PUVA fotokemoterapisi almamal�d�r. Modifiye siklosporin form�lasyonlar� non-modifiye form�lasyonlara g�re daha y�ksek biyoyararlan�ma sahiptir. Bu nedenle modifiye bir form�lasyondan non- modifiye bir form�lasyona ge�i� siklosporin kan d�zeyinde d��meye neden olaca��ndan ancak doktor g�zetiminde yap�lmal�d�r. 4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri �la� Etkile�imleri Siklosoprin ile etkile�ime giren bir�ok ila� aras�ndan, etkile�imin kesin olarak ortaya kondu�u ve klinik a��dan da �nemi ta��yanlar a�a��da s�ralanm��t�r. �e�itli ajanlar�n genellikle siklosporin metabolizmas�nda yer alan enzimlerin, �zellikle CYP3A4'�n inhibisyonu ve ind�ksiyonu yoluyla plazmadaki ve t�m kandaki siklosporin d�zeylerini y�kseltti�i ya da d���rd��� bilinmektedir. Siklosporinayr�ca �oklu ila� d��a ak�� ta��y�c�s� P-glikoprotein, CYP3A4 ve organik anyon ta��y�c� proteinlerin (OATP) inhibit�r�d�r ve bu enzim ve/veya ta��y�c�lar�n substratlar� olan, e�zamanl� uygulanan ila�lar�n plazma d�zeylerini y�kseltebilir. Siklosporinin biyoyararlan�m�n� azaltt��� ya da art�rd��� bilinen t�bbi �r�nler: Transplant hastalar�nda, �zellikle e�zamanl� ilaca ba�land���nda ya da e�zamanl� ila� kesildi�inde, siklosporin d�zeylerin s�k s�k �l��lmesi ve gerekli siklosporin dozaj�nda ayarlama yap�lmas� gerekmektedir. Transplant hastalar� d���ndaki hastalarda kan d�zeyi ile klinik etkililik aras�ndaki ili�ki daha az yerle�iktir. E�er siklosporin d�zeylerini y�kseltti�i bilinen t�bbi �r�nler e�zamanl� veriliyorsa, b�brek fonksiyonun s�k de�erlendirmesi ve siklosporin ile ili�kili yan etkilerin dikkatli izlemi, kan d�zeyi �l��m�nden daha anlaml� olabilir. Siklosporin d�zeylerini azaltan etkile�imler: T�m CYP3A4 ve/veya P-glikoprotein ind�kleyicilerinin siklosporin d�zeylerini azaltmas� beklenir. Siklosporin d�zeylerini azaltan ila�lara �rnekler: Barbit�ratlar, karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin; nafsillin, sulfadimidin i.v; rifampisin; oktreotid; probukol; orlistat, hypericum perforatum (St. John's wort/sar� kantaron); tiklodipin, s�lfinpirazon, terbinafin, bosentan. Siklosporin kan d�zeylerinde azalma ve dolay�s�yla etkide azalma riski nedeniyle Hypericum perforatum (Sar� kantaron) i�eren �r�nler, NEORAL ile e�zamanl� kullan�lmamal�d�r (bkz. B�l�m 4.3 Kontrendikasyonlar). Rifampisin, siklosporinin intestinal ve hepatik metabolizmas�n� ind�kler. E�zamanl� uygulama s�ras�nda siklosporindozlar�n�n 3 ila 5 kat art�r�lmas� gerekebilir. Oktreotid,siklosporinin oral emilimini azalt�r ve siklosporin dozunda %50'lik art�� veya intraven�z uygulamaya ge�i� gerekli olabilir. Siklosporin d�zeylerini art�ran etkile�imler: T�m CYP3A4 ve/veya P-glikoprotein ind�kleyicileri siklosporin d�zeylerininde art��a yol a�abilir. Siklosporin d�zeylerini art�ran ila�lara �rnekler: Nikardipin, metoklopramid, oral kontraseptifler, metilprednizolon (y�ksek doz), allopurinol, kolik asit ve t�revleri, proteaz inhibit�rleri, imatinib, kol�isin, nefazodon verilebilir. Makrolid antibiyotikler: Eritromisin, siklosporin maruziyetini 4-7 kat art�rabilir ki bu durum bazen nefrotoksisite ile sonu�lanabilir. Klaritromisinin, siklosporin maruziyetini iki kat�na ��kard��� bildirilmi�tir. Azitromisin, siklosporin d�zeyini yakla��k %20 artt�r�r. Azol antibiyotikler: Ketokonazol, flukonazol, itrakonazol ve vorikonazol, siklosporin maruziyetini iki kattan fazla art�rabilir. Verapamil, siklosporin kan konsantrasyonlar�n� 2-3 kat artt�r�r. Telaprevir ile birlikte uygulama, siklosporinin doza normalize maruziyetinde (EAA) yakla��k 4.64 kat art��a neden olmu�tur. Amiodaron, serum kreatininindeki art��la e�zamanl� olarak plazma siklosporin konsantrasyonunu artt�r�r. �ok uzun yar�lanma �mr� (yakla��k 50 g�n) nedeniyle bu etkile�im, amiodaronun �ekilmesini takiben uzun bir s�re boyunca ortaya ��kabilir. Danazolun siklosporin kan konsantrasyonlar�n� yakla��k %50 artt�rd��� bildirilmi�tir. Diltiazem (90 mg/g�n dozunda), siklosporin plazma konsantrasyonlar�n� %50'ye kadar art�rabilir. �matinib, siklosporin maruziyetini ve C de�erini %20 oran�nda art�rabilir. Di�er ilgili etkile�imler: �la� ile yiyecek-i�ecek etkile�imi: Greyfurt suyu ve greyfurtla birlikte kullan�m�n�n siklosporinin biyoyararlan�m�n� art�rd��� bildirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.2 Pozoloji ve uygulama �ekli). Potansiyel nefrotoksisite art���na yol a�an etkile�imler: Nefrotoksik sinerji g�steren aminoglikozitler (gentamisin, tobramisin dahil), amfoterisin B, siprofloksasin, vankomisin, trimetoprim (+ sulfametoksazol); non-steroidal antiinflamatuvar ila�lar (diklofenak, naproksen, sulindak dahil), melfalan, histamin H resept�r antagonistleri (�rn. simetidin, ranitidin), metotreksat siklosporinle birlikte kullan�l�rken dikkat edilmelidir (bkz. B�l�m �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri). Ba�ka ila�larla birlikte kullan�m�, nefrotik sinerji ortaya ��karabilir. Renal fonksiyonun (ba�l�ca serum kreatinin) yak�n monit�rizasyonu yap�lmal�d�r. E�er renal fonksiyonda anlaml� bir bozulma ortaya ��karsa birlikte uygulanan ilac�n dozu azalt�lmal� veya alternatif bir tedavi uygulanmal�d�r. Nefrotoksisite potansiyelindeki art�� ve CYP3A4 ve/veya P-glikoprotein arac�l���yla olan etkile�im nedeniyle siklosporinin, takrolimusla birlikte kullan�lmas�ndan sak�nmak gerekir. Di�er ila�lar�n d�zeylerinde art��a neden olan etkile�imler: Siklosporin, ayn� zamanda, CYP3A4 enziminin ve bir�ok ilac�n d��a y�nelik ta��y�c�s� olan P-glikoprotein inhibit�r�d�r ve organik anyon ta��y�c� proteinleri (OATP) ve birlikte uygulanan ve bu enzimin ve/veya ta��y�c�n�n substratlar� olan ila�lar�n plazma d�zeylerini art�rabilir. Siklosporin ayr�ca digoksin, kol�isin, prednisolon, HMG-CoA red�ktaz inhibit�rleri (statinler) ve etopozidin klerensini azaltabilir. E�er siklosporinle birlikte digoksin, kol�isin veya HMG-CoA red�ktaz inhibit�rleri (statinler) kullan�l�rsa ilac�n toksik etkilerini erken tespit edebilmek i�in yak�n klinik takip yap�larak gerekti�inde doz azalt�lmal� veya ilac�n al�m� kesilmelidir. Bu statinler siklosporinle birlikte kullan�lacaksa, s�z konusu statinlerin dozaj�, k�sa �r�n bilgisi (K�B) �nerileri uyar�nca azalt�lmal�d�r. Siklosporin ile yayg�n olarak kullan�lan statinlerdeki maruziyet de�i�iklikleri Tablo 1'de �zetlenmi�tir. Miyopati belirtileri ve semptomlar� veren hastalarda veya rabdomiyoliz nedeniyle, b�brek yetmezli�i dahil �iddetli b�brek hasar�na zemin haz�rlayan risk fakt�rleri mevcut olanlarda statin tedavisinin ge�ici olarak durdurulmas� veya statin tedavisinden vazge�ilmesi gerekebilir. Tablo 1 Yayg�n olarak kullan�lan statinlerin siklosporin ile maruziyette de�i�iklikler Statin Uygulanabilen dozlar Siklosporine maruziyette de�i�iklik (kat) Atorvastatin 10-80 mg 8-10 Simvastatin 10-80 mg 6-8 Fluvastatin 20-80 mg 2-4 Lovastatin 20-40 mg 5-8 Pravastatin 20-80 mg 5-10 Rosuvastatin 5-40 mg 5-10 Pitavastatin 1-4 mg 4-6 Siklosporin ile lerkanidipinin e�zamanl� uygulanmas�nda dikkatli olunmal�d�r (bkz. B�l�m �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri). Siklosporin ile bir P-gp substrat� olan aliskiren in bir e�zamanl� uygulanmas� sonras�nda aliskirenin Cmaks de�eri yakla��k 2.5 kat ve EAA de�eri yakla��k 5 kat y�kselmi�tir. Di�er yandan siklosporinin farmakokinetik profili �nemli d�zeyde de�i�memi�tir. Siklosporin ile aliskiren birlikte kullan�m� �nerilmemektedir (bkz. B�l�m 4.3 Kontrendikasyonlar). Siklosporinin P-gp inhibit�r aktivitesi nedeniyle e�zamanl� dabigatran eteksilat�n uygulamas� �nerilmemektedir (bkz. B�l�m 4.3 Kontrendikasyonlar). Nifedipinin siklosporin ile e�zamanl� olarak verilmesi, siklosporin tek ba��na verildi�inde g�zlemlenenden daha y�ksek bir gingival hiperplazi oran�na neden olabilir. Diklofenak ile siklosporinin birlikte kullan�m�n�n, olas� sonu� olarak geri d�n��l� renal fonksiyon yetersizli�i ile birlikte diklofenak biyoyararlan�m�nda anlaml� bir art��la sonu�land��� g�zlenmi�tir. Diklofenak�n biyoyararlan�m�ndaki art�� b�y�k bir olas�l�kla y�ksek ilk-ge�i� etkisinin azalmas� sonucu olmu�tur. D���k ilk ge�i� etkisine sahip NSA��'ler (�rn: asetilsalisilik asit) siklosporinle birlikte verildi�inde, biyoyararlan�mda art�� beklenmez. Mikroem�lsiyonluk, tam doz siklosporinin everolimus veya sirolimus ile birlikte kullan�ld��� �al��malarda serum kreatinin d�zeylerinin y�kseldi�i g�r�lm��t�r. Bu etki siklosporin dozunun azalt�lmas�yla, s�kl�kla geri d�n���ml�d�r. Everolimus ve sirolimus, siklosporin farmakokineti�i �zerinde yaln�zca min�r etkiye sahiptir. Birlikte siklosporin kullan�lmas�, kandaki everolimus ve sirolimus d�zeylerini anlaml� �ekilde art�r�r. Serum potasyumunda anlaml� art��a neden olabildikleri i�in potasyum tutucu ila�lar (�rn. potasyum tutucu di�retikler, ACE inhibit�rleri, anjiyotensin II resept�r antagonistleri) ya da potasyum i�eren ila�lar ile birlikte siklosporin kullan�l�rken dikkatli olunmal�d�r (bkz. B�l�m �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri). Siklosporin, repaglinidin plazma konsantrasyonlar�n� ve bu ba�lamda hipoglisemi riskini artt�rabilir. Sa�l�kl� g�n�ll�lerde bosentan ve siklosporinin e�zamanl� uygulamas� sonucunda bosentan maruziyetinde yakla��k 2 katl�k bir art�� ve siklosporin maruziyetinde %35'lik d���� meydana gelmi�tir. Bosentan ve siklosporinin e�zamanl� uygulamas� �nerilmemektedir (bkz. B�l�m 4.3 Kontrendikasyonlar). Sa�l�kl� g�n�ll�lerde ambrisentan ve siklosporinin �oklu doz uygulanmas�, ambrisentan maruziyetinde yakla��k 2 katl�k bir art��la sonu�lan�rken siklosporin maruziyetinde marjinal bir art�� olmu�tur (yakla��k %10). Antrasiklin antibiyotikler (�rn. doksorubisin, mitoksantron, daunorubisin) ile �ok y�ksek dozlarda siklosporinin bir arada uyguland��� onkoloji hastalar�nda antrasiklin antibiyotiklerin maruziyetinde �nemli bir art�� g�zlenmi�tir. Siklosporin tedavisi s�ras�nda a��lama daha az etkili olabilir ve canl� zay�flat�lm�� a��lar�n kullan�lmas�ndan ka��n�lmal�d�r. Pediatrik pop�lasyon Etkile�im �al��malar� sadece eri�kinlerde ger�ekle�tirilmi�tir. 4.6. Gebelik ve laktasyon Gebelik kategorisi C'dir. �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar/Do�um kontrol� (Kontrasepsiyon) �ocuk do�urma potansiyeline sahip kad�nlar i�in �zel �neriler bulunmamaktad�r. Gebelik d�nemi Hayvan �al��malar�, s��anlarda ve tav�anlarda �reme toksisitesi g�stermi�tir. Gebe hastalarda SAND�MMUN NEORAL kullan�m�na dair makul d�zeyde veri mevcuttur. Transplantasyon sonras�nda siklosporin ve siklosporin i�eren rejimler dahil olmak �zere imm�nosupresif tedavi uygulanan gebe kad�nlar premat�re do�um (<37 hafta) riski alt�ndad�r. Siklosporine in utero maruz kalm�� bulunan yakla��k 7 ya�a kadar izlenen �ocuklarda yap�lm�� s�n�rl� say�da �al��ma bulunmaktad�r. Bu �ocuklarda renal fonksiyon ve kan bas�nc� normal bulunmu�tur. Ancak gebe kad�nlarda kullan�mla ilgili yeterli data bulunmad���ndan, SAND�MMUN NEORAL annede beklenen yarar�n, fet�ste beklenen risklerden fazla oldu�u durumlar d���nda kullan�lmamal�d�r. Gebe kad�nlarda ayr�ca etanol i�eri�i de g�z �n�nde bulundurulmal�d�r (bkz. B�l�m �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri). Laktasyon d�nemi Siklosporin anne s�t�ne ge�er. Ayr�ca, SAND�MMUN NEORAL form�lasyonlar�n�n etanol i�eri�i de g�z �n�nde bulundurulmal�d�r (bkz. B�l�m �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri). SAND�MMUN NEORAL'in terap�tik dozlar� emziren kad�nlara uyguland��� takdirde memedeki �ocuk �zerinde etkiye neden olabilecek �l��de at�lmaktad�r. SAND�MMUN NEORAL ile tedavi g�rmekte olan anneler emzirmemelidir. SAND�MMUN NEORAL'in emzirilen yenido�anlarda/bebeklerde ciddi advers ila� reaksiyonlar�na neden olma potansiyeli nedeniyle, bu t�bbi �r�n�n anne i�in �nemi de dikkate al�narak, emzirmeden mi ka��n�laca�� yoksa bu t�bbi �r�n kullan�m�ndan m� ka��n�laca�� y�n�nde bir karar verilmelidir. �reme yetene�i /Fertilite SAND�MMUN NEORAL'in insan fertilitesi �zerindeki etkisine dair s�n�rl� veri mevcuttur. 4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler SAND�MMUN NEORAL'in ara� ve makine kullanma yetene�i �zerindeki etkisine ait bilgi bulunmamaktad�r. 4.8. �stenmeyen etkiler G�venlilik profilinin �zeti Klinik �al��malarda g�zlenmi� olan ve siklosporin uygulamas� ile ili�kilendirilen ba�l�ca advers reaksiyonlar aras�nda b�brek fonksiyonu bozuklu�u, tremor, hirsutizm, hipertansiyon, diyare, anoreksi, bulant� ve kusma yer almaktad�r. Siklosporin tedavisiyle ili�kili bir�ok yan etki doza ba��ml� olup doz azalt�lmas�na yan�t verir. �o�u endikasyonda yan etkilerin ayr�nt�l� spektrumu asl�nda ayn� olup yaln�z insidans ve �iddetinde farkl�l�klar mevcuttur. Bu y�ksek ba�lang�� dozlar�n�n ve transplantasyondan sonra gereken uzun idame tedavisinin sonucu olarak transplant hastalar�nda yan etkiler di�er endikasyonlarda tedavi g�ren hastalara g�re daha s�k ve daha �iddetlidir. �ntraven�z uygulamadan sonra anafilaktoid reaksiyonlar g�zlenmi�tir (bkz. B�l�m �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri). Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Siklosporin ve siklosporin i�eren rejimler dahil olmak �zere imm�nosupresif tedavi uygulanan hastalarda enfeksiyon (viral, bakteriyel, fungal, parazitik) riski artm��t�r (bkz. B�l�m �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri). Hem yayg�n hem de lokalize enfeksiyonlar olu�abilir. Ayn� zamanda, daha �nceden var olan enfeksiyonlar da �iddetlenebilir ve Polyomavir�s enfeksiyonlar�n�n reaktivasyonu Polyomavir�s ile ili�kili nefropatiye (PVAN) ya da JC vir�s� ile ili�kili progresif multifokal l�koensefalopatiye (PML) neden olabilir. Ciddi ve/veya �l�mle sonu�lanan vakalar bildirilmi�tir. Benign, malign ve tan�mlanmam�� neoplazmlar (kistler ve polipler dahil) Siklosporin ve siklosporin i�eren rejimler dahil olmak �zere imm�nosupresif tedavi uygulanan hastalarda lenfomalar�n veya lenfoproliferatif bozukluklar�n ve �zellikle deride olmak �zere di�er malignitelerin geli�me riski artar. Malignitelerin s�kl��� tedavinin yo�unlu�una ve s�resine ba�l� olarak artar (bkz. B�l�m �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri). Baz� maligniteler �l�mc�l olabilir. Klinik �al��malardan elde edilen advers ila� reaksiyonlar� bilgisinin �zeti: Advers ila� reaksiyonlar�, en s�k g�r�len advers reaksiyon ilk s�rada olacak �ekilde s�kl�klar�na g�re a�a��da s�ralanm��t�r. Her s�kl�k grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyet derecesine g�re s�ralanm��t�r. �ok yayg�n (≥1/10); yayg�n (≥1/100 ila <1/10); yayg�n olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek ≥1/10.000 ila <1/1000); �ok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Kan ve lenf sistemi hastal�klar� Yayg�n: L�kopeni Yayg�n olmayan: Anemi, trombositopeni Seyrek: Mikro-anjiyopatik hemolitik anemi, hemolitik �remik sendrom Bilinmiyor*: Trombotik mikroanjiyopati, trombotik trombositopenik purpura Metabolizma ve beslenme hastal�klar� �ok yayg�n: Hiperlipidemi Yayg�n: Hiperglisemi, anoreksi, hiper�risemi, hiperkalemi, hipomagnezemi Sinir sistemi hastal�klar� �ok yayg�n: Tremor, ba� a�r�s� Yayg�n: Parestezi, konv�lsiyonlar Yayg�n olmayan: Posterior Reversibl Ensefalopati Sendromu (PRES) dahil ensefalopati, konv�lsiyonlar, konf�zyon, dezoryantasyon, d�� uyar�ya cevap vermede azalma, ajitasyon, uykusuzluk, g�rsel rahats�zl�klar, kortikal k�rl�k, koma, parezi ve serebellar ataksi Seyrek: Motor polin�ropati �ok seyrek: Benign kafa i�i bas�n� art���na sekonder olas� g�rme bozuklu�uyla birlikte papil �demini de i�eren optik disk �demi Bilinmiyor*:Migren Vask�ler hastal�klar �ok yayg�n: Hipertansiyon (bkz. B�l�m �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri) Yayg�n: Y�zde k�zarma Gastrointestinal hastal�klar Yayg�n: Bulant�, kusma, kar�nda rahats�zl�k/a�r�, diyare, gingival hiperplazi, peptik �lser Seyrek: Pankreatit Hepato-bilier hastal�klar Yayg�n: Karaci�er fonksiyon bozukluklar� (bkz. B�l�m �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri) Bilinmiyor*: Kolestaz, sar�l�k, hepatit ve karaci�er yetmezli�i gibi baz�lar� �l�mle sonu�lanan karaci�er hasar� ve hepatotoksisite (bkz. B�l�m �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri) Deri ve deri alt� doku hastal�klar �ok yayg�n: Hirsutizm Yayg�n: Akne, hipertrikoz Yayg�n olmayan: Alerjik d�k�nt�ler Kas-iskelet bozukluklar�, ba� doku ve kemik hastal�klar� Yayg�n: Kas kramplar�, miyalji Seyrek: Kas zay�fl��� ve miyopati Bilinmiyor*: Alt uzuvlarda a�r� B�brek ve idrar yolu hastal�klar� �ok yayg�n: Renal yetmezlik (bkz. B�l�m �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri). �reme sistemi ve meme hastal�klar� Seyrek: Menstr�el rahats�zl�klar, jinekomasti Genel bozukluklar ve uygulama b�lgesine ili�kin hastal�klar Yayg�n: Yorgunluk, ate� Yayg�n olmayan: �dem, kiloda art�� * Reel payda bulunmad���ndan ADR s�kl���n�n bilinmedi�i, pazarlama sonras� deneyimden bildirilen advers olaylar. Belirli advers ila� reaksiyonlar�n�n tan�m� Hepatotoksisite ve karaci�er hasar�: Siklosporin ile tedavi edilen hastalarda sar�l�k, hepatit ve karaci�er yetmezli�i gibi karaci�er hasar� ve hepatotoksisiteye dair spontan pazarlama sonras� raporlar� olmu�tur. Raporlardan �o�u �nemli e�lik eden hastal�klar�, altta yatan hastal�klar� ya da enfeksiy�z komplikasyonlar� olan ya da hepatotoksik potansiyele sahip di�er ila�lar�n bir arada kullan�m� gibi de�erlendirmeye etki edecek fakt�rleri olan hastalar� i�ermi�tir. Ba�ta transplantasyon hastalar� olmak �zere baz� olgularda �l�m sonucu bildirilmi�tir (bkz. B�l�m �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri). Akut ve kronik nefrotoksisite: Siklosporin ve siklosporin i�eren rejimler dahil olmak �zere kalsin�rin inhibit�rleri (CNI'lar) ile tedavi g�rmekte olan hastalar, akut ve kronik nefrotoksisite a��s�ndan daha y�ksek risk alt�ndad�r. Klinik �al��malardan ve pazarlama sonras� ko�ullardan SAND�MMUN NEORAL kullan�m� ile ili�kili raporlar gelmi�tir. Bildirilen akut nefrotoksisite olgular� aras�nda hiperkalemi, hipomagnezemi ve hiper�risemi gibi iyon hemostaz� bozukluklar� yer alm�� olup bunlar hastalar�n b�y�k k�sm�nda tedavinin ilk ay�nda geli�mi�tir. Kronik morfolojik de�i�iklikler bildiren olgular arteriolar hiyalinoz, t�b�ler atrofi ve interstisyel fibrozisi i�ermi�tir (bkz. B�l�m �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri). Alt uzuvlarda a�r� Siklosporin ile ili�kili olarak izole alt uzuvlarda a�r� vakalar� bildirilmi�tir. Alt uzuvlarda a�r� ayn� zamanda Kalsin�rin �nhibit�r� �le �nd�klenen A�r� Sendromu (CIPS) kapsam�nda da not edilmi�tir. Pediatrik pop�lasyon: Klinik �al��malara 1 ya�tan daha b�y�k �ocuklar dahil edilmi�tir ve standart siklosporin dozaj� ile eri�kinlere benzer bir g�venlilik profili s�z konusu olmu�tur. ��pheli advers reaksiyonlar�n raporlanmas� Ruhsatland�rma sonras� ��pheli ila� advers reaksiyonlar�n�n raporlanmas� b�y�k �nem ta��maktad�r. Raporlama yap�lmas�, ilac�n yarar / risk dengesinin s�rekli olarak izlenmesine olanak sa�lar. Sa�l�k mesle�i mensuplar�n�n herhangi bir ��pheli advers reaksiyonu T�rkiye Farmakovijilans Merkezi (T�FAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99) 4.9. Doz a��m� ve tedavisi Siklosporinin oral LD de�eri farelerde 2,329 mg/kg, s��anlarda 1,480 mg/kg ve tav�anlarda >1,000 mg/kg'd�r. i.v. LD de�eri ise farelerde 148 mg/kg, s��anlarda 104 mg/kg ve tav�anlarda 46 mg/kg'd�r. Semptomlar: Akut siklosporin doz a��m� ile ilgili deneyimler s�n�rl�d�r. 10 g'a kadar (yakla��k 150 mg/kg) siklosporin oral dozlar�, kusma, uyku hali, ba� a�r�s�, ta�ikardi ve az say�da hastada orta �iddette ve geri d�n��l� b�brek fonksiyon bozuklu�u gibi min�r klinik sonu�larla tolere edilmi�tir. Bununla birlikte, premat�re yenido�anlarda yanl��l�kla uygulanan parenteral doz a��m�n� takiben ciddi intoksikasyon semptomlar� bildirilmi�tir. Tedavi: T�m doz a��m� olgular�nda, genel destekleyici �nlemler izlenmeli ve semptomatik tedavi uygulanmal�d�r. Oral al�mdan sonraki ilk birka� saat i�inde hastan�n kusturulmas� ve gastrik lavaj yararl� olabilir. Siklosporin, b�y�k oranda diyalizle at�lamaz ve k�m�r hemoperf�zyonu ile de iyi bir d�zeyde temizlenmesi m�mk�n de�ildir. Rahim Boyu ( Serviks ) Kanseri Rahim boynu (serviks) kanseri 35 ya� alt� kad�nlarda g�r�len vakalarda meme kanserinden sonra ikinci s�ray� al�r.Serviks kanserinin geli�mesi y�llarca s�rebilir. �izofrenlik �izofrenli�in psikiatrik te�hisi hakk�nda �ok fazla anla�mazl�k vard�r. Bu sayfadaki bilgiler, �izofrenli�in te�hisi, nedenleri ve tedavisi hakk�ndaki fakl� teoriler hakk�nda bilgi verecektir.