TAFINLAR 50 mg capsulas duras

TAF�NLAR, trametinib ile kombinasyon halinde verildi�inde, kombinasyon tedavisine ba�lanmadan �nce trametinib K�B��ne ba�vurulmal�d�r.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Trametinib tedavisi ile ili�kili uyar�lar ve �nlemlere dair ek bilgi i�in l�tfen trametinib K�B��ne ba�vurunuz. BRAF V600 testi TAF�NLAR��n etkilili�i ve g�venlili�i yaban�l tip BRAF melanomu olan hastalarda ya da yaban�l tip BRAF ileri evre KHDAK hastalar�nda g�sterilmemi�tir ve bu nedenle yaban�l tip BRAF melanomlu ya da yaban�l tip BRAF KHDAK�li hastalarda TAF�NLAR kullan�lmamal�d�r (bkz. B�l�m 4.2 ve 5.1). Bir BRAF inhibit�r� ile tedavi s�ras�nda progrese olan melanom hastalar�nda trametinib ile kombinasyon halinde TAF�NLAR �nceki BRAF inhibit�r� tedavisinde progrese olan, TAF�NLAR + trametinib kombinasyonu kullanmakta olan hastalarda s�n�rl� veri mevcuttur. Veriler, bu kombinasyonun etkilili�inin bu hastalarda daha d���k olaca��n� g�stermektedir (bkz. B�l�m 5.1). Dolay�s�yla, �nceden BRAF inhibit�r� tedavisi g�rm�� olan bu pop�lasyonda s�z konusu kombinasyon ile tedaviye ba�lanmadan �nce di�er tedavi se�enekleri g�z �n�nde bulundurulmal�d�r. Bir BRAF inhibit�r tedavisi s�ras�nda progresyon sonras�nda tedavilerin ard���k kullan�m� belirlenmemi�tir. Yeni maligniteler Monoterapi olarak veya trametinib ile kombinasyon halinde TAF�NLAR uyguland���nda kutan�z ve kutan�z d��� yeni maligniteler g�r�lebilir. Kutan�z maligniteler Kutan�z Skuam�z H�cre Karsinomu (cuSCC) Tek ba��na veya trametinib ile kombinasyon halinde dabrafenib ile tedavi edilen hastalarda cuSCC (keratoakantoma dahil) vakalar� bildirilmi�tir (bkz. b�l�m 4.8). Rezeke edilemeyen veya metastatik melanomlu hastalarda y�r�t�len Faz III klinik �al��malar MEK115306 ve MEK116513�te, monoterapi olarak TAF�NLAR alan hastalar�n %10�unda (22/211) ve monoterapi olarak vemurafenib alan hastalar�n %18�inde (63/349) cuSCC meydana gelmi�tir. Melanomlu ve ileri evre KHDAK�li hastalardan olu�an entegre g�venlilik pop�lasyonunda cuSCC trametinib ile kombinasyon halinde TAF�NLAR alan hastalar�n %2�sinde (19/1076) meydana gelmi�tir. MEK115306 �al��mas�nda ilk cuSCC olu�umunun tan�s�na kadar ge�en medyan s�re, kombinasyon tedavisi kolunda 223 g�n (aral�k: 56 ila 510 g�n) ve dabrafenib (TAF�NLAR) monoterapi kolunda 60 g�n (aral�k: 9 ila 653 g�n) bulunmu�tur. Adjuvan melanom tedavisi ile y�r�t�len Faz III �al��ma BRF115532�de (COMBI-AD) plasebo alan hastalar�n %1�ine (5/432) k�yasla trametinib ile kombinasyon halinde TAF�NLAR alan hastalar�n %1�inde (6/435) cuSCC geli�mi�tir. Adjuvan tedavi �al��mas�n�n kombinasyon kolunda ilk cuSCC olay�n�n ba�lang�c�na kadar ge�en medyan s�re yakla��k 18 hafta ve plasebo kolunda 33 haftad�r. TAF�NLAR ile tedaviye ba�lanmadan �nce ve tedavi s�resince ayl�k olarak ve tedaviden sonra alt� aya kadar cuSCC a��s�ndan deri muayenesi yap�lmas� �nerilir. TAF�NLAR ile tedavi b�rak�ld�ktan sonra 6 aya kadar ya da ba�ka bir anti-neoplastik tedaviye ba�lanana kadar izleme devam edilmelidir. CuSCC vakalar� dermatolojik eksizyon ile tedavi edilmelidir ve TAF�NLAR tedavisine ya da e�er kombinasyon halinde al�n�yorsa TAF�NLAR ve trametinib tedavisine doz ayarlamas� yap�lmadan devam edilmelidir. Hastalar yeni lezyon geli�irse hekimlerine bildirmeleri konusunda bilgilendirilmelidir. Yeni primer melanom Klinik �al��malarda TAF�NLAR ile tedavi g�ren hastalarda yeni primer melanomlar bildirilmi�tir. Rezeke edilemeyen veya metastatik melanomlu klinik �al��malarda bu vakalar, monoterapi olarak TAF�NLAR ile tedavinin ilk 5 ay�nda tespit edilmi�tir. Yeni primer melanom vakalar� eksizyon ile tedavi edilmi�tir ve tedavi modifikasyonuna gereksinim olmam��t�r. Deri lezyonlar�n�n izlemi cuSCC i�in tarif edildi�i �ekilde yap�lmal�d�r. Non-kutan�z maligniteler Yap�lan in vitro deneyler RAS mutasyon i�eren BRAF yaban�l tip h�crelerde BRAF inhibit�rlerine maruziyette mitojenle aktive edilen protein kinaz (MAP kinaz) sinyal iletiminde paradoksal aktivasyon olu�tu�unu g�stermi�tir. Bu durum RAS mutasyonlar� mevcut oldu�unda TAF�NLAR maruziyetiyle kutan�z-olmayan malignitelerin riskinde art��a neden olabilir (bkz. B�l�m 4.8). Klinik �al��malarda, TAF�NLAR ile gerek ba�ka bir BRAF inhibit�r� (kronik miyelomonositik l�semi ve kutan�z-olmayan ba� ve boyun SCC�si) gerekse monoterapi olarak TAF�NLAR (pankreatik adenokarsinom, safra kanal� adenokarsinom) ve 6 mitojenle aktive edilen protein kinaz (MEK) inhibit�r� trametinib (kolorektal kanser, pankreatik kanser) ile birlikte TAF�NLAR uyguland���nda RAS�la ba�lant�l� malignite olgular� bildirilmi�tir. Tedavinin ba�lat�lmas�ndan �nce hastalarda en az�ndan g�zle oral mukoza muayenesi ve lenf nod�l� palpasyonuyla birlikte bir ba� ve boyun muayenesinin yan�s�ra g���s/abdomen Bilgisayarl� Tomografi (BT) taramas� yap�lmal�d�r. Tedavi s�ras�nda hastalar klinik olarak gerekti�inde izlenmelidir, buna her 3 ayda bir ba� ve boyun mauyenesi ile her 6 ayda bir yap�lan g���s/abdomen BT taramas� dahil edilebilir. Tedaviye ba�lamadan �nce ve tedavi bittikten sonra ya da klinik a��dan gerekli oldu�u d���n�ld���nde anal muayene ve pelvik muayene yap�lmas� �nerilir. Klinik olarak uygun g�r�ld���nde tam kan say�m� ve kanda biyokimya testi yap�lmal�d�r. �ncesinde veya e�zamanl� olarak RAS mutasyonu ile ili�kili kanseri olan hastalarda TAF�NLAR tedavisinin fayda ve riskleri de�erlendirilmelidir. TAF�NLAR ile kombinasyon halinde al�nd���nda trametinib dozunda modifikasyon gerekli de�ildir. TAF�NLAR kullan�m� kesildikten sonra kutan�z-olmayan ikincil/tekrarlayan malignite takipleri 6 aya kadar veya ba�ka bir anti-neoplastik terapi ba�lang�c�na kadar devam etmelidir. Anormal bulgular klinik uygulamalara g�re tedavi edilmelidir. Kanama Trametinib ile kombinasyon halinde TAF�NLAR kullanan hastalarda maj�r hemorajik olaylar ve �l�mle sonu�lanan hemorajik olaylar dahil hemorajik olaylar meydana gelmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). Ek bilgi i�in l�tfen trametinib K�B��ne ba�vurunuz (bkz. B�l�m 4.4). G�r�� bozuklu�u Klinik �al��malarda monoterapi olarak ve trametinib ile kombinasyon halinde TAF�NLAR kullanan hastalarda �veit, iridosiklit ve irit dahil olmak �zere oftalmolojik reaksiyonlar bildirilmi�tir. Hastalar tedavi s�resince g�rme ile ilgili bulgu ve belirtiler (�rn., g�rme de�i�iklikleri, fotofobi ve g�z a�r�s�) a��s�ndan rutin olarak izlenmelidir. Ok�ler enflamasyon, etkili lokal tedaviler ile kontrol edebildi�i s�rece herhangi bir doz modifikasyonu gerekli de�ildir. E�er �veit lokal ok�ler tedaviye yan�t vermezse, ok�ler enflamasyon iyile�ene kadar TAF�NLAR durdurulmal�d�r ve ard�ndan bir doz d�zeyi azalt�larak TAF�NLAR yeniden ba�lat�lmal�d�r. �veti tan�s�ndan sonra, TAF�NLAR ile kombinasyon halinde al�nan trametinib i�in doz modifikasyonu gerekli de�ildir. Trametinib ile kombinasyon halinde TAF�NLAR ile Retinal Pigment Epitelyum Dekolman� (RPED) ve Retinal Ven T�kanmas� (RVO) geli�ebilir. L�tfen trametinib K�B��ne ba�vurunuz (bkz. B�l�m 4.4). RVO veya RPED tan�s�ndan sonra, TAF�NLAR ile kombinasyon halinde al�nan trametinib i�in doz modifikasyonu gerekli de�ildir. Ate� Monoterapi olarak ve TAF�NLAR ile kombinasyon halinde trametinib ile y�r�t�len klinik �al��malarda ate� bildirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). TAF�NLAR monoterapisi ile klinik �al��malarda hastalar�n %1�inde ciddi enfeksiyon d��� febril olaylar ate� ile tan�mlanm�� olup ba�lang��ta b�brek fonksiyonu normal olan hastalarda buna �iddetli rigor, dehidratasyon, hipotansiyon ve/veya akut renal yetmezlik de e�lik etmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). Bu ciddi enfeksiyon d��� febril olaylar�n ba�lang�c� tipik olarak TAF�NLAR ile monoterapi tedavisinin ilk ay� i�erisinde olmu�tur. Ciddi enfeksiyon d��� febril olaylar� olan hastalar doza ara verilmesine ve/veya dozun azalt�lmas�na ve destekleyici bak�ma iyi yan�t verir. Pireksinin insidans� ve �iddeti kombinasyon tedavisi ile daha y�ksek olmu�tur. Rezeke edilemeyen ve metastatik melanomlu hastalar ile ger�ekle�tirilen MEK115306 �al��mas�n�n kombinasyon tedavisi kolunda pireksi hastalar�n %57�sinde (119/209) bildirilmi� ve bunlar�n %7�si Derece 3 olmu�, di�er yandan TAF�NLAR monoterapi kolunda %2�si Derece 3 olmak �zere hastalar�n %33��nde (69/211) pireksi bildirilmi�tir. �leri evre KHDAK�li hastalar ile ger�ekle�tirilen Faz II BRF113928 �al��mas�nda, TAF�NLAR monoterapisi (%39, %2�si Derece 3) ile kar��la�t�r�ld���nda TAF�NLAR��n trametinib ile kombinasyon halinde kullan�ld��� hastalarda pireksinin insidans� ve �iddetinde hafif art�� olmu�tur (%48, %3�� Derece 3). Adjuvan melanom tedavisi ile y�r�t�len Faz III �al��ma BRF115532�de, pireksinin insidans� ve �iddeti plasebo koluna k�yasla (%15; <%1 Derece 3) trametinib ile kombinasyon halinde TAF�NLAR kolunda (%67; %6 Derece 3/4) daha y�ksektir. TAF�NLAR�� trametinib ile kombinasyon halinde alan ve pireksi geli�tiren rezeke edilemeyen veya metastatik melanomlu hastalarda, ate�in ilk ortaya ��k�� olaylar�n�n yakla��k yar�s� tedavinin ilk bir ay�nda olmu�tur ve hastalar�n ��te birinde 3 veya daha fazla olay s�z konusu olmu�tur. Hastan�n ate�i > 38,5�C ise TAF�NLAR ile tedaviye ara verilmelidir (doz modifikasyonu k�lavuzu i�in l�tfen Tablo 2�ye ba�vurunuz). Hastalar enfeksiyon i�aret ve belirtileri a��lar�ndan de�erlendirilmelidir. Steroid yap�da olmayan antienflamatuar t�bbi �r�nler ya da parasetamol�n kullan�ld��� uygun profilaksi ile ate� giderildikten sonra TAF�NLAR�a tekrar ba�lanabilir. Anti-piretiklerin yetersiz kald��� durumlarda oral kortikosteroidlerin kullan�m� g�z �n�nde bulundurulmal�d�r. E�er ate� ba�ka �iddetli i�aret ve belirtiler ile ili�kili ise ate� d�zeldi�inde TAF�NLAR�a azalt�lm�� dozdan ve klinik durumuna uygun �ekilde yeniden ba�lanmal�d�r (bkz. B�l�m 4.2). TAF�NLAR ile kombinasyon halinde al�nd���nda trametinib i�in doz modifikasyonu gerekli de�ildir. LVEF azalmas�/Sol ventrik�l fonksiyon bozuklu�u TAF�NLAR ile kombinasyon halindeki trametinibin LVEF�i d���rd��� bildirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). Ek bilgi i�in l�tfen trametinib K�B��ne ba�vurunuz (bkz. B�l�m 4.4). Trametinib ile kombinasyon halinde al�nd���nda TAF�NLAR i�in doz modifikasyonu gerekli de�ildir. B�brek yetmezli�i Tek ba��na TAF�NLAR ile tedavi edilen hastalar�n < %1�inde ve trametinib ile kombinasyon halinde TAF�NLAR ile tedavi edilen hastalar�n < %1�inde b�brek yetmezli�i tan�mlanm��t�r. G�zlenen olgular genellikle ate� ve dehidrasyonla ba�lant�l� olmu�tur ve doza ara verilmesine ve genel destekleyici �nlemlere iyi yan�t vermi�tir. Gran�lomatoz nefrit bildirilmi�tir (Bkz. B�l�m 4.8). Hastalarda tedavi s�ras�nda rutin olarak serum kreatinin de�erleri takip edilmelidir. Kreatininde art�� olursa, klinik olarak uygun g�r�ld���nde TAF�NLAR�a ara verilmesi gerekebilir. TAF�NLAR b�brek yetmezli�i (kreatinin > 1,5 x ULN �eklinde tan�mlanm��t�r) bulunan hastalarda �al���lmam��t�r, bu nedenle bu ortamda dikkatli �ekilde kullan�lmas� gerekir (bkz. B�l�m 5.2). Hepatik olaylar Trametinib ile kombinasyon halinde TAF�NLAR ile y�r�t�len klinik �al��malarda hepatik advers olaylar bildirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). Trametinib ile kombinasyon halinde TAF�NLAR tedavisi g�ren hastalarda karaci�er fonksiyonunun, trametinib ile tedaviye ba�land�ktan sonra 6 ay s�reyle her d�rt haftada bir izlenmesi �nerilir. Sonras�nda klinik durumunun gerektirdi�i �ekilde karaci�er izlemine devam edilebilir. Ek bilgi i�in l�tfen trametinib K�B��ne ba�vurunuz. Hipertansiyon �nceden hipertansiyonu olan ya da olmayan hastalarda, trametinib ile kombinasyon halinde uygulanan TAF�NLAR ile ba�lant�l� olarak kan bas�nc�nda y�kselmeler bildirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). Ek bilgi i�in l�tfen trametinib K�B��ne ba�vurunuz. �nterstisyel akci�er hastal��� (ILD)/Pn�moni Trametinib ile kombinasyon halinde TAF�NLAR ile y�r�t�len klinik �al��malarda pn�moni veya ILD olgular� bildirilmi�tir. Ek bilgi i�in l�tfen trametinib K�B�� B�l�m 4.4�e ba�vurunuz. E�er TAF�NLAR trametinib ile birlikte al�n�yorsa, daha sonra TAF�NLAR ile tedaviye ayn� dozdan devam edilebilir. D�k�nt� TAF�NLAR, trametinib ile kombinasyon halinde uyguland���nda, klinik �al��malarda hastalar�n yakla��k %24��nde d�k�nt� g�zlenmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). Bu vakalar�n �o�u Derece 1 veya 2 olup, doza ara verme ya da azaltma gerektirmemi�tir. Ek bilgi i�in l�tfen trametinib K�B�� B�l�m 4.4�e ba�vurunuz. Rabdomiyoliz Trametinib ile kombinasyon halinde TAF�NLAR kullanan hastalarda rabdomiyoliz bildirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). Ek bilgi i�in l�tfen trametinib K�B�� B�l�m 4.4�e ba�vurunuz. Pankreatit Pankreatit, rezeke edilemeyen veya metastatik melanom klinik �al��malar�nda TAF�NLAR ile monoterapi olarak ve trametinib ile kombinasyon halinde tedavi edilen hastalar�n <%1�inde ve KHDAK klinik �al��mas�nda trametinib ile kombinasyon halinde TAF�NLAR ile tedavi edilen hastalar�n yakla��k %4��nde bildirilmi�tir. Bu olaylardan biri, bir metastatik melanom hastas�nda TAF�NLAR dozunun uyguland��� ilk g�n meydana gelmi� ve daha d���k bir dozda doz uygulamalar�na yeniden ba�lanmas� ile tekrar g�r�lm��t�r. Adjuvan melanom tedavisi �al��mas�nda trametinib ile kombinasyon halinde TAF�NLAR alan hastalar�n <%1�inde (1/435) pankreatit bildirilirken, plasebo alan hastalarda bildirilmemi�tir. A��klanamayan abdominal a�r�n�n serum amilaz ve lipaz �l��m� dahil olacak �ekilde hemen ara�t�r�lmas� gerekir. Hastalar pankreatit n�beti sonras�nda yeniden TAF�NLAR�a ba�larken yak�ndan izlenmelidir. Derin ven trombozu/Pulmoner embolizm TAF�NLAR trametinib ile kombinasyon halinde kullan�ld���nda derin ven trombozu veya pulmoner embolizm meydana gelebilir. Hastalarda nefes darl���, g���s a�r�s� veya kol ya da bacakta �i�me gibi pulmoner embolizm veya derin ven trombozu semptomlar� geli�irse hasta derhal t�bbi yard�m almal�d�r. Ya�am� tehdit edici pulmoner embolizm durumunda trametinib ve TAF�NLAR bir daha ba�lanmamak �zere kesilir. �iddetli kutan�z advers reaksiyonlar TAF�NLAR/trametinib kombinasyon tedavisi s�ras�nda, Stevens-Johnson sendromu dahil olmak �zere �iddetli kutan�z advers reaksiyon (SCAR�lar) vakalar� ve ya�am� tehdit edebilen ya da �l�mc�l olabilen eozinofili ve sistemik semptomlar ile birlikte ila� reaksiyonu (DRESS) bildirilmi�tir. Tedavi ba�lat�lmadan �nce, hastalar cilt reaksiyonlar�n�n i�aret ve semptomlar� konusunda bilgilendirilmeli ve bu reaksiyonlar a��s�ndan yak�ndan takip edilmelidir. E�er SCAR�lar� d���nd�ren i�aret ve semptomlar ortaya ��karsa, TAF�NLAR ve trametinib geri �ekilmelidir. Gastrointestinal hastal�klar Trametinib ile kombinasyon halinde TAF�NLAR alan hastalarda �l�mc�l sonu� da dahil kolit ve gastrointestinal perforasyon bildirilmi�tir (bkz. b�l�m 4.8.). Daha fazla bilgi i�in l�tfen trametinib K�B��n� inceleyiniz (bkz. b�l�m 4.4). Di�er maddelerin TAF�NLAR �zerindeki etkileri TAF�NLAR bir CYP2C8 ve CYP3A4 substrat�d�r. Bu enzimlerin g��l� ind�kleyicileri TAF�NLAR��n etkilili�ini azaltabilece�inden bunlardan m�mk�n oldu�unca ka��n�lmas� gerekir (bkz. B�l�m 4.5). TAF�NLAR��n di�er maddeler �zerindeki etkisi TAF�NLAR yayg�n olarak kullan�lan bir�ok t�bbi �r�n�n etkinli�inin kayb�na yol a�abilecek metabolize edici enzimlerin ind�kleyicisidir (�rnekler i�in B�l�m 4.5�e bak�n�z). Bu nedenle, TAF�NLAR tedavisine ba�larken bir ila� kullan�m� incelemesi yap�lmas� �artt�r. Etkinlik izlemesi ve doz ayar� m�mk�n de�ilse genellikle TAF�NLAR��n baz� metabolize edici enzim veya ta��y�c�lar�n duyarl� substratlar� olan t�bbi �r�nlerle (bkz. B�l�m 4.5) e�zamanl� kullan�m�ndan ka��n�lmal�d�r. TAF�NLAR��n varfarinle e�zamanl� kullan�m� varfarine maruziyetin azalmas�yla sonu�lanabilir. TAF�NLAR varfarinle e�zamanl� kullan�ld���nda ve TAF�NLAR tedavisi kesildi�inde dikkat edilmelidir ve ilave olarak Uluslararas� Normalle�tirilmi� Oran��n (INR) takip edilmesi �nerilir (bkz. B�l�m 4.5). TAF�NLAR��n digoksin ile e�zamanl� uygulanmas� digoksin maruziyetinin azalmas�na neden olabilir. Digoksin (bir ta��y�c� substrat�) TAF�NLAR ile e�zamanl� kullan�ld���nda ve TAF�NLAR tedavisi kesildi�inde dikkat edilmesi ve ek olarak digoksinin izlenmesi �nerilir (bkz. B�l�m 4.5).