Velcade 3.5 mg, Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung

VELCADE di�er ila�larla kombine olarak kullan�ld���nda, VELCADE ile tedaviye ba�lamadan �nce di�er ila�lar�n da K�sa �r�n Bilgilerine bak�lmal�, talidomid ile kombine kullan�laca��nda ise, �zellikle gebelik testine ve �nlemlerine dikkat edilmelidir (bkz. B�l�m 4.6). �ntratekal uygulama: VELCADE'in yanl��l�kla intratekal yoldan uygulanmas�na ba�l� fatal vakalar g�r�lm��t�r. VELCADE 3,5 mg enjeksiyonluk sol�syon i�in toz, intraven�z veya subk�tan uygulama i�in kullan�labilir. VELCADE intratekal yoldan uygulanmamal�d�r. Gastrointestinal toksisite: VELCADE tedavisi �ok yayg�n s�kl�kta, bulant�, diyare, konstipasyon ve kusma dahil gastrointestinal toksisiteye neden olabilir. Ba��rsak t�kanmas� vakalar� �ok az rapor edilmi� olmakla birlikte (bkz. B�l�m 4.8) konstipasyon �ikayeti olan hastalar yak�ndan takip edilmelidir. Hematolojik toksisite: VELCADE tedavisi �ok yayg�n olarak hematolojik toksisitelere (trombositopeni, n�tropeni ve anemi) neden olur. VELCADE ile tedavi edilen relaps olmu� multipl miyelom hastalar�nda ve rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin ve prednizon ile kombine olarak VELCADE (VcR-CAP) ile tedavi edilen, daha �nce tedavi almam�� mantle h�creli lenfoma hastalar�n yap�lan �al��malar�nda, en s�k g�r�len hematolojik toksisite ge�ici trombositopeniydi. Trombositler her bir VELCADE tedavi siklusunun 11. g�n�nde en d���k d�zeyde olup, bir sonraki siklusdan �nce tipik olarak ba�lang�� seviyesine d�nm��t�r. K�m�latif trombositopeniye ili�kin bir kan�t bulunamam��t�r. �l��len ortalama en d���k trombosit say�s� tek-ajan multipl miyelom �al��malar�nda ba�lang�� de�erinin yakla��k % 40'� ve MCL �al��mas�nda % 50'si d�zeyinde olmu�tur. �leri evre miyelomu olan hastalarda trombositopeninin �iddeti tedavi �ncesi trombosit say�s� ile ili�kiliydi: ba�lang��taki trombosit say�s� <75.000/ mikroL olan 21 hastan�n % 90'�n�n trombosit say�s� �al��ma s�ras�nda 25.000/ mikroL veya alt�na indi (10.000/ mikroL alt�na inen % 14 hasta dahil); bunun tersine ba�lang��taki trombosit say�s� >75.000/ mikroL olan 309 hastan�n yaln�zca % 14'�n�n trombosit say�s� �al��ma s�ras�nda 25.000/mikroL d�zeyi veya alt�na indi. Mantle h�creli lenfoma hastalar�nda (LYM-3002 �al��mas�), VELCADE-d��� tedavi grubu ile kar��la�t�r�ld���nda (rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednizon [R-CHOP]), VELCADE tedavi grubunda (VcR-CAP) daha y�ksek (% 5,8'e kar�� % 56,7) Evre 3 veya daha �iddetli trombositopeni insidans� vard�. �ki tedavi grubu, kanama olaylar�n�n t�m-evrelerinin genel insidans� (VcR-CAP grubunda % 6,3 ve R-CHOP grubunda % 5,0) bak�m�ndan ve Evre 3 veya daha �iddetli kanama olaylar� (VcR-CAP: 4 hasta [% 1,7]; R-CHOP: 3 hasta [% 1,2]) bak�m�ndan benzerdi. R-CHOP grubundaki hastalar�n % 2,9'u ile kar��la�t�r�ld���nda VcR-CAP grubunda, hastalar�n % 22,5'i trombosit transf�zyonu alm��t�r. VELCADE tedavisi ile ili�kili olarak gastrointestinal ve intraserebral hemoraji bildirilmi�tir. Bu y�zden, trombosit say�mlar� her bir VELCADE dozundan �nce izlenmelidir. Trombosit say�s� <25.000/ mikroL oldu�unda (melfalan ve prednizonla kombine kullan�ld���nda ≤30.000/ mikroL ise) VELCADE tedavisi durdurulmal�d�r (bkz. B�l�m 4.2). Tedavinin potansiyel yararlar� risklerine kar�� �zellikle orta ve ciddi trombositopeni ve kanama risk fakt�rlerine kar�� dikkatlice de�erlendirilmelidir. Bundan dolay�, VELCADE ile tedavi s�resince trombosit de�erlerini i�eren detayl� tam kan say�mlar�yla (CBC) s�k takip edilmelidir. Klinik olarak uygun oldu�unda trombosit transf�zyonu g�z �n�nde bulundurulmal�d�r (bkz. B�l�m 4.2). Mantle h�creli lenfoma hastalar�nda, sikluslar aras�nda geri d�nebilen ge�ici n�tropeni g�zlenirken, k�m�latif n�tropeniye ait kan�t bulunamam��t�r. N�trofiller VELCADE tedavisinin her bir siklusunun 11. g�n� en d���k de�erinde olup, bir sonraki siklustan �nce tipik olarak ba�lang�� de�erine d�nm��t�r. LYM-3002 �al��mas�nda, koloni stim�le eden fakt�r deste�i VcR-CAP kolundaki hastalar�n % 78'ine ve R-CHOP kolundaki hastalar�n % 61'ine verilmi�tir. N�tropenili hastalar artm�� enfeksiyon riskinde olduklar�ndan, enfeksiyon belirti ve bulgular� a��s�ndan izlenmeli ve acilen tedavi edilmelidirler. Gran�losit koloni stim�le eden fakt�rler, hematolojik toksisite i�in yerel standart uygulamaya g�re uygulanabilir. Gran�losit koloni stim�le eden fakt�rlerin profilaktik kullan�m�, siklus uygulamas�nda tekrarlayan gecikmeler oldu�unda d���n�lmelidir (bkz. B�l�m 4.2). Herpes zoster vir�s reaktivasyonu: VELCADE ile tedavi edilen hastalarda antiviral profilaksi yap�lmas� d���n�lmelidir. Daha �nceden tedavi g�rmemi� multipl miyelomlu hastalarda yap�lan Faz 3 �al��mas�nda herpes zoster reaktivasyonunun toplam insidans�, VELCADE + Melfalan + Prednizon tedavisi alanlarda, Melfalan + Prednizon tedavisi alanlara g�re daha s�kt� (s�ras�yla % 14'e kar��l�k % 4). Mantle h�creli lenfoma hastalar�nda (LYM-3002 �al��mas�), herpes zoster enfeksiyonu VcR-CAP kolunda % 6,7 ve R-CHOP kolunda % 1,2 idi (bkz. B�l�m 4.8). Hepatit B Vir�s (HBV) reaktivasyonu ve enfeksiyonu: Rituksimab VELCADE ile birlikte kullan�ld���nda, tedaviye ba�lanmadan �nce HBV enfeksiyonu riski olan hastalarda daima HBV taramas� yap�lmal�d�r. Hepatit B ta��y�c�lar� ve hepatit B ge�mi�i olan hastalar, VELCADE ile rituksimab kombinasyon tedavisi s�ras�nda ve sonras�nda aktif HBV enfeksiyonunun klinik ve laboratuvar bulgular� y�n�nden izlenmelidir. Antiviral profilaksi g�z �n�nde bulundurulmal�d�r. Daha fazla bilgi i�in rituksimab'�n K�sa �r�n Bilgisine bak�n�z. Progresif multifokal l�koensefalopati (PML): VELCADE kullanan hastalarda �ok seyrek olarak �l�m ve PML ile sonu�lanan nedeni bilinmeyen John Cunningham (JC) virus enfeksiyonu bildirilmi�tir. PML tan�s� konulan hastalar ya daha �nce imm�nos�presif tedavi g�rm��lerdir ya da imm�nos�presif tedavileri devam ediyordur. �o�u PML vakas� ilk VELCADE dozundan 12 ay sonra g�r�lm��t�r. Hastalar, merkezi sinir sistemi problemlerinin ay�r�c� tan�s� kapsam�nda PML'yi d���nd�ren yeni veya k�t�le�en n�rolojik semptomlar ya da bulgular a��s�ndan d�zenli aral�klarla izlenmelidir. PML tan�s�ndan ��phelenildi�inde, hasta PML konusunda bir uzmana y�nlendirilmelidir ve PML i�in tan� y�ntemleri ba�lat�lmal�d�r. PML tan�s� koyulursa, VELCADE uygulamas� kesilmelidir. Periferik n�ropati: VELCADE tedavisi, �ok yayg�n olarak ba�l�ca duyusal olan periferik bir n�ropatiye neden olur. Ancak, duyusal periferik n�ropati ile birlikte veya olmaks�z�n ciddi motor n�ropati olgular� da bildirilmi�tir. Tedavinin erken d�nemlerinde periferik n�ropati g�r�lme s�kl��� artar ve tedavinin be�inci siklusunda en �st seviyeye ula�t��� g�zlenmi�tir. Hastalar, yanma hissi, hiperestezi, hipoestezi, parestezi, rahats�zl�k, n�ropatik a�r� veya g��s�zl�k gibi n�ropati semptomlar� a��s�ndan dikkatle izlenmelidir. VELCADE'in intraven�z kullan�m�yla subk�tan kullan�m�n� kar��la�t�ran Faz 3 �al��mas�nda, Evre 2 ya da daha �iddetli periferik n�ropati olay s�kl��� subk�tan enjeksiyon grubunda % 24 iken, intraven�z enjeksiyon grubunda % 41 idi (p=0,0124). Evre 3 ya da daha �iddetli periferik n�ropati olay s�kl��� ise subk�tan enjeksiyon grubunda % 6 iken, intraven�z enjeksiyon grubunda % 16 olarak bulundu (p=0,0264). MMY-3021 �al��mas�nda intraven�z yoldan uygulanan VELCADE ile g�r�len t�m evrelerdeki periferik n�ropati insidans�, VELCADE'in intraven�z yoldan uyguland��� �nceki �al��malardan daha d���kt�. Yeni bir periferik n�ropati ya da periferik n�ropatide k�t�ye gidi� ya�ayan hastalarda n�rolojik de�erlendirme yap�lmal�d�r; VELCADE dozunda, tedavi �emas�nda veya uygulama yolunun subk�tana de�i�tirilmesi �eklinde de�i�iklik yap�lmas� gerekli olabilir (bkz. B�l�m 4.2). N�ropati destekleyici tedavi ve di�er tedavilerle y�netilmi�tir. VELCADE'i n�ropati ile ili�kili di�er ila�larla (talidomid gibi) kombinasyon tedavisi �eklinde alan hastalarda, tedaviden kaynakl� n�ropati n�rolojik de�erlendirme ile erken ve d�zenli izlenmeli ve uygun doz azalt�lmas� veya tedavinin kesilmesi d���n�lmelidir. Periferik n�ropatiye ek olarak postural hipotansiyon ve ba��rsak t�kanmas�yla seyreden �iddetli konstipasyon gibi advers reaksiyonlara otonomik n�ropatinin katk�s� olabilir. Otonomik n�ropati ve otonomik n�ropatinin istenmeyen etkilere katk�s�na ili�kin veriler s�n�rl�d�r. Konv�lsiyonlar: Daha �nceden konv�lsiyon ya da epilepsi anamnezi olmayanlarda yayg�n olmayan bir �ekilde konv�lsiyonlar bildirilmi�tir. Konv�lsiyon a��s�ndan herhangi bir risk fakt�r� bulunan hastalar�n tedavisinde �zel dikkat edilmelidir. Hipotansiyon: VELCADE tedavisi yayg�n olarak ortostatik/post�ral hipotansiyonla ili�kili bulunmu�tur. �stenmeyen etkilerin �o�u hafif - orta �iddetteydi ve bu olaylar tedavi boyunca g�zlenmi�tir. VELCADE (intraven�z enjeksiyonla uygulanan) tedavisi almaktayken ortostatik hipotansiyon geli�en hastalarda, VELCADE tedavisinden �nce ortostatik hipotansiyon �yk�s� bulunmuyordu. Hastalar�n �o�unda ortostatik hipotansiyonun tedavi edilmesi gerekmi�ti. Ortostatik hipotansiyonlu hastalar�n k���k bir b�l�m�nde senkop g�r�lm��t�r. Ortostatik/post�ral hipotansiyon VELCADE'in bolus inf�zyonuyla do�rudan ili�kisi yoktur. Muhtemel bir komponenti otonomik n�ropati olsa da bu olay�n mekanizmas� bilinmemektedir. Otonomik n�ropati bortezomib uygulanmas�yla ili�kili olabilir veya bortezomib uygulanmas� altta yatan diyabetik ya da amiloidotik n�ropatiyi alevlendirebilir. Hipotansiyon ile ba�lant�l� oldu�u bilinen ila�lar� kullanan senkop �yk�s� olan hastalar�n veya tekrarlayan diyare ya da kusmaya ba�l� dehidrate olan hastalar�n tedavisi s�ras�nda dikkatli davran�lmal�d�r. Ortostatik/postural hipotansiyon tedavisi, antihipertansif ila� tedavilerinin ayarlanmas�n�, rehidratasyonu ve mineralokortikoidler ve/veya sempatomimetiklerin uygulanmas�n� i�erebilir. Ba� d�nmesi, g�z kararmas�, bay�lma gibi semptomlar� olan hastalar t�bbi yard�m almalar� konusunda bilgilendirilmelidirler. Geri D�n���ml� Posterior Ensefalopati Sendromu (PRES): VELCADE alan hastalarda Geri D�n���ml� Posterior Ensefalopati Sendromu rapor edilmi�tir. Geri D�n���ml� Posterior Ensefalopati Sendromu nadir, s�kl�kla geri d�n���ml� ve n�bet, hipertansiyon, ba� a�r�s�, letarji, konf�zyon, k�rl�k, di�er g�rsel ve n�rolojik bozukluklar ile ortaya ��kan, h�zl� geli�en n�rolojik bir rahats�zl�kt�r. Te�hisin do�rulanmas�nda beyin g�r�nt�leme i�in, tercihen MRI (Manyetik Rezonans G�r�nt�leme) kullan�lmaktad�r. Geri D�n���ml� Posterior Ensefalopati Sendromu g�r�len hastalarda VELCADE tedavisi kesilmelidir. Kalp yetmezli�i: Bortezomib tedavisi s�ras�nda akut konjestif kalp yetmezli�inin geli�ti�i ya da a��rla�t��� ve/veya yeni sol ventrik�l ejeksiyon fraksiyonunda azalma ba�lang�c� bildirilmi�tir. S�v� retansiyonu kalp yetmezli�inin i�aret ve semptomlar� a��s�ndan predispozan fakt�r olabilir. Kalp hastal��� a��s�ndan risk fakt�r� olan hastalar veya mevcut kalp hastal��� olanlar yak�ndan izlenmelidir. Elektrokardiyografik ara�t�rmalar: Klinik ara�t�rmalarda, izole olgularda QT-aral���nda uzama saptanm��t�r; nedensellik ili�kisi saptanamam��t�r. Pulmoner bozukluklar: VELCADE kullanan hastalarda pn�monit, interstisyel pn�moni, akci�er filtrasyonu, Akut Respiratuar Distres Sendromu (ARDS) gibi etiyolojisi bilinmeyen akut diff�z infiltratif pulmoner hastal�k seyrek olarak bildirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). Bu olaylar�n baz�lar� �l�mc�l olmu�tur. Temel olarak potansiyel tedavi sonras� akci�er de�i�ikliklerini de�erlendirmek i�in tedavi �ncesi g���s grafisi �nerilir. Yeni veya k�t�le�en pulmoner semptomlar (�rn: �ks�r�k, dispne) g�r�ld���nde h�zla tan�ya y�nelik de�erlendirme yap�lmal�d�r ve hastalar uygun �ekilde tedavi edilmelidir. VELCADE tedavisine devam etmeden �nce yarar/risk oran� de�erlendirilmelidir. Bir klinik �al��mada, relaps olmu� akut myelojenik l�semi i�in 24 saatlik inf�zyon ile verilen y�ksek doz sitarabin (g�nde 2 mg/m) ile birlikte daunorubisin ve VELCADE verilen her iki hasta, tedavinin erken d�neminde ARDS nedeniyle �lm�� ve �al��ma sonland�r�lm��t�r. Bu y�zden, bu spesifik tedavinin 24 saatlik y�ksek doz sitarabin (g�nde 2 mg/m) inf�zyonu ile e� zamanl� uygulanmas� tavsiye edilmemektedir. B�brek yetmezli�i: Multipl miyelom hastalar�nda renal komplikasyonlara s�k rastlan�r. B�brek yetmezli�i olan hastalar yak�ndan takip edilmelidirler (bkz. B�l�m 4.2 ve 5.2) Karaci�er yetmezli�i: Bortezomib karaci�er enzimleri taraf�ndan metabolize edilir. Orta �iddette ve �iddetli karaci�er yetmezli�i olan hastalarda bortezomib maruziyeti artm��t�r. Bu hastalar azalt�lm�� dozda VELCADE ile tedavi edilmelidir ve toksisiteler a��s�ndan yak�ndan izlenmelidir (bkz. B�l�m 4.2 ve 5.2). Hepatik olaylar: Birlikte �oklu ila� tedavisi g�ren hastalarda ve altta yatan ciddi medikal bozukluklar�n oldu�u hastalarda seyrek karaci�er yetmezli�i olgular� bildirilmi�tir. Bildirilen di�er hepatik olaylar karaci�er enzimlerinde artma, hiperbiluribinemi ve hepatiti i�ermektedir. Bu de�i�iklikler VELCADE tedavisinin kesilmesi ile birlikte geri d�n���ml� olabilir (bkz. B�l�m 4.8). T�m�r lizis sendromu: Bortezomibin sitotoksik bir ajan olmas� ve malign h�creleri ve MCL (mantle h�creli lenfoma) h�crelerini h�zla �ld�rebilmesi nedeniyle, t�m�r lizis sendromu komplikasyonlar� ortaya ��kabilir. T�m�r lizis sendromu riski ta��yan hastalar, tedaviden �nce y�ksek t�m�r y�k� olan hastalard�r. Bu hastalar yak�ndan izlenmeli ve uygun �nlemler al�nmal�d�r. Birlikte uygulanan ila�lar: Bortezomib g��l� CYP3A4 inhibit�rleriyle kombinasyon halinde verildi�inde hastalar yak�ndan izlenmelidir. Bortezomib CYP3A4 veya CYP2C19 substratlar�yla kombine edildi�inde dikkatli olunmal�d�r (bkz. B�l�m 4.5). Normal karaci�er fonksiyonlar� do�rulanmal� ve oral antidiyabetik kullanan hastalarda dikkatli olunmal�d�r (bkz. B�l�m 4.5). Potansiyel imm�nokompleks arac�l� reaksiyonlar: Serum hastal��� tipi reaksiyonlar, d�k�nt� ile birlikte poliartrit ve proliferatif glomer�lonefrit gibi potansiyel imm�nokompleks arac�l� reaksiyonlar yayg�n olmayan bir s�kl�kla rapor edilmi�tir. Ciddi reaksiyonlarla kar��la��lmas� durumunda bortezomib kullan�m� kesilmelidir.