⚠️ Uyarılar
Talidomid ile �apraz alerjiye yol a�abilir.
Gebelik uyar�s�
REVL�M�D yap�sal olarak talidomide benzerdir. Talidomid, insanlarda teratojenik etkisi oldu�u bilinen ve ya�am� tehdit edici ciddi do�umsal kusurlara neden olan etkin bir maddedir.
REVL�M�D maymunlarda, talidomid kullan�m�nda tan�mlananlara benzer malformasyonlar� ind�klemi�tir (bak�n�z b�l�m 4.6 ve 5.3). E�er gebelik s�ras�nda al�n�rsa, REVL�M�D�in insanlarda teratojenik bir etki g�stermesi beklenir.
�ocuk do�urma potansiyeli olmad���n� g�steren g�venilir kan�tlara sahip hastalar�n d���ndaki t�m hastalarda, Gebelik �nleme Program� ko�ullar�na mutlaka tam olarak uyulmal�d�r.
�ocuk do�urma potansiyeli olmayan kad�nlar i�in kriterler:
A�a��daki kriterlerden en az biri bulunmad�k�a, erkek hastan�n e�inin ya da kad�n hastan�n �ocuk do�urma potansiyelinin oldu�u d���n�l�r:
� Ya� ≥ 50 ve do�al olarak ≥ 1* y�l amenore durumunda (Kanser tedavisini takip eden veya laktasyon s�recindeki amenore, �ocuk do�urma potansiyelini d��lamaz.),
� Uzman bir jinekolog taraf�ndan onaylanan premat�re over yetmezli�i,
� Ge�irilmi� bilateral salpingo-ooferektomi veya histerektomi,
� XY genotipi, Turner sendromu, uterus agenezisi.
Dan��manl�k
�ocuk do�urma potansiyeli olan kad�nlar i�in a�a��dakilerin t�m� sa�lanmad�k�a REVL�M�D kullan�m� kontrendikedir:
� Do�mam�� �ocuk i�in beklenen teratojenik riski anlamas�,
� Tedaviye ba�lamadan 4 hafta �nce, t�m tedavi boyunca ve tedavinin sonlanmas�ndan 4 hafta sonras�na kadar, etkili bir do�um kontrol y�nteminin kesintisiz olarak uygulanmas� gerekti�ini anlamas�,
� �ocuk do�urma potansiyeli bulunan bir kad�n amenore olsa bile, etkili do�um kontrol� konusundaki t�m �nerileri izlemelidir,
� Etkili do�um kontrol y�ntemlerine uyabilme kapasitesinde olmas�,
� Gebeli�in potansiyel sonu�lar�n� ve gebelik riski bulunuyorsa hemen doktoruna dan��mas�n�n gereklili�i konusunda bilgi verilmesi ve bunu anlamas�,
� Negatif bir gebelik testini takiben, kad�n hastaya REVL�M�D teslim edilir edilmez hastan�n tedaviye ba�lamas� gerekti�ini anlamas�,
� Teyit edilmi� tubal sterilizasyon haricinde, her 4 haftada bir gebelik testi yap�lmas� gere�ini anlamas� ve kabul etmesi,
� REVL�M�D kullan�m� ile ilgili tehlikeleri ve gerekli �nlemleri anlad���n� belirtmesi.
REVL�M�D alan erkek hastalar i�in farmakokinetik veriler, tedavi s�ras�nda REVL�M�D�in insan semeninde a��r� derecede d���k d�zeylerde bulundu�unu ve sa�l�kl� g�n�ll�lerde, ila� kesildikten 3 g�n sonra insan semeninde tespit edilemedi�ini g�stermi�tir (bak�n�z b�l�m 5.2). �nlem olarak ve b�brek yetmezli�i gibi uzam�� eliminasyon zaman�na sahip �zel pop�lasyonlar dikkate al�narak, REVL�M�D alan t�m erkek hastalar a�a��daki ko�ullar� sa�lamal�d�r:
� Gebe veya �ocuk do�urma potansiyeli olan bir kad�nla cinsel ili�kiye girmesi durumunda beklenen teratojenik riski anlamal�,
� Tedavi s�ras�nda ve dozlara ara verildikten ve/veya tedavi kesildikten sonra bir hafta s�reyle gebe bir kad�nla veya etkili bir do�um y�ntemi kullanmayan �ocuk do�urma potansiyeli olan bir kad�nla cinsel ili�kiye girmesi durumunda prezervatif kullanmas� (erkek vazektomi ge�irmi� olsa dahi) gerekti�ini anlamal�,
� REVL�M�D kulland��� s�re i�inde ya da REVL�M�D kullanmay� b�rakt�ktan k�sa bir s�re sonra e�er e�i gebe kal�rsa, derhal tedaviden sorumlu hekime haber vermesi gerekti�ini ve e�i i�in, de�erlendirme ve tavsiye amac�yla teratoloji konusunda uzman ya da deneyimli bir hekime ba�vurmas� gerekti�ini anlamal�d�r.
�lac� re�ete eden doktor, �ocuk do�urma potansiyeli olan kad�nlar i�in �unlar� sa�lamal�d�r:
� Hastan�n Gebelik �nleme Program��n�n ko�ullar�n� yeterli derecede anlama kapasitesine sahip oldu�undan ve bu ko�ullara uygun davranaca��ndan emin olmas�,
� Hastan�n �nceden bahsedilen bu ko�ullar� onaylam�� olmas�.
Do�um Kontrol�
�ocuk do�urma potansiyeli olan kad�nlar tedavinin 4 hafta �ncesinden ba�layarak, tedavi s�ras�nda, REVL�M�D tedavisinden 4 hafta sonras�na kadar ve doza ara verildi�inde bile; hasta cinsel ili�kiden b�t�n�yle ve s�rekli olarak uzak duraca��n� her ay taahh�t etmedik�e, etkili bir do�um kontrol y�ntemlerinden birini kullanmal�d�r. Etkili bir y�ntem belirlenmediyse, hasta etkili bir korunman�n ba�lat�lmas� i�in uygun �ekilde e�itim alm�� bir sa�l�k profesyoneline y�nlendirilmelidir.
A�a��dakiler uygun do�um kontrol y�ntemlerine �rnek olarak de�erlendirilebilir:
� �mplant,
� Levonorgestrel salan rahim i�i ara�lar (R�A),
� Medroksiprogesteron asetat depo,
� Tubal sterilizasyon,
� Sadece vazektomi edilmi� erkek partner ile cinsel ili�ki; vazektomi iki negatif semen analiziyle do�rulanmal�d�r,
� Sadece progesteron i�eren ov�lasyon inhibit�r� haplar (�rne�in, desogestrel).
REVL�M�D ve deksametazon alan multipl miyelomlu hastalarda ve daha d���k d�zeyde olmak �zere REVL�M�D monoterapisi alan multipl miyelomlu, miyelodisplastik sendromlu ve mantle h�creli lenfomal� hastalarda artan ven�z tromboembolizm riski nedeniyle, kombine oral kontraseptif haplar �nerilmemektedir (bak�n�z b�l�m 4.5). E�er hasta kombine bir oral kontraseptif kullan�yorsa, yukar�da listelenen etkili y�ntemlerden birine ge�melidir. Ven�z tromboembolizm riski kombine oral kontrasepsiyonun kesilmesi sonras� 4-6 hafta boyunca s�rer. Deksametazon ile birlikte kullan�lmas� kontraseptif steroidlerin etkilili�ini azaltabilir (bak�n�z b�l�m 4.5).
�mplantlar ve levonorgestrel salan rahim i�i sistemler, d�zensiz vajinal kanama ve yerle�tirme an�nda artm�� enfeksiyon riski ile ili�kilidir. �zellikle n�tropenili hastalarda profilaktik antibiyotiklerin kullan�lmas� d���n�lmelidir.
Bak�r salan rahim i�i ara�lar, yerle�tirme s�ras�nda olas� enfeksiyon riski ve n�tropeni veya trombositopenili hastalar� tehlikeye sokabilecek menstr�el kan kayb� nedeniyle genellikle �nerilmez.
Gebelik testi
Yerel uygulamaya g�re, �ocuk do�urma potansiyeli olan kad�nlar i�in minimum 25 mIU/mL hassasiyetli t�bbi olarak denetlenmi� gebelik testleri a�a��da belirtildi�i �ekilde uygulanmal�d�r. Bu gereklilik, b�t�n�yle ve s�rekli olarak cinsel ili�kiden uzak duraca��n� taahh�t eden �ocuk do�urma potansiyelindeki kad�nlar� da kapsar. �deal olarak gebelik testi, re�etenin yaz�lmas� ve ilac�n verilmesi ayn� g�n i�inde olmal�d�r. �ocuk do�urma potansiyelinde olan kad�nlara REVL�M�D temin edilmesi, re�ete tarihinden itibaren 7 g�n i�inde ger�ekle�melidir.
Tedaviye ba�lanmadan �nce
T�bbi olarak do�rulanm�� gebelik testi, REVL�M�D re�etelendi�i kons�ltasyon s�ras�nda uygulanmal� veya en az 4 hafta boyunca etkili bir korunma y�ntemi kullanan hastan�n re�eteyi yazacak doktoru ziyaret etmesinden �nceki 3 g�n i�inde uygulanmal�d�r. Bu test, hasta REVL�M�D ile tedaviye ba�lad���nda gebelik olmad���n� g�stermelidir.
�zleme ve tedavinin sona ermesi
Onaylanm�� tubal sterilizasyon durumu hari�, t�bbi olarak do�rulanm�� gebelik testi, tedavinin sona ermesinden sonraki 4 hafta dahil her 4 haftada bir tekrarlanmal�d�r. Bu gebelik testleri ilac�n re�etelendi�i g�n veya re�eteyi yazacak doktoru ziyaretten �nceki 3 g�n i�inde uygulanm�� olmal�d�r.
Ek �nlemler
Hastalar, bu ilac� ba�ka bir ki�iye kesinlikle vermemeleri gerekti�i ve kullan�lmayan kaps�llerin tedavi sonunda g�venli olarak imha edilmesi i�in eczac�lara teslim edilmesi gerekti�i konusunda bilgilendirilmelidir.
Hastalar tedavi boyunca ya da REVL�M�D�in kesilmesinden 1 hafta sonras�na kadar kan ba���� yapmamal�d�r.
E�itim malzemeleri, re�eteleme ve da��t�m k�s�tlamalar�
REVL�M�D�in fetal maruziyetini �nlemede hastalara yard�mc� olmak amac�yla, ruhsat sahibi, REVL�M�D�in beklenen teratojenisitesi konusundaki uyar�lar� vurgulamak, tedaviye ba�lanmadan �nce do�um kontrol� konusunda tavsiye sa�lamak ve gebelik testinin gereklili�i konusunda rehberlik sa�lamak i�in sa�l�k profesyonellerine e�itim malzemesi temin edecektir. �lac� re�ete eden ki�i beklenen teratojenik risk hakk�nda ve Gebelik �nleme Program��nda belirtilen s�k� gebelik �nleme tedbirleri hakk�nda erkek ve kad�n hastalar� bilgilendirmelidir ve hastalara uygun hasta e�itim bro��r�, hasta kart� ve/veya �lkede uygulanan hasta kart� sistemine g�re e�de�er bir materyal sa�lamal�d�r. Her bir Ulusal Sa�l�k Otoritesi ile i�birli�i i�erisinde ulusal kontroll� da��t�m sistemi uygulamaya koyulmu�tur. Bu kontroll� da��t�m sistemi, re�ete edilme ve/veya da��t�m i�in hasta kart� ve/veya e�de�er bir materyalin kullan�m�n� i�ermektedir. Tercihen gebelik testi ve re�ete yazma ile ila� da��t�m i�lemleri ayn� g�n olmal�d�r. Lenalidomidin �ocuk do�urma potansiyeli olan bir kad�na da��t�m�, re�etenin yaz�lmas�n� takip eden 7 g�n i�inde ve t�bbi g�zetim alt�nda yap�lan negatif sonu� veren bir gebelik testini takiben olmal�d�r. �ocuk do�urma potansiyeli olan kad�nlar i�in re�eteler maksimum 4 hafta ve di�er t�m hastalar i�in re�eteler maksimum 12 hafta s�reyle olabilir.
Di�er �zel uyar�lar ve kullan�m tedbirleri
Miyokard infarkt�s�
Miyokard infarkt�s�, �zellikle bilinen risk fakt�rlerine sahip olan ve deksametazon ile kombinasyon halinde REVL�M�D alan hastalarda ilk 12 ay i�inde bildirilmi�tir. Bilinen risk fakt�rleri olan hastalar �nceden ge�irilmi� tromboz hali de dahil edilerek � daha y�ksek riskli olabililer ve t�m de�i�tirilebilir risk fakt�rlerinin (�rn. sigara kullan�m�, hipertansiyon ve hiperlipidemi) minimum d�zeye indirilmesi i�in �nlemler al�nmal�d�r.
Ven�z ve arteriyel tromboembolik olaylar
Multipl miyelomlu hastalarda, lenalidomidin deksametazon ile kombinasyonu, artm�� ven�z tromboemboli (a��rl�kl� olarak derin ven trombozu ve pulmoner emboli) riski ile ili�kilidir ve lenanilomidin prednisolon ve melfelan ile kombinasyonunda daha az g�r�l�r.
Multip miyelom, miyelodisplastik sendrom ve mantle h�creli lenfoma hastalar�nda, REVL�M�D monoterapisi ile tedavi, REVL�M�D ile kombinasyon tedavisi ile tedavi olan multipl miyelom hastalar�na g�re daha d���k ven�z tromboembolizm (ba�l�ca derin ven trombozu ve pulmoner embolizm) riski ile ili�kilendirilmi�ti; (bak�n�z b�l�m 4.5 ve 4.8).
Multipl miyelomlu hastalarda, lenalidomidin deksametazon ile kombinasyonu, artm�� arteriyel tromboembolizm (a��rl�kl� olarak Miyokard enfarkt�s� ve serebrovask�ler olay) riski ile ili�kilidir ve lenanilomidin prednisolon ve melfalan ile kombinasyonunda daha az g�r�l�r. REVL�M�D kombinasyon tedavisi ile tedavi edilenlere k�yasla REVL�M�D monoterapisi ile tedavi edilen multipl myelom hastalar�nda arteriyel tromboembolik olaylar (ATO) riski daha d���kt�r.
Sonu� olarak, tromboembolizm i�in bilinen risk fakt�rleri olan hastalar � �nceden ge�irilmi� tromboz hali de dahil edilerek - yak�ndan izlenmelidir. De�i�tirilebilecek t�m risk fakt�rlerini en aza indirmek �zere gereken yap�lmal�d�r (�rn. sigara kullan�m�, hipertansiyon ve hiperlipidemi).
E�zamanl� eritropoetik ila� kullan�m� veya ge�irilmi� trombobembolik olay �yk�s� de bu hastalarda trombotik riski art�rabilir. Bu nedenle, eritropoetik ila�lar veya hormon replasman tedavisi gibi tromboz riskini art�rabilen di�er ila�lar, deksametazon ile birlikte REVL�M�D kullanan multipl miyelom hastalar�nda dikkatle kullan�lmal�d�r. 12 g/dL �zerindeki hemoglobin konsantrasyonu eritropoetik ila�lar�n b�rak�lmas�na neden olmal�d�r.
Doktorlara ve hastalara tromboembolizm belirtileri ve semptomlar� a��s�ndan dikkatli olmalar� tavsiye edilmelidir. Hastalara, nefes darl���, g���s a�r�s�, kol veya bacakta �i�lik gibi semptomlar�n geli�mesi durumunda t�bbi yard�m almalar� s�ylenmelidir. �zellikle ilave trombotik risk fakt�rlerine sahip hastalarda profilaktik antitrombotik ila�lar �nerilmelidir. Bireylerin hastal�klar�n�n alt�nda yatan fakt�rler dikkatlice de�erlendirildikten sonra antitrombotik profilaktik �nlem karar� verilmelidir.
Hasta tromboembolik olay ya�arsa, tedavi b�rak�lmal� ve standart antikoag�lasyon tedavisi ba�lat�lmal�d�r. Hastan�n durumu antikog�lasyon tedavisi ile stabil hale geldi�inde ve tromboembolik olay komplikasyonlar� kontrol alt�na al�nd���nda, REVL�M�D tedavisi risk yarar de�erlendirmesine ba�l� olarak orijinal dozda tekrar ba�lat�labilir. Hasta, REVL�M�D tedavisi s�ras�nda antikoag�lasyon tedavisine devam etmelidir.
N�tropeni ve trombositopeni
REVL�M�D�in en b�y�k doz k�s�tlay�c� toksisitesi n�tropeni ve trombositopenidir. REVL�M�D tedavisinin ba�lang�c�nda, ilk 8 hafta boyunca her hafta ve ard�ndan ayda bir kez sitopenileri izlemek amac�yla diferansiyel say�m� ile l�kosit say�m�, trombosit say�m�, hemoglobin ve hematokrit dahil tam kan say�m� yap�lmal�d�r. Mantle h�creli lenfoma hastalar�nda, takip program� 3. ve 4. sikluslarda her 2 haftada bir ve ard�ndan her siklusun ba�lang�c�nda olmal�d�r. Dozda azaltma gerekebilir (bak�n�z b�l�m 4.2).
N�tropeni durumunda hekim tedavide b�y�me fakt�rlerinin kullan�lmas�n� d���nmelidir. Hastalara febril n�betlerini derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir.
Hastalara ve hekimlere, �zellikle kanamaya neden olabilen ila�lar�n e�zamanl� kullan�ld��� hastalarda (bak�n�z b�l�m 4.8 Hemorajik hastal�klar) pete�i ve epistaksis dahil, kanama belirtileri ve semptomlar� a��s�ndan dikkatli olmalar� tavsiye edilmektedir.
REVL�M�D�in di�er miyelos�presif ila�larla birlikte uygulanmas�nda dikkatli olunmal�d�r.
�
Yeni tan� alm�� multipl miyelom: Otolog k�k h�cre transplantasyonu (OKHT) ge�iren
hastalarda REVL�M�D idamesi
CALGB 100104�ten elde edilen advers reaksiyonlar, y�ksek doz melfalan ve OKHT (YDM/OKHT) sonras� bildirilen advers olaylar�n yan� s�ra idame tedavisi periyodundaki olaylar� da i�ermektedir. �kinci bir analiz, idame tedavisi ba�lad�ktan sonra ortaya ��kan olaylar� tan�mlam��t�r. IFM 2005-02�deki advers reaksiyonlar sadece idame tedavisi periyodundaki olaylard�r.
Genel olarak OKHT ge�irmi� yeni tan� alm�� multipl miyelom hastalar�nda, REVL�M�D idamesinin de�erlendirildi�i 2 �al��mada (s�ras�yla; CALGB 100104�te %32,1 kar��s�nda %26,7 [idame
tedavisinden sonra %16,1 kar��s�nda %1,8] ve IFM 2005-02�de %16,4 kar��s�nda %0,7) REVL�M�D idame kollar�nda, plasebo idame kollar� ile kar��la�t�r�ld���nda, 4. derece n�tropeni daha y�ksek bir s�kl�kla g�zlenmi�tir. Tedaviden kaynaklanan ve REVL�M�D�in kesilmesine neden olan n�tropeni advers olaylar� s�ras�yla CALGB 100104�te hastalar�n %2,2�sinde ve IFM 2005- 02�de hastalar�n %2,4��nde bildirilmi�tir. D�rd�nc� derece febril (ate�li) n�tropeni her iki �al��mada da REVL�M�D idame kollar� ile plasebo idame kollar� aras�nda benzer s�kl�klarda bildirilmi�tir (%0,4 kar��s�nda %0,5 [idame tedavisi ba�lad�ktan sonra CALGB 100104�te %0,4 kar��s�nda %0,5] ve IFM 2005-02�de %0,3 kar��s�nda %0). Hastalara, ate�li epizodu derhal bildirmeleri s�ylenmelidir; tedaviye ara vermek ve/veya dozu azaltmak gerekli olabilir (bak�n�z b�l�m 4.2).
Otolog k�k h�cre transplantasyonu ge�irmi� olan yeni tan� alm�� multipl miyelom hastalar�nda REVL�M�D idamesini de�erlendiren �al��malarda REVL�M�D idame kollar�nda, plasebo idame kollar� ile kar��la�t�r�ld���nda, 3. veya 4. derece trombositopeni daha y�ksek bir s�kl�kla g�zlenmi�tir (CALGB 100104�te %37,5 kar��s�nda %30,3 [idame tedavisi ba�lad�ktan sonra %17,9 kar��s�nda %4,1] ve IFM 2005-02�de %13,0 kar��s�nda %2,9). Hastalara ve hekimlere pete�i (k���k k�rm�z� cilt kanamalar�) ve epistaksis (burun kanamalar�) �zellikle kanamaya neden olabilen ila�lar�n e�zamanl� kullan�ld��� durumlar dahil, kanama belirtileri ve semptomlar� a��s�ndan dikkatli olmalar� tavsiye edilmektedir (bak�n�z b�l�m 4.8 Hemorajik hastal�klar).
�
Yeni tan� alm�� multipl myelom: Otolog k�k h�cre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan hastalarda hastal�k progresyonuna kadar deksametazon ile REVL�M�D kombinasyonu
D�rd�nc� derece n�tropeni, kar��la�t�rma koluna k�yasla d���k doz deksametazonla kombinasyon halinde REVL�M�D uygulanan kollarda daha d���k s�kl�kta g�zlenmi�tir
(Melfalan/prednizolon/talidomid kolunda %15�e kar�� Rd�de [s�rekli tedavi] ve Rd18�de [d�rt haftal�k 18 sikl�s tedavi boyunca] %8,5, bak�n�z b�l�m 4.8). D�rd�nc� derece n�tropenik ate� epizotlar�n�n kar��la�t�rma koluyla tutarl� oldu�u g�r�lm��t�r (Melfalan/prednizolon/talidomid kolunda %0,7�ye kar�� Rd ve Rd18 lenalidomid/deksametazon tedavisi uygulanan hastalarda %0,6, bak�n�z b�l�m 4.8).
���nc� veya 4. derece trombositopeni, kar��la�t�rma koluna k�yasla Rd ve Rd18 kollar�nda daha d���k s�kl�kta g�zlenmi�tir (s�ras�yla %11,1�e kar�� %8,1).
� Multipl miyelom: �nceden en az bir tedavi alm�� hastalar
Deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, �nceden en az bir tedavi alm�� multipl miyelom hastalar�nda daha y�ksek 4. derece n�tropeni insidans�yla ili�kilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki % 0,6�ya k�yasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 5,1; bak�n�z b�l�m 4.8). 4. derece febril (ate�li) n�tropeni ataklar� seyrek olarak g�zlemlenmi�tir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki % 0,0�a k�yasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 0,6; bak�n�z b�l�m 4.8).
Multipl miyelom hastalar�nda deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu daha y�ksek 3. derece ve 4. derece trombositopeni insidans�yla ili�kilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki s�ras�yla % 2,3 ve % 0,0�a k�yasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda s�ras�yla % 9,9 ve % 1,4; bak�n�z b�l�m 4.8).
� Miyelodisplastik sendrom
REVL�M�D tedavisi miyelodisplastik sendrom hastalar�nda, plasebo uygulanan hastalar ile kar��la�t�r�ld���nda daha y�ksek oranda 3. ve 4. derece n�tropeni ve trombositopeni insidans�yla ili�kilidir (bak�n�z b�l�m 4.8).
� Mantle h�creli lenfoma
MHL hastalar�nda REVL�M�D tedavisi, kontrol kolundaki hastalar ile kar��la�t�r�ld���nda daha y�ksek oranda 3. ve 4. derece n�tropeni ve trombositopeni insidans�yla ili�kilidir (bak�n�z b�l�m 4.8).
Tiroid bozukluklar�
Hipotiroidizm ve hipertiroidizm olgular� bildirilmi�tir. Tedaviye ba�lamadan �nce tiroid fonksiyonunu etkileyen e�lik eden ko�ullar�n optimal kontrol� �nerilir. Ba�lang��ta ve devaml� olarak tiroid fonksiyonunun izlemi �nerilir.
Periferik n�ropati
REVL�M�D yap�sal olarak, a��r periferik n�ropatiyi ind�kledi�i bilinen talidomide benzerdir. Yeni tan� alm�� multipl miyelomun tedavisinde uzun s�reli REVL�M�D kullan�m�na ba�l� olarak periferal n�ropatide herhangi bir art�� olmam��t�r.
T�m�r alevlenme reaksiyonu ve t�m�r lizis sendromu
REVL�M�D anti-neoplastik aktiviteye sahip oldu�u i�in, t�m�r lizis sendromunun (TLS) komplikasyonlar� meydana gelebilir. REVL�M�D ile tedavi edilen kronik lenfositik l�semi (KLL) hastalar�nda yayg�n olarak ve lenfoma hastalar�nda yayg�n olmayan �ekilde TLS ve t�m�r alevlenme reaksiyonu (TAR) g�zlenmi�tir. REVL�M�D ile tedavi s�ras�nda �l�mc�l TLS vakalar� bildirilmi�tir. TLS ve TAR riski ta��yan hastalar, tedavi �ncesinde y�ksek t�m�r y�k� bulunan hastalard�r. Bu hastalarda REVL�M�D�e ba�lan�rken dikkatli olunmal�d�r. Bu hastalar, �zellikle ilk siklus veya doz y�kseltme s�ras�nda yak�ndan takip edilmeli ve uygun tedbirler al�nmal�d�r. REVL�M�D ile tedavi edilen multipl miyelom hastalar�nda TLS seyrek olarak bildirilirken, REVL�M�D ile tedavi edilen miyelodisplastik sendrom hastalar�nda TLS bildirilmemi�tir.
T�m�r y�k�
� Mantle h�creli lenfoma
Alternatif tedavi se�enekleri mevcutsa, y�ksek t�m�r y�k� bulunan hastalar�n tedavisi i�in lenalidomid �nerilmemektedir.
Erken �l�m
MHL-002 �al��mas�nda erken (20 hafta i�inde) �l�mlerde genel olarak belirgin bir art�� meydana gelmi�tir. Ba�lang��ta y�ksek t�m�r y�k� bulunan hastalar, erken �l�m a��s�ndan daha y�ksek bir risk alt�ndad�r; lenalidomid kolunda 16/81 (%20) erken �l�m ve kontrol kolunda 2/28 (%7) erken �l�m meydana gelmi�tir. 52 haftal�k d�nemde elde edilen rakamlar s�ras�yla 32/81 (%40) ve 6/28�dir (%21) (bak�n�z b�l�m 5.1).
Advers olaylar
MHL-002 �al��mas�nda 1. tedavi siklusu esnas�nda, lenalidomid kolunda y�ksek t�m�r y�k� bulunan 11/81 (%14) hasta tedaviden �ekilirken, bu say� kontrol kolunda 1/28�dir (%4). Lenalidomid kolunda 1. tedavi siklusu esnas�nda y�ksek t�m�r y�k� bulunan hastalar�n tedaviden ayr�lmas�n�n temel nedeni advers olaylard�r, 7/11 (%64).
Dolay�s�yla y�ksek t�m�r y�k� bulunan hastalar, TAR belirtileri dahil olmak �zere advers reaksiyonlar a��s�ndan yak�ndan takip edilmelidir (bak�n�z B�l�m 4.8). TAR i�in doz ayarlamalar�yla ilgili olarak b�l�m 4.2�ye bak�n�z. Y�ksek t�m�r y�k�, �ap� ≥5 cm olan en az bir lezyon ya da ≥3 cm olan 3 lezyon olarak tan�mlanm��t�r.
T�m�r alevlenme reaksiyonu (TAR)
�
Mantle h�creli lenfoma
TAR i�in dikkatli bir takip ve de�erlendirme �nerilmektedir. Tan�da mantle h�creli lenfoma Uluslararas� Prognostik �ndeks�i (MIPI) y�ksek olan ya da ba�lang��ta kitlesel hastal��� (en uzun �ap� ≥7 cm olan en az bir lezyon) olan hastalar TAR riski alt�nda olabilirler. T�m�r alevlenme reaksiyonu hastal�k ilerlemesini taklit edebilir. MHL-001 �al��mas�nda 1. derece ve 2. derece TAR geli�mi� hastalar, TAR semptomlar�na y�nelik olarak kortikosteroidler, nonsteroidal antienflamatuar ila�lar (NSA�ݒler) ve/veya narkotik analjezikler ile tedavi edilmi�tir. TAR i�in terap�tik �nlem alma karar�, her bir hastada dikkatli bir klinik de�erlendirme yap�ld�ktan sonra al�nmal�d�r (bak�n�z b�l�m 4.2).
Alerjik reaksiyonlar
REVL�M�D ile tedavi edilen hastalarda alerjik reaksiyon/hipersensitivite reaksiyonlar�na ili�kin vakalar bildirilmi�tir (bak�n�z b�l�m 4.8). Daha �nce talidomid ile tedavi edilirken alerjik reaksiyon g�steren hastalar, literat�rde REVL�M�D ve talidomid aras�nda olas� bir �apraz reaksiyon bildirilmi� oldu�undan yak�ndan takip edilmelidir.
�iddetli deri reaksiyonlar�
Lenalidomid kullan�m�na ba�l� Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve DRESS�i i�eren ciddi kutan�z reaksiyonlar bildirilmi�tir. Hastalar re�ete eden doktor taraf�ndan bu reaksiyonlar�n i�aret ve semptomlar� hakk�nda bilgilendirilmeli ve e�er bu semptomlar geli�irese derhal t�bbi yard�m almalar� hastalara anlat�lmal�d�r. Eksfolyatif veya b�ll�z d�k�nt� durumunda veya SJS, TEN ya da DRESS ��phesi oldu�unda lenalidomid kullan�m� b�rak�lmal� ve bu reaksiyonlar�n d�zelmesinin ard�ndan tekrar ba�lat�lmamal�d�r. �iddete ba�l� olarak deri reaksiyonlar�n�n di�er formlar� i�in lenalidomid tedavisine ara verilmesi veya tedavinin b�rak�lmas� d���n�lmelidir. Talidomid tedavisi ile ili�kili �iddetli d�k�nt� �yk�s� olan hastalar lenalidomid kullanmamal�d�r.
�kinci Primer Maligniteler
Daha �nce tedavi g�rm�� REVL�M�D/deksametazon alan miyelomlu hastalarda y�r�t�len klinik �al��malarda ikinci primer malignitelerde kontrollere k�yasla (100 hasta/y�l� ba��na 1,38) bir art�� (100 hasta/y�l� ba��na 3,98) g�zlenmi�tir. �nvaziv olmayan ikinci primer maligniteler bazal h�creli veya skuam�z h�creli deri kanserlerinden olu�maktad�r. �nvaziv ikinci primer malignitelerin �o�u solid t�m�r malignitelerdir.
Nakile elveri�li olmayan yeni tan� alm�� multipl miyelom hastalar�nda yap�lan klinik �al��malarda, progresyona kadar, melfalan ve prednizon (100 hasta/y�l� ba��na 1,75) ile kombinasyon halinde REVL�M�D kullanan hastalarda hematolojik ikinci primer malignite (Akut Miyeloid L�semi, MDS vakalar�) insidans oran�nda prednizon ile kombinasyon halinde melfalana (100 hasta/y�l� ba��na 0,36) k�yasla 4,9 katl�k bir art�� g�zlenmi�tir.
Progresyona kadar veya 18 ay boyunca deksametazon ile kombinasyon halinde REVL�M�D kullanan hastalarda hematolojik ikinci primer malignite insidans oran� (100 hasta/y�l� ba��na 0,16) melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde talidomide (100 hasta/y�l� ba��na 0,79) k�yasla artmam��t�r.
Progresyona kadar veya 18 ay boyunca deksametazon ile kombinasyon halinde REVL�M�D kullanan hastalarda (100 hasta/y�l� ba��na 1,58) solid t�m�r ikinci primer malignite insidans oran�nda melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde talidomide (100 hasta/y�l� ba��na 1,19) k�yasla 1,3 kat art�� g�zlenmi�tir.
REVL�M�D ile ili�kili sekonder primer malignitelerin riskinde art��, k�k h�cre nakli sonras�nda yeni tan� alm�� multipl miyelom ba�lam�nda da �nem ta��maktad�r. Bu risk hen�z tam anlam�yla karakterize edilmemi� olmakla birlikte, bu ba�lamda REVL�M�D d���n�l�rken ve kullan�l�rken bu durum ak�lda bulundurulmal�d�r.
En g�ze �arpanlar� AML, MDS ve B h�cresi maligniteleri (Hodgkin lenfomas� dahil) olmak �zere hematolojik malignitelerin oran�, REVL�M�D kollar� i�in 100 hasta/y�l� ba��na 1,31, plasebo kollar� i�in ise 100 hasta/y�l� ba��na 0,58 (otolog k�k h�cre tedavisi [OKHT] sonras�nda REVL�M�D�e maruz kalan hastalarda 100 hasta/y�l� ba��na 1,02 ve OKHT sonras�nda lenalidomide maruz kalmayan hastalarda 100 hasta/y�l� ba��na 0,60) �eklinde olmu�tur. Solid t�m�r ikinci primer malignitelerin insidans� REVL�M�D kollar� i�in 100 hasta/y�l� ba��na 1,36 ve plasebo kollar� i�in 100 hasta/y�l� ba��na 1,05 bulunmu�tur (OKHT sonras�nda REVL�M�D�e maruz kalan hastalar i�in 100 hasta/y�l� ba��na 1,26 ve OKHT sonras�nda REVL�M�D�e maruz kalmayan hastalar i�in 100 hasta/y�l� ba��na 0,60).
REVL�M�D ile tedaviye ba�lanmadan �nce ikinci primer malignite ortaya ��kma riski dikkate al�nmal�d�r. Hekimler tedavi �ncesinde ve s�ras�nda, standart kanser taramalar� kullanarak, hastalar� ikinci primer malignite ortaya ��k��� a��s�ndan dikkatle de�erlendirmeli ve tedaviyi endike oldu�u �ekilde ba�latmal�d�rlar.
D���k ve orta-1 riskli MDS�de akut miyeloid l�semiye progresyon
�
Karyotip
Kompleks sitogenetik dahil ba�lang�� de�i�kenleri, transf�zyona gereksinimi olan ve del(5q) anomalisi bulunan hastalarda AML�ye progresyon ile ili�kilendirilmektedir. D���k ve orta-1 riskli miyelodisplastik sendromlu hastalarda REVL�M�D ile ger�ekle�tirilen iki klinik �al��man�n birle�tirilmi� analizlerinde, kompleks sitogeneti�e sahip hastalarda 2 y�ll�k tahmini AML�ye progresyon k�m�latif riski en y�ksek olmu�tur (%38,6). �zole del(5q) anormalli�i olan hastalarda tahmini 2 y�ll�k AML�ye progresyon oran�, del(5q) ve ek bir sitogenetik anomalisi bulunan hastalardaki %17,3�e k�yasla %13,8 olmu�tur.
Bunun sonucu olarak MDS, del(5q) ve kompleks sitogenetik ile ili�kili oldu�unda, REVL�M�D�in yarar/risk oran� bilinmemektedir.
�
TP53 durumu
TP53 mutasyonu, daha d���k riskli MDS del5q hastalar�n�n %20 ile %25�inde bulunmaktad�r ve AML�ye daha y�ksek progresyon riski ile ili�kilendirilmektedir. D���k ve orta-1 riskli miyelodisplastik sendrom hastalar�nda ger�ekle�tirilen bir klinik REVL�M�D �al��mas�n�n (MDS-004) post-hoc analizinde tahmini 2 y�ll�k AML�ye progresyon oran�, IHC-p53 pozitif (TP53 mutasyon durumu i�in alternatif olarak p53 proteinin imm�nohistokimyasal de�erlendirmesi kullan�larak g��l� n�kleer boyaman�n %1�i kesim d�zeyi) hastalarda %27,5 ve IHC-p53 negatif hastalarda %3,6 bulunmu�tur (p=0.0038) (bak�n�z b�l�m 4.8)
Mantle h�creli lenfomada di�er malignitelere progresyon
Mantle h�creli lenfomada; AML, B-h�cre maligniteleri ve melanom d��� deri kanseri (MDDK) muhtemel risklerdir.
Karaci�er Bozukluklar�
Kombinasyon tedavisinde REVL�M�D ile tedavi edilen hastalarda �l�mc�l vakalar� da i�eren hepatik yetmezlik bildirilmi�tir: akut hepatik yetmezlik, toksik hepatit, sitolitik hepatit, kolestatik hepatit ve karma sitolitik/kolestatik hepatit bildirilmi�tir. �la�la ind�klenen �iddetli hepatotoksisitenin mekanizmas� halen bilinmemekle birlikte, baz� vakalarda �nceden mevcut viral karaci�er hastal���, ba�lang�� karaci�er enzim d�zeylerinde y�kseklik ve antibiyotiklerle tedavi muhtemel risk fakt�rleri olabilir.
Anormal karaci�er fonksiyon testleri yayg�n olarak bildirilmi�tir ve genellikle asemptomatik olup, doz uygulamas�na ara verilmesi ile geri d�n���ml�d�r. Parametreler ba�lang�� de�erlerine d�nd���nde, daha d���k bir dozla tedavi d���n�lebilir.
Lenalidomid, b�brekler ile elime olmaktad�r. Hematolojik yan etkileri ve hepatotoksisite riskinin artmas�na neden olabilecek plazma d�zeylerini engellemek amac�yla b�brek yetmezli�i olan hastalarda dozun ayarlanmas� �nemlidir. Karaci�er fonksiyonlar�n�n �zellikle e�zamanl� viral karaci�er enfeksiyonu ya da �yk�s� olan hastalarda ya da lenalidomid, karaci�er fonksiyon bozuklu�u ile ili�kili oldu�u bilinen ila�larla kombine edildi�inde, takip edilmesi �nerilmektedir.
N�tropeninin e�lik etti�i veya etmedi�i enfeksiyon
Multipl myelom hastalar� pn�moni de dahil olmak �zere enfeksiyonlar geli�tirmeye yatk�nd�r. Transplantasyona uygun olmayan yeni tan� alm�� multipl miyelom hastalar�nda kullan�lan REVL�M�D�in deksametazon ile kombinasyonunda MPT (Melfalan, Prednizolon, Talidomid)�ye g�re ve OKHT ge�irmi� yeni tan� alm�� multipl miyelom hastalar�nda REVL�M�D idamesinde plaseboya g�re daha y�ksek bir enfeksiyon oran� g�zlenmi�tir. N�tropeni ba�lam�nda derece ≥ 3 enfeksiyonlar hastalar�n ��te birinden daha az�nda meydana gelmi�tir. Enfeksiyonlar i�in bilinen risk fakt�rleri bulunan hastalar yak�ndan izlenmelidir. T�m hastalara enfeksiyonun ilk belirtisinde (�rn. �ks�r�k, ate� vb.) derhal t�bbi yard�m almalar� s�ylenmelidir, b�ylelikle enfeksiyonun �iddetini azaltmak i�in erken tedaviye olanak sa�lan�r.
Viral Reaktivasyon
REVL�M�D kullanan hastalarda ciddi herpes zoster veya hepatit B vir�s� (HBV) reaktivasyonu dahil viral reaktivasyon vakalar� bildirilmi�tir.
Baz� viral reaktivasyon vakalar�n�n �l�mc�l sonu�lar� bulunmaktad�r.
Baz� herpes zoster reaktivasyon vakalar�, REVL�M�D tedavisinin ge�ici olarak durdurulmas�n� veya kal�c� olarak kesilmesini gerektirecek �ekilde uygun antiviral tedavi ihtiyac� duyulan yayg�n herpes zoster, menenjit herpes zoster veya oftalmik herpes zoster ile sonu�lanm��t�r.
REVL�M�D kullanan ve �nceden hepatit B vir�s� (HBV) ile enfekte olmu� hastalarda nadiren hepatit B reaktivasyonu bildirilmi�tir. Bu vakalardan baz�lar� REVL�M�D�in kesilmesine neden olan ve uygun antiviral tedavi gerektiren akut karaci�er yetmezli�ine ilerlemi�tir. REVL�M�D ile tedaviye ba�lanmadan �nce hepatit B vir�s durumu tespit edilmelidir. HBV enfeksiyonu test sonucu pozitif ��kan hastalar i�in hepatit B tedavisinde uzmanl��� olan bir hekime dan���lmas� �nerilmektedir. Anti-HBc pozitif fakat HBsAg negatif olan hastalar da dahil olmak �zere �nceden HBV ile enfekte olmu� hastalarda REVL�M�D kullan�l�rken dikkatli olunmal�d�r. Bu hastalar tedavi s�resince aktif HBV enfeksiyonunun belirti ve bulgular� a��s�ndan yak�ndan izlenmelidir.
Progresif multifokal l�koensefalopati
�l�mc�l vakalar da dahil olmak �zere progresif multifokal l�koensefalopati (PML) vakalar� lenalidomid ile bildirilmi�tir. PML, lenalidomid ile tedaviye ba�lad�ktan birka� ay ila birka� y�l sonra bildirilmi�tir. Vakalar genellikle e�lik eden deksametazon veya di�er imm�nosupresif kemoterapi ile �nceden tedavi edilen hastalarda bildirilmi�tir. Doktorlar d�zenli aral�klarla hastalar� izlemek ve yeni veya k�t�le�en n�rolojik belirtiler, bili�sel veya davran��sal belirtileri veya bulgular� olan hastalarda ay�r�c� tan�da PML�yi dikkate almal�d�d�rlar. Hastalar�n, e�lerini veya bak�c�lar�n� tedavi hakk�nda bilgilendirmeleri tavsiye edilmelidir, ��nk� hastan�n fark�nda olmad��� belirtileri fark edebilirler.
PML�N�N de�erlendirilmesi, n�rolojik muayene, beyin manyetik rezonans g�r�nt�lemesi ve beyin omurilik s�v�s� analizine polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile JC vir�s (JCV) DNA analizi veya bir beyin biyopsisinde JCV testine dayanmal�d�r. Negatif bir JCV PCR, PML�Y� d��lamaz. Alternatif tan� koyulamamas� durumunda ek takip ve de�erlendirme gerektirebilir.
PML ��phesi varsa, PML d��lanana kadar sonraki dozlar verilmemelidir. PML do�rulan�rsa, lenalidomid kal�c� olarak kesilmelidir.
�
Yeni tan� alm�� multipl miyelom hastalar�
Yetmi� be� ya� �st� hastalarda, ISS evre III, ECOG PS ≤2 veya KL
KR
<60 mL/dak de�erlerine sahip hastalarda REVL�M�D kombinasyon halinde verildi�inde daha y�ksek intolerans oranlar� g�r�lm��t�r (derece 3 veya 4 advers olaylar, ciddi advers olaylar, b�rakma). Hastalar ya�, ISS evre III, ECOG PS≤2 veya KL
KR
<60 mL/dak de�erleri dikkate al�narak, REVL�M�D kombinasyonlar�n� tolere etme kapasiteleri a��s�ndan dikkatle de�erlendirilmelidir (bak�n�z b�l�m 4.2 ve 4.8).
Katarakt
REVL�M�D�i deksametazon ile kombinasyon halinde kullanan yeni tan� alm�� multipl miyelom hastalar�nda, �zellikle uzun s�re kullan�mda, katarakt daha y�ksek s�kl�kta bildirilmi�tir. G�rme kabiliyetinin d�zenli izlenmesi �nerilmektedir.
Kullan�lmam�� kaps�ller
Hastalara, bu t�bbi �r�n� kesinlikle ba�ka bir ki�iye vermemeleri ve varsa, kullan�lmam�� kaps�lleri tedavi sonunda eczac�lar�na iade etmeleri s�ylenmelidir.
Laktoz intolerans�
PillsCard reference image