Jakavi 5 mg, Tabletten

Miyelofibrozis (MF): JAKAVI, en az bir seri tedaviye yan�ts�z, DIPSS plus skoru orta/y�ksek olup, kemik ili�i nakline uygun olmayan primer miyelofibrozis, post polistemik miyelofibrozis veya esansiyel trombositemi sonras� ikincil miyelofibrozis tan�l� hastalarda splenomegaliye ba�l� semptomlar�n tedavisinde endikedir. Polisitemi vera (PV): En az 2 g/g�n veya hastan�n tolere edebilece�i maksimum dozda hidroksi�re kullanan polistemi vera tan�l� hastalarda en az 3 ayl�k tedaviye ra�men Hematokriti <%45 tutmak i�in ayda 1'den fazla flebotomi ihtiyac�n�n devam etmesi veya 4.2.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Pozoloji ve uygulama �ekli Anti-kanser ila�lar�n uygulanmas�nda deneyimli hekimler taraf�ndan tedavi yap�lmal�d�r. JAKAVI ile tedaviye ba�lanmadan �nce beyaz k�re say�s� dahil tam kan say�m� ger�ekle�tirilmelidir. Beyaz k�re say�s� dahil, tam kan say�mlar�, JAKAVI dozlar� stabilize olana kadar 2 ila 4 haftada bir, daha sonra klinik durumun gerektirdi�i �ekilde izlenmelidir (bkz. B�l�m 4.4). Pozoloji: Ba�lang�� dozu: Ruksolitinibin MF'de �nerilen ba�lang�� dozu, trombosit say�lar�na g�re Tablo 1'de verilmektedir: Tablo 1 Miyelofibrozis'te ba�lang�� dozu Trombosit say�m� Ba�lang�� dozu 200.000/mm'ten b�y�k G�nde iki kez a��z yoluyla 20 mg 100.000 ile 200.000/mm aras�nda G�nde iki kez a��z yoluyla 15 mg 75.000 ile 100.000/mm aras�nda G�nde iki kez a��z yoluyla 10 mg 50.000 ile 75.000/mm aras�nda G�nde iki kez a��z yoluyla 5 mg Ruksolitinibin PV'de �nerilen ba�lang�� dozu g�nde iki kez a��z yoluyla 10 mg'd�r. Akut ve kronik Graft versus Host hastal���nda (GvHD) �nerilen JAKAVI ba�lang�� dozu, g�nde iki kez oral yolla verilen 10 mg'd�r. JAKAVI, kortikosteroidlerin ve/veya kalsin�rin inhibit�rlerinin (CNI'ler) s�rekli kullan�m�na eklenebilir. Doz d�zenlemeleri: Dozlar, g�venlilik ve etkililik esas al�narak titre edilebilir. Miyelofibroz ve polistemi vera E�er etkililik yetersiz g�r�l�rse ve kan say�m� de�erleri yeterli ise; dozlar, g�nde iki kere en fazla 5 mg'a kadar artt�r�labilir. Maksimum doz g�nde iki kere 25 mg'� ge�memelidir. Ba�lang�� dozu, tedavinin ilk 4 haftas�nda ve sonras�nda 2 haftada birden daha s�k aral�klarla artt�r�lmamal�d�r. 50.000/mm 3 'ten d���k trombosit say�mlar� ya da 500/mm 3 'ten d���k mutlak n�trofil say�mlar� durumlar�nda tedaviye ara verilmelidir. PV'de, hemoglobin d�zeyi 8 g/dL'nin alt�na d��t���nde tedaviye ara verilmelidir. Kan de�erleri bu d�zeylerin �zerine geri d�nd���nde tedaviye g�nde iki kez 5 mg ile tekrar ba�lanabilir ve beyaz k�re say�s� dahil, tam kan say�mlar�n�n dikkatli izlemi esas al�narak a�amal� olarak art�r�labilir. Trombositopeni i�in doz kesintilerini �nlemek amac�yla, Tablo 2'de �zetlendi�i gibi tedavi s�ras�nda trombosit say�s� azal�rsa, doz azalt�m� d���n�lmelidir. Tablo 2 Miyelofibroz hastalar�nda trombositopeni i�in doz �nerileri Trombosit azalmas� esnas�ndaki doz G�nde iki kez 25 mg G�nde iki kez 20 mg G�nde iki kez 15 mg G�nde iki kez 10 mg G�nde iki kez 5 mg Trombosit say�s� Yeni doz 100.000 ile 125.000/ mm aras� G�nde iki kez 20 mg G�nde iki kez 15 mg De�i�iklik yok De�i�iklik yok De�i�iklik yok 75.000 ile 100.000/ mm aras� G�nde iki kez 10 mg G�nde iki kez 10 mg G�nde iki kez 10 mg De�i�iklik yok De�i�iklik yok 50.000 ile 75.000/mm aras� G�nde iki kez 5 mg G�nde iki kez 5 mg G�nde iki kez 5 mg G�nde iki kez 5 mg De�i�iklik yok 50.000/mm'ten az Ara verilmeli Ara verilmeli Ara verilmeli Ara verilmeli Ara verilmeli PV'de hemoglobin d�zeyi 12 g/dL'nin alt�na d��t���nde de dozun azalt�lmas� d���n�lmelidir, 10 g/dL'nin alt�na d��t���nde ise dozun azalt�lmas� �nerilir. Graft versus Host hastal��� B�y�me fakt�rleri, anti-enfektif tedaviler ve transf�zyonlar dahil olmak �zere standart destekleyici tedaviden sonra trombositopeni, n�tropeni veya total bilirubin y�ksekli�i olan GvHD hastalar�nda dozun azalt�lmas� ve tedavinin ge�ici olarak kesilmesi gerekebilir. Bir doz d�zeyinde azaltma ad�m� �nerilir (g�nde iki kez 10 mg'dan g�nde iki kez 5 mg'a veya g�nde iki kez 5 mg'dan g�nde bir kez 5 mg'a). G�nde tek doz 5 mg JAKAVI'yi tolere edemeyen hastalarda tedaviye ara verilmelidir. Ayr�nt�l� doz �nerileri Tablo 3'te verilmi�tir. Tablo 3 Trombositopeni, n�tropeni veya total bilirubin y�ksekli�i olan GvHD hastalar� i�in ruksolitinib tedavisi s�ras�nda doz �nerileri Laboratuvar parametresi Doz �nerisi Trombosit say�s� <20.000/mm JAKAVI'yi bir doz seviyesinde azalt�n�z. Yedi g�n i�inde trombosit say�s� ≥20.000/mm olursa, doz ba�lang�� doz d�zeyine y�kseltilebilir; aksi takdirde d���k dozdan devam ediniz. Trombosit say�s� <15.000/mm Trombosit say�s� ≥20.000/mm olana kadar JAKAVI'yi durdurunuz, ard�ndan bir d���k doz seviyesinden tedaviye devam ediniz. Mutlak n�trofil say�s� (ANC) ≥500/mm ile <750/mm JAKAVI'yi bir doz seviyesinde azalt�n�z.Mutlak n�trofil say�s� (ANC) >1.000/mm ise ba�lang�� doz seviyesinde devam ediniz. Mutlak n�trofil say�s� <500/mm Mutlak n�trofil say�s� (ANC)>500/mm olana kadar seviyesinden tedaviye devam ediniz. Mutlak n�trofil say�s� (ANC) >1.000/mm ise, dozlamaya ba�lang�� doz seviyesinde devam edilebilir. GvHD'nin neden olmad��� toplam bilirubin y�ksekli�i (karaci�er GvHD yoksa) Normalin �st s�n�r�n�n (ULN) >3.0 ila 5.0 kat�: ULN'nin ≤3.0 kat� olana kadar JAKAVI'ye bir d���k doz seviyesinde devam ediniz. Normalin �st s�n�r�n�n (ULN)>5.0 ila 10.0 kat�: Toplam bilirubin ≤3.0 x ULN olana kadar JAKAVI'yi 14 g�ne kadar durdurunuz. Toplam bilirubin ≤3.0 x ULN ise dozlamaya mevcut dozda devam edilebilir. 14 g�n sonra ≤3.0 x ULN de�ilse, bir d���k doz seviyesinde devam ediniz. Normalin �st s�n�r�n�n (ULN) >10.0 kat�: Toplam bilirubin ULN'nin ≤3.0 kat� olana kadar JAKAVI'yi durdurunuz, ard�ndan bir d���k doz seviyesinde devam ediniz. GvHD'nin (karaci�er GvHD) neden oldu�u toplam bilirubin y�ksekli�i Normalin �st s�n�r�n�n (ULN)>3.0 kat�: Toplam bilirubin ULN'nin ≤ 3.0 kat� olana kadar JAKAVI'ye bir d���k doz seviyesinde devam ediniz. E�zamanl� g��l� CYP3A4 inhibit�rleri veya flukonazol ile doz ayarlamas�: Ruksolitinib, g��l� CYP3A4 inhibit�rleri veya hem CYP2C9 ve hem de CYP3A4 enzimlerinin ikili inhibit�rleri (�rn; flukonazol) ile birlikte uygulan�rken ruksolitinibin toplam g�nl�k dozu g�nde iki kez uygulamak �zere yakla��k %50 azalt�lmal�d�r (bkz. B�l�m 4.5). Ruksolitinibin g�nde 200 mg'dan fazla flukonazol dozlar�yla birlikte kullan�lmas�ndan ka��n�lmal�d�r. G��l� bir CYP3A4 inhibit�r�ne veya CYP2C9 ve CYP3A4 enzimlerinin ikili inhibit�rlerine (�rn; flukonazol) ba�lan�rken hematolojik parametrelerin ve ruksolitinib ili�kili advers reaksiyonlar�n klinik i�aret ve semptomlar�n�n daha s�k izlemi (�rn., haftada iki kez) �nerilir. Uygulama s�kl��� ve s�resi: Bir doz atlan�rsa, hasta ek bir doz almamal�, re�etede belirtilen bir sonraki dozunu almal�d�r. Uygulama �ekli: JAKAVI, oral yolla uygulan�r, a� veya tok karn�na al�nabilir. Tedavinin b�rak�lmas� MF ve PV tedavisi, fayda-risk pozitif kald��� s�rece s�rd�r�lebilir. Bununla birlikte 6 aydan sonra dalak boyutunda bir azalma yoksa veya semptomlarda tedavinin ba�lang�c�ndan beri bir iyile�me g�r�lmemi�se tedavi b�rak�lmal�d�r. Bir derece klinik iyile�me g�stermi� hastalar i�in, dalak boyutunda ba�lang�� boyutuna g�re %40 art�� korunmu�sa (dalak hacminde kabaca %25 art��a e�de�er) ve hastal�kla ili�kili semptomlarda dikkat �ekici bir iyile�me g�r�lm�yorsa ruksolitinib tedavisinin b�rak�lmas� �nerilmektedir. GvHD'de, yan�t veren hastalarda ve kortikosteroid tedavisi kesildikten sonra JAKAVI'nin a�amal� olarak azalt�lmas� d���n�lebilir. JAKAVI dozunun iki ayda bir %50 azalt�lmas� �nerilir. JAKAVI'nin dozunun azalt�lmas� s�ras�nda veya sonras�nda GvHD'nin belirti veya semptomlar� tekrar ortaya ��karsa, tedavi dozunun yeniden y�kseltilmesi d���n�lmelidir. �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler: B�brek yetmezli�i: Hafif ila orta derecedeki b�brek yetmezli�i olan hastalarda spesifik doz ayarlamas� gerekli de�ildir. �iddetli b�brek yetmezli�i olan hastalarda (kreatinin klerensi (KLkr) < 30mL/dk), trombosit say�s�na ba�l� olarak �nerilen ba�lang�� dozu MF hastalar� i�in g�nde iki kez uygulamak �zere yakla��k %50 azalt�lmal�d�r. �iddetli b�brek yetmezli�i olan PV ve GvHD hastalar�nda �nerilen ba�lang�� dozu g�nde iki kez 5 mg'd�r. Ruksolitinib tedavisi s�ras�nda hastalar etkililik ve g�venlilik a��s�ndan dikkatle izlenmelidir. Diyalize giren son d�nem b�brek yetmezli�i (SDBY) olan hastalar i�in en iyi doz se�ene�ine karar verebilmek a��s�ndan s�n�rl� veri mevcuttur. Bu pop�lasyonda mevcut verilere dayal� farmakokinetik/farmakodinamik sim�lasyonlar, hemodiyalize giren SDBY'li MF hastalar�nda ba�lang�� dozunun, diyalizden sonra ve sadece hemodiyaliz g�n�nde uygulanmak �zere 15-20 mg'l�k tek doz ya da 12 saat arayla verilen 10 mg'l�k iki doz oldu�unu d���nd�rmektedir. Trombosit say�lar� 100.000/mm 3 ile 200.000/mm 3 aras�nda olan MF hastalar�nda 15 mg'l�k tek doz �nerilmektedir. Trombosit say�lar� >200.000/mm 3 olan MF hastalar�nda 20 mg'l�k tek doz ya da 12 saat arayla verilen 10 mg'l�k iki doz �nerilmektedir. Sonraki dozlar (tek uygulama ya da 12 saat arayla verilen 10 mg'l�k iki doz) hemodiyaliz g�nlerinde her diyaliz seans�ndan sonra uygulanmal�d�r. Diyalize giren SDBY'li PV hastalar�nda �nerilen ba�lang�� dozu 10 mg'l�k tek doz ya da 12 saat arayla verilen 5 mg'l�k iki doz olup diyaliz sonras�nda ve sadece hemodiyaliz g�n�nde uygulanmal�d�r. Bu doz �nerileri sim�lasyonlara dayanmaktad�r ve SDBY'de yap�lacak herhangi bir doz d�zenlenmesi her hastada g�venlilik ve etkililik a��s�ndan dikkatle izlenmelidir. Peritoneal diyalize ya da s�rekli venoven�z hemofiltrasyona giren hastalarda doz uygulamas�na ili�kin veri bulunmamaktad�r (bkz. B�l�m 5.2). Son d�nem b�brek yetmezli�i (SDBY) olan GvHD hastalar� i�in veri bulunmamaktad�r. Karaci�er yetmezli�i: Herhangi bir d�zeyde karaci�er yetmezli�i olan MF hastalar�nda, trombosit say�m�na dayal� olan �nerilen ba�lang�� dozu g�nde iki kez uygulamak �zere yakla��k %50 azalt�lmal�d�r. Ard���k dozlar dikkatli g�venlilik ve etkililik takibi temelinde ayarlanmal�d�r. PV hastalar� i�in �nerilen ba�lang�� dozu g�nde iki kez 5 mg'd�r. Ruksolitinib kullan�rken karaci�er bozuklu�u tan�s� alan hastalarda, diferansiyel beyaz kan h�cresi say�m� dahil tam kan say�mlar� JAKAVI ile tedavi ba�lat�ld�ktan sonra ilk 6 hafta boyunca en az 1-2 haftada bir ve ard�ndan karaci�er fonksiyon testleri ve kan say�mlar� stabil seyretti�inde klinik durumun gerektirdi�i �ekilde takip edilmelidir. Ruksolitinib dozu sitopeni riskini azaltmak amac�yla titre edilebilir. GvHD ile ili�kili olmayan hafif, orta veya �iddetli karaci�er yetmezli�i olan hastalarda, ruksolitinibin ba�lang�� dozu %50 oran�nda azalt�lmal�d�r (bkz. B�l�m 5.2). GvHD karaci�er tutulumu olan ve toplam bilirubinin normalin �st s�n�r�n�n (ULN) >3 kat�na y�kseldi�i hastalarda, toksisite a��s�ndan kan say�mlar� daha s�k izlenmelidir ve dozun bir doz d�zeyinde azalt�lmas� �nerilir. Pediyatrik pop�lasyon: JAKAVI'nin MF ve PV'si olan �ocuklarda ve 18 ya�a kadar ergenlerde g�venlili�i ve etkilili�i saptanmam��t�r. Veribulunmamaktad�r (bkz. B�l�m5.1) GvHD'li pediyatrik hastalarda (12 ya� ve �zeri) JAKAVI'nin g�venlili�i ve etkilili�i, randomize faz 3 �al��malar olan REACH2 ve REACH3'ten elde edilen kan�tlarla desteklenmektedir. 12 ya� ve �zeri GvHD'li pediyatrik hastalarda JAKAVI dozu, yeti�kinlerdeki ile ayn�d�r. JAKAVI'nin g�venlili�i ve etkilili�i 12 ya��ndan k���k hastalarda belirlenmemi�tir. Geriyatrik pop�lasyon (≥65 ya�): Ya�l� hastalar i�in ek olarak doz ayarlamas� gerekmemektedir. 4.3. Kontrendikasyonlar hastalarda kontrendikedir. Gebelikte ve emziren annelerde kontrendikedir. 4.4. �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri Miyelosupresyon JAKAVI tedavisi, trombositopeni, anemi ve n�tropeni dahil hematolojik advers olaylara neden olabilir. JAKAVI ile tedavi ba�lat�lmadan �nce beyaz k�re say�s� dahil tam kan say�m� yap�lmal�d�r . Trombosit say�m� 50.000/mm 3 'ten d���k olan veya mutlak n�trofil say�m� 500/mm 3 'ten d���k olan MF'li hastalarda tedavi b�rak�lmal�d�r (bkz. B�l�m 4.2). Tedavi ba�lang�c�nda trombosit say�s� d���k olan (<200.000/mm 3 ) MF'li hastalarda tedavi s�ras�nda trombositopeni geli�me olas�l���n�n daha y�ksek oldu�u g�zlenmi�tir. Trombositopeni �o�u durumda geri d�n��l� olmu� ve genellikle dozun azalt�lmas� ya da JAKAVI tedavisine ge�ici olarak ara verilmesiyle kontrol edilebilmi�tir (bkz. B�l�m 4.2 ve B�l�m 4.8). Ancak, klinik gereklili�e g�re trombosit transf�zyonlar� gerekli olabilir. Anemi geli�tiren hastalarda kan nakli gerekebilir. Anemi geli�tiren hastalarda doz d�zenlemeleri ya da tedaviye ara verilmesi de d���n�lebilir. Hemoglobin d�zeyi tedavinin ba�lang�c�nda 10 g/dL'nin alt�nda olan hastalar, daha y�ksek ba�lang�� hemoglobin d�zeyine sahip hastalara k�yasla 8 g/ dL'lik bir hemoglobin d�zeyi geli�mesi a��s�ndan daha y�ksek risk ta��r (%30,1'e kar�� %79,3). Ba�lang�� hemoglobini 10 g/ dL olan hastalar da hematoloji parametreleri ve JAKAVI ile ili�kili advers ila� reaksiyonlar�n�n klinik belirti ve semptomlar�na ili�kin daha s�k takip �nerilmektedir. N�tropeni (Mutlak N�trofil Say�m� (MNS) <500/mm 3 ) genellikle geri d�n��l� olmu�tur ve JAKAVI tedavisine ge�ici olarak ara verilmesiyle kontrol edilebilmi�tir (bkz. B�l�m 4.2 ve B�l�m 4.8). Klinik duruma g�re beyaz k�re say�s� dahil tam kan say�m� izlemi ve gerekti�i takdirde doz ayarlamas� yap�lmal�d�r (bkz. B�l�m 4.2 ve B�l�m 4.8). Enfeksiyonlar JAKAVI ile tedavi edilen hastalarda ciddi bakteriyel, mikobakteriyel, fungal, viral ve f�rsat�� enfeksiyonlar olu�mu�tur. Hastalar ciddi enfeksiyon geli�me riski a��s�ndan de�erlendirilmelidir. Hekimler, JAKAVI almakta olan hastalar�, enfeksiyon belirti ve semptomlar� a��s�ndan dikkatle g�zlemlemeli ve gerekti�inde tedaviyi h�zla ba�latmal�d�r. Aktif ciddi enfeksiyonlar giderilene kadar JAKAVI tedavisi ba�lanmamal�d�r. JAKAVI alan hastalarda t�berk�loz bildirilmi�tir. Tedaviye ba�lamadan �nce hastalar aktif ve inaktif (“latent”) t�berk�loza��s�ndanyerelgerekliliklereg�re de�erlendirilmelidir. Bu t�bbi ve/veya interferon-gama sal�verilme analizi gibi uygun bir taramay� i�erebilir. Re�ete yazan hekimlere �zellikle a��r hasta olan veya imm�nitesi zay�flam�� hastalarda yalanc� negatif t�berk�lin deri testi bulgular� olabilece�i hat�rlat�lmal�d�r. JAKAVI alan kronik HBV enfeksiyonu olan hastalarda alanin aminotransferaz ve aspartat aminotransferaz de�erlerinde art�� ile ili�kili olsun veya olmas�n Hepatit B viral y�k�nde (HBV-DNA titresi), art��lar bildirilmi�tir. JAKAVI ile tedaviye ba�lamadan �nce HBV taramas� yap�lmas� �nerilir. Kronik HBV enfeksiyonu olan hastalar klinik k�lavuzlara g�re tedavi edilmeli ve izlenmelidir. Herpes Zoster Hekimler, herpes zoster i�aret ve semptomlar� hakk�nda hastalar� e�itmeli, m�mk�n oldu�unca k�sa s�rede tedavi i�in ba�vurmalar�n� tavsiye etmelidir. Progresif multifokal l�koensefalopati JAKAVI tedavisinde progresif multifokal l�koensefalopati (PML) bildirilmi�tir. Hekimler, hastalar�n fark edemeyebilece�i, PML'ye i�aret eden semptomlar (�rn., kognitif, n�rolojik ya da psikiyatrik semptomlar veya belirtiler) konusunda �zellikle dikkatli olmal�d�r. Hastalar bu yeni ya da a��rla�an semptomlar ya da belirtiler i�in takip edilmeli ve bu tip semptomlar/belirtiler meydana gelirse, bir n�roloji uzman�na sevk edilmeli ve PML i�in uygun tan�sal de�erlendirmeler d���n�lmelidir. PML'den ��phelenilirse, tan� d��lan�ncaya kadar ila� verilmemelidir. Melanom d��� deri kanseri Ruksolitinib ile tedavi edilen hastalarda bazal h�cre, skuam�z h�cre ve Merkel h�creli karsinom dahil olmak �zere melanom d��� deri kanserleri (MDDK) bildirilmi�tir. Bu MF ve PV'li hastalar�n �o�unun �yk�s�nde hidroksi�re ile uzun s�reli tedavi ya da �nceden MDDK veya pre-malign deri lezyonlar� bulunmaktad�r. Ruksolitinib ile nedensellik ili�kisi saptanmam��t�r. Deri kanseri a��s�ndan risk alt�nda olan hastalarda periyodik deri muayenesi �nerilmektedir. Lipid anormallikleri / y�kselmeleri JAKAVI ile tedavi total kolesterol, y�ksek yo�unluklu lipoprotein (HDL) kolesterol, d���k yo�unluklu lipoprotein (LDL) kolesterol ve trigliserid gibi lipid parametrelerindeki art��larla ili�kilendirilmi�tir. Lipid takibi ve klinik k�lavuzlara g�re dislipidemi tedavisi �nerilmektedir. �zel pop�lasyonlar B�brek yetmezli�i �iddetli b�brek yetmezli�i olan hastalarda JAKAVI'nin ba�lang�� dozu azalt�lmal�d�r. Hemodiyalize devam eden son d�nem b�brek yetmezli�i olan hastalarda, MF hastalar� i�in ba�lang�� dozunda trombosit say�lar� esas al�nmal�d�r, ancak PV hastalar� i�in �nerilen ba�lang�� dozu tek doz 10 mg'd�r (bkz. B�l�m 4.2). Sonraki dozlar (MF hastalar�nda 20 mg'l�k tek doz veya 12 saat arayla verilen 10 mg'l�k iki doz; PV hastalar�nda 10 mg'l�k tek doz veya 12 saat arayla verilen 5 mg'l�k iki doz) sadece hemodiyaliz g�nlerinde her diyaliz seans�ndan sonra uygulanmal�d�r. G�venlilik ve etkililik dikkatle izlenerek ek doz d�zenlemeleri yap�lmal�d�r (bkz. B�l�m 4.2 ve B�l�m 5.2). Karaci�er yetmezli�i Karaci�er yetmezli�i olan MF ve PV hastalar�nda JAKAVI'nin ba�lang�� dozu yakla��k %50 azalt�lmal�d�r. Sonraki doz d�zenlemeleri i�in ilac�n g�venlili�i ve etkilili�i esas al�nmal�d�r. GvHD ile ili�kili olmayan karaci�er yetmezli�i olan GvHD hastalar�nda, JAKAVI'nin ba�lang�� dozu yakla��k %50 oran�nda azalt�lmal�d�r (bkz. B�l�m 4.2 ve B�l�m 5.2). Etkile�imler E�er JAKAVI, g��l� CYP3A4 inhibit�rleri veya hem CYP2C9 ve hem de CYP3A4 enzimlerinin inhibit�rleri (�rn; flukonazol) ile bir arada uygulanacaksa, doz g�nde iki kez uygulanmak �zere yakla��k %50 azalt�lmal�d�r (monitorizasyon s�kl��� i�in bkz. B�l�m 4.2 ve B�l�m 4.5). Sitored�ktif tedavilerin JAKAVI ile e�zamanl� kullan�m� y�netilebilir sitopeni ile ili�kilidir. (bkz. B�l�m 4.2). Geri �ekme etkileri: JAKAVI'nin kesilmesini veya b�rak�lmas�n� takiben, miyelofibrozis semptomlar� yakla��k bir haftal�k bir periyotta geri d�nebilir. �zellikle akut araya giren hastal�k varl���nda, daha a��r semptomlar� olan hastalar�n JAKAVI'yi kullanmay� b�rakt��� bildirilmi�tir. JAKAVI'nin aniden b�rak�lmas�n�n bu olaylara katk�da bulunup bulunmad��� belirlenmemi�tir. Aniden b�rakma gerekli olmad�k�a, her ne kadar azaltman�n faydas� kan�tlanmam�� olsa da JAKAVI dozunun kademeli olarak azalt�lmas� d���n�lmelidir. Yard�mc� maddeler JAKAVI laktoz i�erir. Nadir kal�t�msal galaktoz intolerans�, Lapp laktaz eksikli�i veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu olan hastalar bu t�bbi �r�n� kullanmamal�d�r. 4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri Etkile�im �al��malar� sadece eri�kinlerde y�r�t�lm��t�r. Ruksolitinib CYP3A4 ve CYP2C9 ile katalizlenen metabolizma ile elimine olur. B�ylece bu enzimleri inhibe eden ila�lar artm�� ruksolitinib maruziyetine yol a�abilir. Ruksolitinib dozunun azalt�lmas�n� gerektiren etkile�imler CYP3A4 inhibit�rleri G��l� CYP3A4 inhibit�rleri (boceprevir, klaritromisin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, ritonavir, mibefradil, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, sakinavir, telaprevir, telitromisin, vorikonazol gibi, ancak bunlarla s�n�rl� olmayan) Sa�l�kl� g�n�ll�lerde ruksolitinibin (10 mg'l�k tek doz) g��l� CYP3A4 inhibit�r� ketokonazol ile bir arada uygulanmas�, tek ba��na ruksolitinib ile kar��la�t�r�ld���nda s�ras�yla %33 ve %91 daha y�ksek ruksolitinib C ve EAA de�erleri ile sonu�lanm��t�r. E�zamanl� ketokonazol uygulamas� ile yar�lanma �mr� 3,7 saatten 6 saate uzam��t�r. Ruksolitinib, g��l� CYP3A4 inhibit�rleri ile bir arada uygulan�rken, ruksolitinibin toplam g�nl�k dozu g�nde iki kez uygulanmak �zere yakla��k %50 azalt�lmal�d�r. Hastalar, sitopeniler a��s�ndan yak�ndan izlenmelidir (haftada iki kez) ve doz, g�venlilik ve etkililik esas al�narak titre edilmelidir (bkz. B�l�m 4.2). Hem CYP2C9 ve hem de CYP3A4 inhibit�rleri Sa�l�kl� g�n�ll�lerde, tek ba��na ruksolitinib ile kar��la�t�r�ld���nda, ruksolitinibin (10 mg'l�k tek doz) ikili bir CYP2C9 ve CYP3A4 inhibit�r� olan flukonazol ile birlikte uygulanmas�, ruksolitinibin Cve EAA de�erlerinin s�ras�yla % 47 ve % 232 daha y�ksek ��kmas�yla sonu�lanm��t�r. CYP2C9 ve CYP3A4 enzimlerinin inhibit�rleri olan t�bbi �r�nler (�rn., flukonazol) kullan�ld���nda dozda %50 azaltma d���n�lmelidir. Ruksolitinibin g�nde 200 mg'dan fazla flukonazol dozlar�yla birlikte kullan�lmas�ndan ka��n�lmal�d�r. Enzim ind�kleyicileri CYP3A4 ind�kleyicileri (avasimib, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampin (rifampisin), sar� kantaron (Hypericum perforatum) gibi ancak bunlarla s�n�rl� olmayan): Hastalar yak�ndan izlenmeli ve doz g�venlilik ve etkililik temelinde titre edilmelidir (bkz. B�l�m 4.2). Potent CYP3A4 ind�kleyicisi rifampisini (10 g�n boyunca g�nl�k 600 mg dozda) takiben 50 mg tek doz olarak ruksolitinib verilen sa�l�kl� g�n�ll�lerde, ruksolitinib EAA's� tek ba��na ruksolitinib uygulamas�ndan sonra olandan %70 daha d���k bulunmu�tur. Ruksolitinib aktif metabolitlerinin maruziyeti de�i�memi�tir. Genel olarak ruksolitinib farmakodinamik aktivitesi benzer olup, CYP3A4 ind�ksiyonunun farmakodinamik �zerinde minimum etkisinin oldu�unu d���nd�rmektedir. Bununla birlikte, bu E'a yak�n farmakodinamik etkilerle sonu�lanan y�ksek ruksolitinib dozu ile ilgili olabilir. Bir hastada g��l� bir enzim ind�kleyicisi ile tedavi ba�lat�ld���nda ruksolitinib dozunun art�r�lmas� gerekebilir. Dikkate al�nmas� gereken di�er etkile�imler Hafif veya orta kuvvetli CYP3A4 inhibit�rleri (siprofloksasin, eritromisin, amprenavir, atazanavir, diltiazem, simetidin gibi ancak bunlarla s�n�rl� olmayan): Orta kuvvetli bir CYP3A4 inhibit�r� olan eritromisini d�rt g�n s�reyle g�nde iki kez 500 mg dozunda alan sa�l�kl� g�n�ll�lerde JAKAVI'nin 10 mg'l�k tek dozunun tek ba��na kullan�m�na k�yasla Cde�erinde %8, EAA de�erinde %27 art�� olmu�tur. JAKAVI, hafif veya orta kuvvetli CYP3A4 inhibit�rleri (�rn, eritromisin) ile bir arada uygulan�rken doz ayarlamas� gerekmemektedir. Orta kuvvetli CYP3A4 inhibit�rleri ile tedavi ba�lat�l�rken hastalar sitopeniler a��s�ndan yak�ndan izlenmelidir. Di�er ila�lar ile etkile�im: P-glikoprotein ve di�er ta��y�c�larla ta��nan bile�ikler Ruksolitinib ba��rsakta meme kanserine diren� proteinini (BCRP) ve P-glikoproteini inhibe edebilir. Bu inhibisyon, debigatran eteksilat, siklosporin, rosuvastatin ve muhtemelen digoksin gibi bu ta��y�c�lar�n substratlar�na sistemik maruziyeti art�rabilir. Etkilenen madde i�in terap�tik ila� takibi veya klinik takip tavsiye edilir. Ba��rsakta meme kanserine diren� proteini ve P-gp i�in potansiyel inhibisyon, uygulamalar aras�ndaki s�re m�mk�n oldu�unca uzun tutularak en aza indirilebilir. Sa�l�kl� g�n�ll�lerle ger�ekle�tirilen bir �al��ma ruksolitinibin oral CYP3A4 substrat� midazolam�n metabolizmas�n� inhibe etmedi�ini g�stermi�tir. Bu nedenle, ruksolitinib ile kombine edilen CYP3A4 substratlar�n�n maruziyetinde herhangi bir art�� beklenmemektedir. Sa�l�kl� g�n�ll�lerle ger�ekle�tirilen ba�ka bir �al��ma ruksolitinibin etinil estradiol ve levonorgestrel i�eren bir oral kontraseptifin farmakokineti�ini etkilemedi�ini g�stermi�tir. Dolay�s�yla, e�zamanl� ruksolitinib uygulanmas�yla bu kombinasyonun kontraseptif etkilili�inin olumsuz y�nde etkilenmesi beklenmemektedir. �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler B�brek yetmezli�i: Karaci�er yetmezli�i: Karaci�er yetmezli�i olan hastalarla ilgili bir etkile�im �al��mas� yap�lmam��t�r. Pediyatrik pop�lasyon: Pediyatrik hastalarla ilgili bir etkile�im �al��mas� yap�lmam��t�r. 4.6. Gebelik ve laktasyon Gebelik kategorisi C'dir. �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar/Do�um kontrol� (Kontrasepsiyon) �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar, JAKAVI ile tedavi s�ras�nda etkili do�um kontrol y�ntemi kullanmal�d�r. JAKAVI ile tedavi s�ras�nda gebelik olu�ursa, hasta baz�nda fayda-risk de�erlendirmeleri yap�lmal� ve fet�s �zerine potansiyel riskler ile ilgili olarak hasta bilgilendirilmelidir (bkz. B�l�m 5.3). Gebelik d�nemi Gebe kad�nlarda JAKAVI ile yeterli �al��ma bulunmamaktad�r. Hayvanlar �zerinde yap�lan �al��malar ruksolitinibin embriyotoksik ve fetotoksik oldu�unu g�stermi�tir. S��anlarda veya tav�anlarda teratojenisite g�zlenmemi�tir. Bununla birlikte, maruz kalma marjlar� en y�ksek klinik doza k�yasla d���kt�r ve dolay�s�yla sonu�lar�n insanlarla ili�kisi s�n�rl�d�r (bkz. B�l�m 5.3). �nsanlar i�in potansiyel risk bilinmemektedir. JAKAV� gebelikte kontrendikedir. Gebelik s�resince JAKAVI kullan�lmamal�d�r (bkz. B�l�m 4.3). Laktasyon d�nemi Emzirme esnas�nda JAKAVI kullan�lmamal�d�r (bkz. B�l�m 4.3), bu nedenle tedavi ba�lad���nda emzirmeye ara verilmelidir. Ruksolitinib ve/veya metabolitlerinin anne s�t� ile at�l�p at�lmad��� bilinmemektedir. Emzirilen �ocuk i�in risk g�z ard� edilemez. Hayvanlardan elde edilen farmakodinamik/toksikolojik veriler ruksolitinib ve/veya metabolitlerinin anne s�t�ne ge�ti�ini g�stermi�tir. �reme yetene�i/Fertilite Ruksolitinibin fertilite �zerindeki etkisine dair insanda veri bulunmamaktad�r. Hayvan �al��malar�nda, fertilite �zerinde herhangi bir etki g�zlenmemi�tir. 4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler JAKAVI'nin sedatif etkisi yoktur, ya da g�z ard� edilebilecek kadar azd�r. Bununla birlikte, JAKAVI ald�ktan sonra ba� d�nmesi ya�ayan hastalar, ara� veya makine kullanmaktan ka��nmal�d�r. 4.8. �stenmeyen etkiler G�venlilik profilinin �zeti Miyelofibrozis Ek s�k bildirilen advers ila� reaksiyonlar� trombositopeni ve anemidir. Hematolojik advers reaksiyonlar (t�m Advers Olaylar i�in Ortak Terminoloji Kriterleri [CTCAE] dereceleri) anemi (% 83,8), trombositopeni (% 80,5) ve n�tropeniyi (% 20,8) i�ermektedir. Anemi, trombositopeni ve n�tropeniyi doz ili�kili yan etkilerdir. Hematolojik olmayan en s�k �� advers reaksiyon morarma (% 33,3), di�er kanamalar (burun kanamas�, prosed�r sonras� kanama ve hemat�ri dahil) (% 24,3) ve ba� d�nmesidir (% 21,9). Hematolojik olmayan en s�k �� laboratuvar anomalisi alanin transaminaz (% 40,7), y�ksek aspartat aminotransferaz (% 31,5) ve hipertrigliseridemidir (% 25,2). Faz 3 MF klinik �al��malarda CTCAE derece 3 veya 4 hipertrigliseridemi veya aspartat aminotransferaz y�kselmesi ya da CTCAE derece 4 alanin aminotransferaz y�kselmesi veya hiperkolesterolemi g�zlenmemi�tir. Nedensellikten ba��ms�z olarak advers olaylar nedeniyle tedavinin kesilmesi hastalar�n % 30,0'unda g�r�lm��t�r. Polisitemi vera En s�k bildirilen advers ila� reaksiyonlar� anemi ve alanin aminotransferaz art��� olmu�tur. Hematolojik advers reaksiyonlar (herhangi bir CTCAE derecesi) anemi (% 61,8) ve trombositopeni (% 25,0) ve n�tropeniyi (% 5,3) i�ermektedir. CTCAE derecesi 3 ve 4 anemi ve trombositopeni s�ras�yla % 2,9 ve % 2,6 oran�nda bildirilmi�tir. Hematolojik olmayan en s�k �� advers reaksiyon kilo art��� (% 20,3), ba� d�nmesi (% 19,4) ve ba� a�r�s� (% 17,9) olmu�tur. Advers reaksiyonlar olarak tan�mlanan en s�k g�r�len �� hematoloji d��� laboratuvar anormalli�i (herhangi bir CTCAE derecesi) alanin aminotransferaz d�zeyinde y�kselme (% 45,3), aspartat aminotransferaz d�zeyinde y�kselme (% 42,6) ve hiperkolesterolemi (% 34,7) olmu�tur. CTCAE derece 4 alanin aminotransferaz y�kselmesi veya hiperkolesterolemi g�zlenmemi� ve bir adet CTCAE derece 4 artm�� aspartat aminotransferaz g�zlenmi�tir. Hastalar�n % 19,4'�nde nedensellikten ba��ms�z olarak advers reaksiyonlar nedeniyle tedavinin kesilmesi g�zlenmi�tir. Akut GvHD En s�k bildirilen genel advers ila� reaksiyonlar� trombositopeni, anemi ve n�tropenidir. Advers ila� reaksiyonlar� olarak tan�mlanan hematolojik laboratuvar anormallikleri trombositopeni (%85,2), anemi (%75,0) ve n�tropeniyi (%65,1) i�ermi�tir. Hastalar�n %47,7'sinde derece 3 anemi rapor edilmi�tir (CTCAE v4.03'e g�re derece 4 uygulanamaz). Hastalar�n s�ras�yla %31,3 ve %47,7'sinde derece 3 ve 4 trombositopeni bildirilmi�tir. En s�k g�r�len hematolojik olmayan advers ila� reaksiyonlar� sitomegalovir�s (CMV) enfeksiyonu (%32,3), sepsis (%25,4) ve idrar yolu enfeksiyonlar�d�r (%17,9). Advers ila� reaksiyonlar� olarak tan�mlanan en s�k g�r�len hematolojik olmayan laboratuvar anormallikleri, alanin aminotransferaz art��� (%54,9), aspartat aminotransferaz art��� (%52,3) ve hiperkolesterolemi (%49,2) olmu�tur. �o�unlu�u derece 1 ve 2'dir. Nedenselli�e bak�lmaks�z�n advers olaylar nedeniyle tedavinin kesilmesi hastalar�n %29,4'�nde g�zlemlenmi�tir. Kronik GvHD En s�k bildirilen genel advers ila� reaksiyonlar� anemi, hiperkolesterolemi ve aspartat aminotransferaz art���d�r. Advers ila� reaksiyonlar� olarak tan�mlanan hematolojik laboratuvar anormallikleri anemi (%68,6), trombositopeni (%34,4) ve n�tropeniyi (%36,2) i�ermi�tir. Derece 3 anemi hastalar�n %14,8'inde rapor edilmi�tir (CTCAE v4.03'e g�re derece 4 uygulanamaz). Hastalar�n s�ras�yla %9,5 ve %6,7'sinde derece 3 ve 4 n�tropeni bildirilmi�tir. Hematolojik olmayan en s�k g�r�len �� advers ila� reaksiyonu hipertansiyon (%15,0), ba� a�r�s� (%10,2) ve idrar yolu enfeksiyonlar�d�r (%9,3). Advers ila� reaksiyonlar� olarak tan�mlanan en s�k g�r�len hematolojik olmayan laboratuvar anormallikleri hiperkolesterolemi (%52,3), aspartat aminotransferaz art��� (%52,2) ve alanin aminotransferaz art���d�r (%43,1). �o�unlu�u derece 1 ve 2'dir. Nedenselli�e bak�lmaks�z�n advers olaylar nedeniyle tedavinin kesilmesi hastalar�n %18,1'inde g�zlemlenmi�tir. Klinik �al��malardan bildirilen advers ila� reaksiyonlar�n�n tablo halinde listesi MF hastalar�nda g�venlilik, ba�lang��ta ruksolitinibe (n=301) randomize edilen ve kontrol tedavilerinden �apraz ge�i�ten sonra ruksolitinib alan hastalardan (n=156) elde edilen verileri i�eren iki faz 3 �al��madan (COMFORT-I ve COMFORT-II) elde edilen uzun vadeli takip verileri kullan�larak de�erlendirilmi�tir. MF hastalar� i�in advers ila� reaksiyonu s�kl�k kategorilerinin dayand��� medyan maruziyet 30.5 ayd�r (aral�k 0,3 ila 68,1 ay). PV hastalar�nda g�venlilik, ba�lang��ta ruksolitinibe (n=184) randomize edilmi� hastalardan ve kontrol tedavilerinden �apraz ge�i�ten sonra ruksolitinib alan hastalardan elde edilen verileri i�eren iki faz 3 �al��madan (RESPONSE, RESPONSE 2) uzun vadeli takip verileri kullan�larak de�erlendirilmi�tir. (n=156). PV hastalar� i�in ADR s�kl�k kategorilerinin dayand��� ortanca maruziyet 41,7 ayd�r (aral�k 0,03 ila 59,7 ay). JAKAVI'nin akut GvHD hastalar�nda g�venlili�i, faz 3 REACH2 �al��mas�nda de�erlendirilmi� olup bu de�erlendirme de ba�lang��ta JAKAVI'ye randomize edilen hastalardan (n=152) ve mevcut en iyi tedaviden ge�i� yapt�ktan sonra JAKAVI alan hastalardan (n=49) elde edilen verileri i�ermi�tir. Advers ila� reaksiyonu s�kl�k kategorilerinin dayand��� medyan maruziyet 8,9 haftad�r (aral�k 0,3 ila 66,1 hafta). JAKAVI'nin kronik GvHD hastalar�nda g�venlili�i, faz 3 REACH3 �al��mas�nda de�erlendirilmi� olup bu de�erlendirme de ba�lang��ta JAKAVI'ye randomize edilen hastalardan (n=165) ve mevcut en iyi tedaviden ge�i� yapt�ktan sonra JAKAVI alan hastalardan (n=61) elde edilen verileri i�ermi�tir. Advers ila� reaksiyonu s�kl�k kategorilerinin dayand��� medyan maruziyet 41,4 haftad�r (aral�k 0,7 ila 127,3 hafta). Klinik �al��ma program�nda advers ila� reaksiyonlar�n�n �iddeti, derece 1=hafif, derece 2=orta, derece 3=�iddetli, derece 4=hayat� tehdit eden veya sakat b�rakan, derece 5=�l�m olarak tan�mlanan CTCAE'ye dayal� olarak de�erlendirilmi�tir. MF ve PV'de (Tablo 4) ve akut ve kronik GvHD'deki (Tablo 5) klinik �al��malardan elde edilen advers ila� reaksiyonlar� MedDRA sistem organ s�n�f�na g�re listelenmi�tir. Klinik �al��malar program�nda adversila�reaksiyonlar�n�n�iddeti, CTCAE esas al�narak tehdit edici ya da maluliyete neden olan, derece 5= �l�m MF ve PV'de (Tablo 4) ve akut ve kronik GvHD'deki (Tablo 5) klinik �al��malardan elde edilen advers ila� reaksiyonlar� MedDRA sistem organ s�n�f�na g�re listelenmektedir. Her bir organ s�n�f� i�inde advers ila� reaksiyonlar� s�kl��a g�re s�ralanmakta, en s�k reaksiyonlar ilk s�rada g�sterilmektedir. Ayr�ca, her advers ila� reaksiyonu i�in kar��l�k gelen s�kl�k kategorisi, a�a��daki sisteme g�redir (CIOMS III): �ok yayg�n (≥1/10); yayg�n (≥1/100 ila <1/10); yayg�n olmayan (≥1/1,000 ila <1/100); seyrek (≥1/10,000 ila <1/1,000); �ok seyrek (<1/10,000); s�kl��� bilinmiyor. Tablo 4 MF ve PV'deki Faz 3 �al��malarda bildirilen advers ila� reaksiyonlar�n�n s�kl�k kategorisi Advers ila� reaksiyonu MF hastalar� i�in s�kl�k kategorisi PV hastalar� kategorisi i�in s�kl�k Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar �drar yolu enfeksiyonlar� �ok yayg�n �ok yayg�n Herpes zoster �ok yayg�n �ok yayg�n Pn�moni �ok yayg�n Yayg�n Sepsis Yayg�n Yayg�n olmayan T�berk�loz Yayg�n olmayan Bilinmiyor HBV reaktivasyonu Bilinmiyor Yayg�n olmayan Kan ve hastal�klar� lenf sistemi Anemi CTCAE derece 4 (<6,5 g/ dL ) �ok yayg�n Yayg�n olmayan CTCAE derece 3 (<8,0 – 6,5g/ dL ) �ok yayg�n Yayg�n Herhangi derecesi bir CTCAE �ok yayg�n �ok yayg�n Trombositopeni CTCAE derece 4 (<25.000/mm) Yayg�n Yayg�n olmayan CTCAE derece 3 (50.000 – 25.000/mm) �ok yayg�n Yayg�n Herhangi derecesi bir CTCAE �ok yayg�n �ok yayg�n N�tropeni CTCAE derece 4 (<500/mm) Yayg�n Yayg�n olmayan CTCAE derece 3 (<1.000 – 500/mm) Yayg�n Yayg�n olmayan Herhangi derecesi bir CTCAE �ok yayg�n Yayg�n Pansitopeni Yayg�n Yayg�n Kanama (intrakraniyal ve gastrointestinal kanama, morarma ve di�er kanamamalar dahil herhangi bir kanama) �ok yayg�n �ok yayg�n Morarma �ok yayg�n �ok yayg�n Gastrointestinal kanama �ok yayg�n Yayg�n �ntrakraniyal kanama Yayg�n Yayg�n olmayan Di�er kanama (burun kanamas�, prosed�r sonras� kanama, hemorajive hemat�ri dahil) �ok yayg�n �ok yayg�n Metabolizma ve hastal�klar� beslenme Hiperkolesterolemi Herhangi bir derecesi CTCAE �ok yayg�n �ok yayg�n Hipertrigliseridemi Herhangi bir derecesi CTCAE �ok yayg�n �ok yayg�n Kilo art��� �ok yayg�n �ok yayg�n Sinir sistemi hastal�klar� Sersemlik hali �ok yayg�n �ok yayg�n Ba� a�r�s� �ok yayg�n �ok yayg�n Gastrointestinal hastal�klar Y�ksek lipaz seviyesi Herhangi bir CTCAE derecesi �ok yayg�n �ok yayg�n Konstipasyon �ok yayg�n �ok yayg�n Flatulans Yayg�n Yayg�n Hepato-biliyer hastal�klar Alanin aminotransferaz y�kselmesi CTCAE derece 3 (> 5x – 20 x ULN) Yayg�n Yayg�n Herhangi bir derecesi CTCAE �ok yayg�n �ok yayg�n Aspartat y�kselmesi aminotransferaz Herhangi derecesi bir CTCAE �ok yayg�n �ok yayg�n Vask�ler hastal�klar Hipertansiyon �ok yayg�n �ok yayg�n <100 g/l, trombosit say�s� <100x10/l ve n�trofil say�s� <1.5x10/l (veya n�trofil say�s� eksikse, derece 2 d���k beyaz kan h�cresi say�s�) olarak tan�mlan�r. tehlike olu�turan Tedavi kesildikten sonra MF hastalar�nda yorgunluk, kemik a�r�s�, y�ksek ate�, prurit, gece terlemeleri, semptomatik splenomegali ve kilo kayb� gibi MF semptomlar�nda d�n�� olabilir. Klinik �al��malarda MF semptomlar� i�in toplam semptom skoru, doz uygulamas� kesildikten sonraki 7 g�n i�inde a�amal� olarak ba�lang�� de�erlerine d�nm��t�r (bkz. B�l�m 4.4). Tablo 5 GvHD'deki faz 3 �al��malar�nda bildirilen advers ila� reaksiyonlar�n�n s�kl�k kategorisi Akut GvHD (REACH2) Kronik GvHD (REACH3) Advers ila� reaksiyonu S�kl�k kategorisi S�kl�k kategorisi Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar CMV enfeksiyonlar� �ok yayg�n Yayg�n CTCAE derece ≥ 3 �ok yayg�n Yayg�n Sepsis �ok yayg�n CTCAE derece ≥ 3 �ok yayg�n - �drar yolu enfeksiyonlar� �ok yayg�n Yayg�n CTCAE derece ≥ 3 Yayg�n Yayg�n BK vir�s� enfeksiyonlar� - Yayg�n CTCAE derece ≥ 3 - Yayg�n olmayan Kan ve lenf sistemi hastal�klar� Trombositopeni �ok yayg�n �ok yayg�n CTCAE derece 3 �ok yayg�n Yayg�n CTCAE derece 4 �ok yayg�n �ok yayg�n Anemi �ok yayg�n �ok yayg�n CTCAE derece 3 �ok yayg�n �ok yayg�n N�tropeni �ok yayg�n �ok yayg�n CTCAE derece 3 �ok yayg�n Yayg�n CTCAE derece 4 �ok yayg�n Yayg�n Pansitopeni �ok yayg�n - Metabolizma ve beslenme hastal�klar� Hiperkolesterolemi �ok yayg�n �ok yayg�n CTCAE derece 3 Yayg�n Yayg�n CTCAE derece 4 Yayg�n Yayg�n olmayan Kilo alma - Yayg�n CTCAE derece ≥3 - Uygulanamaz Sinir sistemi hastal�klar� Ba� a�r�s� Yayg�n �ok yayg�n CTCAE derece ≥3 Yayg�n olmayan Yayg�n Vask�ler hastal�klar Hipertansiyon �ok yayg�n �ok yayg�n CTCAE derece ≥3 Yayg�n Yayg�n Gastrointestinal hastal�klar Lipaz art��� �ok yayg�n CTCAE derece 3 - Yayg�n CTCAE derece 4 - Yayg�n olmayan Amilaz art��� �ok yayg�n CTCAE derece 3 Yayg�n CTCAE derece 4 Yayg�n Bulant� �ok yayg�n - CTCAE derece ≥3 Yayg�n olmayan - Kab�zl�k Yayg�n CTCAE derece >3 - Uygulanamaz Hepato-biliyer hastal�klar Alanin aminotransferaz art��� �ok yayg�n �ok yayg�n CTCAE derece 3 �ok yayg�n Yayg�n CTCAE derece 4 Yayg�n Yayg�n olmayan Aspartat aminotransferaz art��� �ok yayg�n �ok yayg�n CTCAE derece 3 Yayg�n Yayg�n CTCAE derece 4 Uygulanamaz Yayg�n olmayan Kas-iskelet sistemi ve ba� dokusu hastal�klar� Kan kreatin fosfokinaz art��� - �ok yayg�n CTCAE derece 3 - Yayg�n CTCAE derece 4 - Yayg�n Renal ve �riner hastal�klar Kan kreatinin art��� �ok yayg�n CTCAE derece 3 Yayg�n CTCAE derece 4 - Uygulanamaz <100 g/l, trombosit say�s� <100x10/l ve n�trofil say�s� <1.5x10/l (veya n�trofil say�s� eksikse, derece 2 d���k beyaz kan h�cresi say�s�) olarak tan�mlan�r. Se�ilen advers ila� reaksiyonlar�n�n tan�m� Anemi MF'teki Faz 3 klinik �al��malarda, ilk CTCAE derece 2 veya daha y�ksek dereceli aneminin ba�lamas�na kadar ge�en medyan s�re 1,5 ay olmu�tur. Bir hasta (%0,3) anemi nedeniyle tedaviden ayr�lm��t�r. Ruksolitinib alan hastalarda ortalama hemoglobin d����leri, tedavinin 8 ila 12 haftas�ndan sonra ba�lang�c�n yakla��k 10 g/L alt�nda en d���k de�erlere ula�m��t�r ve ard�ndan a�amal� olarak d�zelerek, ba�lang�c�n yakla��k 5 g/L alt�nda yeni bir kararl� duruma ula�m��t�r. Hastalarda bu patern, tedavi s�ras�nda transf�zyon alm�� olup olmamalar�ndan ba��ms�z bir �ekilde g�zlenmi�tir. Randomize, plasebo kontroll� �al��mada (COMFORT-I), JAKAVI tedavisindeki hastalar�n %60,6's� ve plasebo uygulanan hastalar�n %37,7'si randomize tedavi s�ras�nda eritrosit transf�zyonu alm��t�r. COMFORT-II �al��mas�nda eritrosit transf�zyonu oran� JAKAVI kolunda %53,4 iken en iyi mevcut tedavi (BAT) kolunda %41,1 olmu�tur. Pivot �al��malar�n randomize periyodunda anemi, PV hastalar�nda MF hastalar� ile kar��la�t�r�ld���nda daha d���k s�kl�kta g�r�lm��t�r (%40,8 kar��s�nda % 82,4). PV pop�lasyonunda, CTCAE derecesi 3 ve 4 olaylar %2,7 oran�nda bildirilirken MF hastalar�nda s�kl�k %42,56 olmu�tur. Faz 3 akut ve kronik GvHD �al��malar�nda, hastalar�n s�ras�yla %47,7'sinde ve %14,8'inde CTCAE derece 3 anemi bildirilmi�tir. Trombositopeni MF'teki Faz 3 klinik �al��malarda, derece 3 veya 4 trombositopeni geli�en hastalarda, trombositopeninin ba�lang�c�na kadar ge�en medyan s�re 8 hafta olmu�tur. Trombositopeni genellikle dozun azalt�lmas� ya da ara verilmesiyle geri d�n���ml� olmu�tur. 50.000/mm 3 �zerindeki trombosit say�lar�na d�n�� i�in medyan s�re 14 g�n olmu�tur. Randomize periyod boyunca trombosit transf�zyonlar�, ruksolitinib alan hastalar�n %4,7'sine ve kontrol rejimleri alan hastalar�n %4,0'�ne uygulanm��t�r. Ruksolitinib tedavisindeki hastalar�n %0,7'si ve kontrol rejimleri alan hastalar�n %0,9'u trombositopeni nedeniyle �al��madan ayr�lm��t�r. �al��malar�n randomize periyodu boyunca ruksolitinibe ba�lamadan �nce trombosit say�s� 100.000/mm 3 ila 200.000/mm 3 olan hastalarda derece 3 ya da 4 trombositopeni s�kl���, trombosit say�s� >200.000/mm 3 olan hastalar ile kar��la�t�r�ld���nda daha y�ksek olmu�tur (%64,2 kar��s�nda %38,5). Pivot �al��malar�n randomize periyodunda, trombositopeni ya�ayan hastalar�n oran� MF (%69,8) hastalar� ile kar��la�t�r�ld���nda PV (%16,8) hastalar�nda daha d���k olmu�tur. �iddetli (CTCAE derecesi 3 ve 4) trombositopeni s�kl��� PV hastalar�nda (%2,7), MF hastalar�na (%11,6) k�yasla daha d���k bulunmu�tur. Faz 3 akut GvHD �al��mas�nda, hastalar�n s�ras�yla %31,3 ve %47,7'sinde derece 3 ve 4 trombositopeni g�zlemlenmi�tir. Faz 3 kronik GvHD �al��mas�nda, derece 3 ve 4 trombositopeni, akut GvHD'dekine k�yasla daha d���k olmu�tur (%5,9 ve %10,7). N�tropeni MF'teki Faz 3 klinik �al��malarda, derece 3 veya 4 n�tropeni geli�tiren hastalarda, n�tropenin ba�lang�c�na kadar ge�en medyan s�re 12 hafta olmu�tur. N�tropeni nedeniyle doz uygulamalar�na ara verilmesi ya da dozun azalt�lmas�, hastalar�n %1.0'�nda s�z konusu olmu�tur ve hastalar�n %0,3'� n�tropeni nedeniyle �al��madan ayr�lm��t�r. PV hastalar�nda yap�lan Faz 3 �al��malar�n�n randomize periyodunda, n�tropeni referans tedavilerde %7'ye k�yasla ruksolitinibe maruz kalan hastalar�n % 1,6's�nda bildirilmi�tir. Ruksolitinib kolunda bir hastada CTCAE derece 4 n�tropeni geli�mi�tir. Ruksolitinib ile tedavi edilen hastalar�n uzun s�reli takibi, CTCAE derece 4 n�tropeni bildiren 2 hasta g�stermi�tir. Faz 3 akut GvHD �al��mas�nda, hastalar�n s�ras�yla %17,9'unda ve %20,6's�nda derece 3 ve 4 n�tropeni g�zlemlenmi�tir. Faz 3 kronik GvHD �al��mas�nda derece 3 ve 4 n�tropeni, akut GvHD'dekine k�yasla daha d���k bulunmu�tur (%9,5 ve %6,7). Kanama Faz 3 pivotal �al��malarda MF kanama olaylar� (intrakranial ve gastrointestinal, morarma ve di�er kanama olaylar� dahil) ruksolitinibe maruz kalan hastalar�n %32,6's� ve referans tedavileri (plasebo veya en iyi mevcut tedavi) kullananlar�n %23,2'sinde bildirilmi�tir. Derece 3-4 olaylar�n s�kl��� ruksolitinib veya referans tedavilerle tedavi edilen hastalar i�in benzerdir (%3,1'e kar�� %4,7). Tedavi s�ras�nda kanama olaylar� g�r�len hastalar�n �o�u morarma bildirmi�tir (%65,3). Morarma olaylar� referans tedavilere k�yasla ruksolitinib kullanan hastalarda daha s�k bildirilmi�tir (%11,6'ya kar�� %21,3). �ntrakranial kanama ruksolitinibe maruz kalan hastalar�n %1'inde ve referans tedavilere maruz kalanlar�n %0,9'unda bildirilmi�tir. Gastrointestinal kanama referans tedavilere maruz kalanlar�n %3,1'ine k�yasla ruksolitinibe maruz kalan hastalar�n%5'indebildirilmi�tir.Di�er kanama olaylar� (burun kanamas�, prosed�r sonras� hemoraji ve hemat�ri gibi olaylar dahil) ruksolitinib ile tedavi edilen hastalar�n %13,3 ve referans tedavilerle tedavi edilenlerin %10,3'�nde bildirilmi�tir. MF'de Faz 3 klinik �al��malar�n uzun s�reli takibi s�ras�nda, kanama olaylar�n�n k�m�latif s�kl���, takip s�resindeki art��la orant�l� olarak artm��t�r. Morarma olaylar� en s�k bildirilen kanama olaylar� olmu�tur (% 33,3). �ntrakraniyal ve gastrointestinal kanama olaylar� s�ras�yla hastalar�n % 1,3 ve % 10,1'inde bildirilmi�tir. PV hastalar�ndaki faz 3 �al��malar�n kar��la�t�rmal� periyodunda kanama olaylar� (intrakranial ve gastrointestinal kanama, morarma ve di�er kanama olaylar�n� i�erir) ruksolitinib ile tedavi edilen hastalar�n %16,8'inde, RESPONSE �al��mas�nda en iyi mevcut tedavi alan hastalar�n %15,3'�nde ve RESPONSE 2 �al��mas�nda en iyi mevcut tedavi alan hastalar�n %12'sinde bildirilmi�tir. Morarma, ruksolitinib ile tedavi edilen hastalar�n %10,3'�nde, RESPONSE �al��mas�nda en iyi mevcut tedavi alan hastalar�n %8,1'inde ve RESPONSE 2 �al��mas�nda en iyi mevcut tedavi alan hastalar�n %2,7'sinde bildirilmi�tir. Ruksolitinib uygulanan hastalarda herhangi bir intrakranial kanama ya da gastrointestinal hemoraji olay� bildirilmemi�tir. Ruksolitinib ile tedavi edilen bir hasta bir adet derece 3 kanama olay� ya�am��t�r (prosed�r sonras� kanama); hi�bir derece 4 kanama bildirilmemi�tir. Di�er kanama olaylar� (burun kanamas�, prosed�r sonras� hemoraji, di�eti kanamas� dahil), ruksolitinib ile tedavi edilen hastalar�n %8,7'sinde, RESPONSE �al��mas�nda en iyi mevcut tedavi alan hastalar�n %6,3'�nde ve RESPONSE 2 �al��mas�nda en iyi mevcut tedavi alan hastalar�n %6,7'sinde bildirilmi�tir. PV'deki Faz-3 �al��malar�n�n uzun s�reli takibi s�ras�nda, kanama olaylar�n�n k�m�latif s�kl��� takip s�resindeki art��la orant�l� olarak artm��t�r. Morarma olaylar�, en �ok s�k bildirilen kanama olaylar�d�r (% 17,4). Kafa i�i ve gastrointestinal kanama olaylar� s�ras�yla hastalar�n % 0,3 ve % 3,5'inde rapor edilmi�tir. Faz 3 akut GvHD �al��mas�n�n kar��la�t�rmal� d�neminde, ruksolitinib ve mevcut en iyi tedavi kollar�ndaki hastalar�n s�ras�yla %25,0 ve %22,0'sinde kanama olaylar� rapor edilmi�tir. Kanama olaylar�n�n alt gruplar� genellikle tedavi kollar� aras�nda benzer olmu�tur: morarma olaylar� (ruksolitinibte %5,9'a kar�� mevcut en iyi tedavi kolunda %6,7), gastrointestinal olaylar (%9,2'ye kar�� %6,7) ve di�er kanama olaylar� (%13,2'ye kar�� %10,7). �ntrakraniyal kanama olaylar� mevcut en iyi tedavi kolundaki hastalar�n %0.7'sinde rapor edilirken ve ruksolitinib kolunda hi�bir hastada rapor edilmemi�tir. Faz 3 kronik GvHD �al��mas�n�n kar��la�t�rmal� d�neminde, ruksolitinib ve mevcut en iyi tedavi kollar�ndaki hastalar�n s�ras�yla %11,5 ve %14,6's�nda kanama olaylar� rapor edilmi�tir. Kanama olaylar�n�n alt gruplar� genellikle tedavi kollar� aras�nda benzer olmu�tur: morarma olaylar� (ruksolitinibde %4,2'ye kar�� mevcut en iyi tedavi kolunda %2,5), gastrointestinal olaylar (%1,2'ye kar�� %3,2) ve di�er kanama olaylar� (%6,7'ye kar�� %10,1). Her iki tedavi kolunda da intrakraniyal kanama olay� bildirilmemi�tir. Enfeksiyonlar Faz 3 pivotal �al��malarda hastalar�n %1'inde derece 3 veya 4 idrar yolu enfeksiyonu, %4,3'�nde herpes zoster ve %1'inde t�berk�loz bildirilmi�tir. Faz 3 klinik �al��malarda sepsis hastalar�n %3'�nde bildirilmi�tir. Ruksolitinib ile tedavi edilen hastalar�n uzun s�reli takibi, zaman i�inde sepsis oran�nda art�� y�n�nde bir e�ilim olmad���n� g�stermi�tir. PV hastalar�nda yap�lan Faz 3 �al��malar�n�n randomize periyodunda, bir (% 0,5) CTCAE derece 3 idrar yolu enfeksiyonu bildirilmi�, herhangi bir derece 4 idrar yolu enfeksiyonu bildirilmemi�tir. Herpes zosteroran�PV(%4,3)hastalar�ile MF (% 4,0) hastalar� aras�nda rapor s�z konusu olmu�tur. Referans tedavilerde hastalar�n %1.6's�na k�yasla ruksolitinib ile tedavi edilen hastalar�n % 0,5'inde pn�moni bildirilmi�tir. Ruksolitinib kolundaki hi�bir hasta sepsis veya t�berk�loz bildirmemi�tir. PV'de Faz 3 �al��malar�n�n uzun s�reli takibi s�ras�nda s�kl�kla bildirilen enfeksiyonlar idrar yolu enfeksiyonlar� (% 11,8), herpes zoster (% 14,7) ve pn�moni (% 7,1) olmu�tur. Hastalar�n % 0,6's�nda sepsis bildirilmi�tir. Uzun s�reli takipte hi�bir hasta t�berk�loz bildirmemi�tir. Faz 3 akut GvHD �al��mas�nda, kar��la�t�rmal� d�nemde , mevcut en iyi tedavi kolundaki hastalar�n %10,7'sine (derece ≥3, %6,0) k�yasla ruksolitinib kolundaki hastalar�n %9,9'unda (derece ≥3, %3,3) idrar yolu enfeksiyonlar� bildirilmi�tir. Mevcut en iyi tedavi kolunda %24,0 (derece ≥3, %10,0) ile kar��la�t�r�ld���nda, ruksolitinib kolundaki hastalar�n %28,3'�nde (derece ≥3, %9,3) CMV enfeksiyonlar� bildirilmi�tir. Mevcut en iyi tedavi kolundaki hastalar�n %8,7'sine (derece ≥3, %6,0) k�yasla ruksolitinib kolundaki hastalar�n %12,5'inde (derece ≥3, %11,1) sepsis olaylar� bildirilmi�tir. BK vir�s� enfeksiyonu sadece ruksolitinib kolunda, bir derece 3 olay� olan 3 hastada rapor edilmi�tir. Ruksolitinib ile tedavi edilen hastalar�n uzun s�reli takipleri s�ras�nda, hastalar�n %17,9'unda (derece ≥3, %6,5) idrar yolu enfeksiyonlar� ve hastalar�n %32,3'�nde (derece ≥3, %11,4) CMV enfeksiyonlar� bildirilmi�tir. Organ tutulumlu CMV enfeksiyonu �ok az hastada g�r�lm��t�r; S�ras�yla d�rt, iki ve bir hastada CMV koliti, CMV enteriti ve herhangi bir derecedeki CMV gastrointestinal enfeksiyonu bildirilmi�tir. Herhangi bir derecedeki septik �ok dahil sepsis olaylar� hastalar�n %25,4'�nde (derece ≥3, %21,9) rapor edilmi�tir. Faz 3 kronik GvHD �al��mas�nda, kar��la�t�rmal� d�nemde , ruksolitinib kolundaki hastalar�n %8,5'inde (derece ≥3, %1,2) idrar yolu enfeksiyonlar� rapor edilirken, bu oran mevcut en iyi tedavi kolunda %6,3't�r (derece ≥3, %1,3). BK vir�s� enfeksiyonu mevcut en iyi tedavi kolunda %1,3'e k�yasla ruksolitinib kolundaki hastalar�n %5,5'inde (derece ≥3, %0,6) bildirilmi�tir. CMV enfeksiyonlar� ruksolitinib kolundaki hastalar�n %9,1'inde (derece ≥3, %1,8), BAT kolundaki hastalar�n ise %10,8'inde (derece ≥3, %1,9) bildirilmi�tir. Mevcut en iyi tedavi kolundaki hastalar�n %6,3'�ne (derece ≥3, %5,7) k�yasla ruksolitinib kolundaki hastalar�n %2,4'�nde (derece ≥3, %2,4) sepsis olaylar� bildirilmi�tir. Ruksolitinib ile tedavi edilen hastalar�n uzun s�reli takipleri s�ras�nda, hastalar�n s�ras�yla %9,3'�nde (derece ≥3, %1,3) ve %4,9'unda (derece ≥3, %0,4) idrar yolu enfeksiyonlar� ve BK vir�s� enfeksiyonlar� bildirilmi�tir. Hastalar�n s�ras�yla %8,8'inde (derece ≥3, %1,3) ve %3,5'inde (derece ≥3, %3,5) CMV enfeksiyonlar� ve sepsis olaylar� bildirilmi�tir. Lipaz y�kselmesi RESPONSE �al��mas�n�n randomize periyodunda, lipaz de�erlerinde k�t�le�me, kontrol koluna k�yasla ruksolitinib kolunda daha y�ksek olup bunun ana nedeni 1. derece y�kselmeler aras�ndaki farklar olmu�tur (% 18,2'ye kar�� % 8,1). Derece ≥ 2 y�kselmeler tedavi kollar� aras�nda benzer bulunmu�tur. RESPONSE 2'de, s�kl�klar ruksolitinib ve kontrol kolu aras�nda kar��la�t�r�labilir olmu�tur (% 10,8'e kar�� % 8). Faz 3 PV �al��malar�n�n uzun s�reli takibi s�ras�nda hastalar�n % 7,4 ve % 0,9'u derece 3 ve derece 4 lipaz de�erlerinde y�kselme bildirmi�tir. Bu hastalarda y�ksek lipaz de�erleri ile e�zamanl� pankreatit belirti ve semptomlar� bildirilmemi�tir. MF'de yap�lan faz 3 �al��malarda, COMFORT-I ve COMFORT-II �al��malar�nda kontrol kollar�nda s�ras�yla % 16,6 ve % 14,0 ile kar��la�t�r�ld���nda ruksolitinib kollar�ndaki hastalar�n % 18,7 ve % 19,3'�nde y�ksek lipaz de�erleri bildirilmi�tir. Lipaz de�erleri y�kselmi� hastalarda, e� zamanl� pankreatit belirti ve semptomlar� bildirilmemi�tir. k�t�le�mi� lipaz de�erleri rapor edilmi�tir; kar��l�k gelen derece 3 (%3,1'e kar�� %5,1) ve derece 4 (%0'a kar�� %0,8) art��lar benzerdir. Ruksolitinib ile tedavi edilen hastalar�n uzun s�reli takipleri s�ras�nda, hastalar�n %32,2'sinde artm�� lipaz de�erleri bildirilmi�tir; Derece 3 ve 4, hastalar�n s�ras�yla %8,7 ve %2,2'sinde bildirilmi�tir. Faz 3 kronik GvHD �al��mas�n�n kar��la�t�rmal� d�neminde , mevcut en iyi tedavi kolundaki hastalar�n %23,5'ine k�yasla ruksolitinib kolundaki hastalar�n %32,1'inde yeni veya k�t�le�mi� lipaz de�erleri rapor edilmi�tir; kar��l�k gelen derece 3 (%10,6'ya kar�� %6,2) ve derece 4 (%0,6'ya kar�� %0) art��lar benzerdir. Ruksolitinib ile tedavi edilen hastalar�n uzun s�reli takipleri s�ras�nda, hastalar�n %35,9'unda lipaz de�erlerinde art�� bildirilmi�tir; Derece 3 ve 4, hastalar�n s�ras�yla %9,5 ve %0,4'�nde g�zlemlenmi�tir. Artm�� sistolik kan bas�nc� Faz 3 pivotal klinik �al��malarda, en az bir vizitte kontrol ile tedavi edilen hastalar�n %19,5'ine k�yasla hastalar�n %31,5'inde sistolik kan bas�nc�nda ba�lang�ca g�re 20 mmHg veya daha fazla bir art�� kaydedilmi�tir. COMFORT-I �al��mas�nda, sistolik kan bas�nc�nda ba�lang�ca g�re ortalama art�� ruksolitinib ile 0-2 mmHg iken, plasebo kolunda 2-5 mmHg azalma g�r�lm��t�r. COMFORT-II �al��mas�nda, ortalama de�erler ruksolitinib ile tedavi edilen ve kontrol ile tedavi edilen hastalar aras�nda k���k bir fark g�stermi�tir. PV hastalar�ndaki pivot �al��malar�n randomize periyodunda, ortalama sistolik kan bas�nc� ruksolitinib kolunda 0,65 mmHg y�kselirken BAT kolunda 2 mmHg d���� olmu�tur. Pediyatrik hastalar GvHD'li 12 ila <18 ya�lar� aras�ndaki toplam 20 hasta g�venlilik a��s�ndan analiz edilmi�tir: REACH2 �al��mas�nda 9 hasta (ruksolitinib kolunda 5 ve mevcut en iyi tedavi kolunda 4) ve REACH3 �al��mas�nda 11 hasta (ruksolitinib kolunda 4 ve mevcut en iyi tedavi kolunda 7 hasta). Ad�lesanlarda ve yeti�kinlerde g�zlemlenen benzer maruziyete dayanarak, g�nde iki kez 10 mg dozunda �nerilen ruksolitinibin g�venlili�i, s�kl�k ve �iddet a��s�ndan benzerdir. Geriyatrik pop�lasyon 65 ya� �st� olup ruksolitinib ile tedavi edilen, REACH2 �al��mas�nda toplam 29 hasta ve REACH3'te 25 hasta g�venlilik a��s�ndan analiz edilmi�tir. Genel olarak, yeni g�venlilik endi�eleri tan�mlanmam��t�r ve 65 ya� �st� hastalardaki g�venlilik profili genellikle 18-65 ya��ndaki hastalar�nkiyle uyumludur. ��pheli advers reaksiyonlar�n raporlanmas� Ruhsatland�rma sonras� ��pheli ila� advers reaksiyonlar�n�n raporlanmas� b�y�k �nem ta��maktad�r. Raporlama yap�lmas�, ilac�n yarar / risk dengesinin s�rekli olarak izlenmesine olanak sa�lar. Sa�l�k mesle�i mensuplar�n�n herhangi bir ��pheli advers reaksiyonu T�rkiye Farmakovijilans Merkezi (T�FAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99) 4.9. Doz a��m� ve tedavisi Pankreas Kanseri Pankreas karn�n alt k�sm�nda yatay �ekilde bulunan bir organd�r. Sindirime yard�mc� olan enzimleri ve kan �ekerini y�netmeye yard�mc� olan hormonlar� v�cuda da��tmakla g�revlidir. Artrit Artrit, olduk�a yayg�n bir hastal�kt�r ancak iyi anla��lamam��t�r. Asl�nda �artrit� tek bir hastal���n ad� de�ildir; eklem a�r�s� veya eklem hastal�klar�n� adland�rman�n gayri resmi yoludur.