Edurant 2.5 mg, Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

EDURANT, daha �nce tedavi almam�� olan yeti�kin HIV-1 pozitif hastalarda tedavi ba�lanmas� karar� verildi�inde kombinasyon tedavisinde; Viral y�k 100.000 / mL kopyan�n alt�nda oldu�unda 4.2. Pozoloji ve uygulama �ekli Tedavi HIV enfeksiyonunun tedavisinde deneyimli bir hekim taraf�ndan ba�lat�lmal�d�r. Pozoloji/Uygulama s�kl��� ve s�resi: EDURANT, her zaman i�in di�er antiretroviral ila�larla kombine olarak verilmelidir. Eri�kinler EDURANT g�nde bir kez 25 mg dozunda �nerilir. EDURANT mutlaka bir yemek ���n� ile birlikte al�nmal�d�r (bkz. B�l�m 5.2). Doz ayarlamas� EDURANT'�n rifabutin ile birlikte uygulanmas� s�resince, EDURANT'�n g�nl�k dozu 25 mg'dan 50 mg'a y�kseltilmelidir. Rifabutin ile birlikte uygulama sonland�r�ld���nda EDURANT'�n g�nl�k dozu 25 mg'a d���r�lmelidir. Unutulan dozlar Hasta EDURANT'�n bir dozunu almay� unutursa 12 saat i�inde yemekle birlikte almal� ve sonraki g�nlerde normalde almas� gereken saatteki yemekle birlikte almaya devam etmelidir. 12 saati a�an bir s�re i�in doz al�nmas� unutulur ise, atlanan bu doz al�nmayarak sonraki g�nlerde normalde al�nmas� gereken saatteki yemekle birlikte al�nmas�na devam etmelidir. Hasta EDURANT ald�ktan sonraki 4 saat i�inde kusarsa, yemekle birlikte bir EDURANT tablet daha almal�d�r. Hastada EDURANT ald�ktan sonra 4 saatten daha ge� bir d�nemde kusma g�r�l�rse, ertesi g�n al�nacak ola�an doza kadar ek bir doz almaya gerek yoktur. Uygulama �ekli: EDURANT g�nde bir defa oral yolla bir yemek ���n� ile birlikte al�nmal�d�r (bkz. B�l�m 5.2). EDURANT film kapl� tablet, �i�nenmeden veya k�r�lmadan bir b�t�n olarak suyla yutulmal�d�r. �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler: Karaci�er yetmezli�i: Hafif ila orta derecede karaci�er yetmezli�i olan hastalarda (Child-Pugh puan� A ya da B) EDURANT kullan�m�yla ilgili k�s�tl� bilgi bulunmaktad�r. Hafif ila orta derecede karaci�er yetmezli�i olan hastalarda EDURANT kullan�mda herhangi bir doz ayarlamas� gerekli de�ildir. EDURANT orta derecede karaci�er yetmezli�i olan hastalarda dikkatli kullan�lmal�d�r. Ciddi karaci�er yetmezli�i olan hastalarda (Child-Pugh puan� C) EDURANT kullan�m� ara�t�r�lmam��t�r. Bu nedenle ciddi karaci�er yetmezli�i olan hastalarda EDURANT kullan�m� �nerilmez (bkz. B�l�m 5.2). B�brek yetmezli�i: EDURANT ile yap�lan �al��malar genelde b�brek i�levleri normal olan hastalarda ger�ekle�tirilmi�tir. Hafif ila orta derecede b�brek yetmezli�i olan hastalarda EDURANT kullan�m�nda herhangi bir doz ayarlamas� gerekmemektedir. A��r b�brek yetmezli�i ya da son d�nem b�brek hastal��� olan hastalarda EDURANT dikkatli kullan�lmal�d�r. A��r b�brek yetmezli�i ya da son d�nem b�brek hastal��� olan hastalarda EDURANT ile g��l� bir CYP3A inhibit�r�n�n (�rn., ritonavir destekli HIV proteaz inhibit�r�) birlikte kullan�m� ancak olas� yararlar�n, riske a��r bast��� durumlarda kullan�lmal�d�r (bkz. B�l�m 5.2). EDURANT tedavisi erken d�nemde, ortalama serum kreatinin d�zeylerinde zamanla stabil hale gelen ve klinik olarak anlaml� olarak de�erlendirilmeyen hafif bir y�kselmeye neden olmu�tur (bkz. B�l�m 4.8). Pediyatrik pop�lasyon: EDURANT'�n 18 ya� alt� �ocuklardaki g�venlilik ve etkilili�i hen�z g�sterilmemi�tir. Bu konuda bir veri bulunmamaktad�r. Bu ya� grubunda kullan�lmas� �nerilmemektedir. Geriyatrik pop�lasyon: 65 ya� �st�ndeki hastalarda EDURANT kullan�m�yla ilgili k�s�tl� bilgi bulunmaktad�r. Ya�l� hastalarda herhangi bir doz ayarlamas� gerekli de�ildir (bkz. B�l�m 5.2). EDURANT bu pop�lasyonda dikkatli kullan�lmal�d�r. 4.3. Kontrendikasyonlar EDURANT, etkin madde ya da yard�mc� maddelerden herhangi birine kar�� a��r� duyarl�l��� olan hastalarda kontrendikedir (bkz. B�l�m 6.1). EDURANT, rilpivirin plazma konsantrasyonlar�nda �nemli azalmalara yol a�arak (CYP3A enzim ind�ksiyonu veya gastrik pH art��� nedeniyle) EDURANT'�n terap�tik etkilili�inde azalmaya neden olabilece�inden a�a��daki ila�larla birlikte uygulanmamal�d�r (bkz. B�l�m 4.5): Omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol gibi proton pompas� inhibit�rleri 4.4. �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri Antiretroviral tedavi ile viral bask�lanman�n cinsel yolla bula�ma riskini k�smen azaltt��� kan�tlanm�� olsa da k�smi risk g�z ard� edilemez. Bula�t�rmay� �nlemek i�in ulusal k�lavuzlarla uyumlu olarak �nlemler al�nmal�d�r. Virolojik ba�ar�s�zl�k ve diren� geli�imi EDURANT, daha �nce herhangi ba�ka bir antiretroviral ile tedavide ba�ar�s�z olunmu� hastalarda de�erlendirilmemi�tir. B�l�m 5.1'de listelenmi� rilpivirine diren�le ili�kili mutasyonlar yaln�zca daha �nce tedavi g�rmemi� pop�lasyonda EDURANT kullan�m�na k�lavuzluk etmesi i�in verilmi�tir. 96 hafta boyunca Faz III �al��malar�nda yap�lan toplu analizlerde, ba�lang��taki viral y�k� > 100.000 HIV-1 RNA kopya/mL olan ve EDURANT ile tedavi edilen hastalarda, ba�lang��taki viral y�k� ≤100.000 HIV-1 RNA kopya/mL olan hastalara g�re daha y�ksek bir virolojik ba�ar�s�zl�k riski g�r�lm��t�r (ba�lang��taki viral y�k� > 100.000 HIV-1 RNA kopya/mL olanlarda EDURANT ile %18,2 iken efavirenz kolunda %7,9 ; ba�lang��taki viral y�k� ≤100.000 HIV-1 RNA kopya/mL olanlarda EDURANT ile %5,7 iken efavirenz kolunda %3,6). EDURANT kolundaki hastalarda virolojik ba�ar�s�zl�k riski ilk 48 hafta i�inde daha fazla g�zlenmi�tir (bkz. B�l�m 5.1). Ba�lang��taki viral y�k� > 100.000 HIV-1 RNA kopya/mL olan ve virolojik ba�ar�s�zl�k ya�ayan hastalar, non-n�kleozid revers transkriptaz inhibit�r (NNRTI) s�n�f�na kar�� daha y�ksek oranda tedaviden kaynaklanan diren� sergilemi�tir. Efavirenz ile virolojik olarak ba�ar�s�z olan hastalara g�re EDURANT ile virolojik olarak ba�ar�s�z olan daha fazla hastada lamivudin/emtrisitabin ile ili�kili diren� geli�mi�tir (bkz. B�l�m 5.1). Di�er antiretroviral ila�larla oldu�u gibi, EDURANT da diren� testi k�lavuzlu�unda kullan�lmal�d�r (bkz. B�l�m 5.1). Kardiyovask�ler Rilpivirin supraterap�tik dozlarda (g�nde tek defada 75 ila 300 mg'l�k dozlar) kullan�ld���nda elektrokardiyografide (EKG) QTc aral���nda uzamaya yol a�m��t�r (Bkz. B�l�m 4.5, 4.8 ve 5.2). �nerilen g�nl�k 25 mg'l�k dozlar�nda kullan�lan EDURANT, QTc aral���nda klinik olarak anlaml� bir de�i�ikli�e neden olmam��t�r. EDURANT, Torsades de Pointes'e yol a�ma riski olan ila�larla birlikte kullan�ld���nda dikkatli olunmal�d�r. �mm�n reaktivasyon sendromu: HIV ile enfekte hastalarda kombine antiretroviral tedavinin (KART) ba�lang�c�nda, sessiz ya da rezid�el oport�nistik patojenlere kar�� enflamatuvar bir tepki olu�abilmekte ve bu durum ciddi klinik durumlara veya semptomlarda agrevasyona neden olabilmektedir. Tipik olarak bu reaksiyonlar KART'�n ilk haftalar�nda ya da aylar�nda g�r�lmektedir. �li�kili �rnekler aras�nda sitomegalovir�s retiniti, yayg�n ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve Pneumocystis jiroveci pn�monisi yer almaktad�r. Enflamatuvar belirtiler de�erlendirilmeli ve gerekti�inde tedavisi yap�lmal�d�r. �mm�n reaktivasyon zemininde otoimm�n bozukluklar�n da olu�tu�u bildirilmi�tir (Graves hastal��� ve otoimm�n hepatit gibi); ancak bu olaylar i�in bildirilen ortaya ��k�� s�releri daha de�i�kendir ve bunlar tedavi ba�lat�ld�ktan aylar sonras�nda ortaya ��kabilir (bkz. B�l�m 4.8). Gebelik d�nemi EDURANT hamilelik s�ras�nda yaln�zca potansiyel yararlar�, potansiyel risklerini gerek�elendiriyor ise kullan�lmal�d�r. Hamilelikte rilpivirin 25 mg g�nde bir defa al�nd���nda ofrilpivirinin d���k d�zeydeki maruziyeti g�zlenir. Faz 3 �al��malar�nda, hamilelik boyunca da benzer g�zlenen d���k rilpivirin maruziyeti, virolojik yan�tta yetersizli�in artmas�yla ili�kilendirildi�inden viral y�k yak�ndan takip edilmelidir ( bak�n�z b�l�m 4.6, 5.1 ve 5.2). Di�er ART tedavisine ge�ilmesi alternatif olarak de�erlendirilebilir. EDURANT, laktoz i�erir. Nadir kal�t�msal galaktoz intolerans�, Lapp laktoz yetmezli�i ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalar�n bu ilac� kullanmamalar� gerekir. 4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri Rilpivirin maruziyetini etkileyen ila�lar Rilpivirin primer olarak sitokrom P450 (CYP)3A taraf�ndan metabolize edilir. Bu nedenle CYP3A'y� ind�kleyen ya da inhibe eden ila�lar rilpivirin klerensini etkileyebilirler (bkz. B�l�m 5.2). EDURANT ile CYP3A'y� ind�kleyen ila�lar�n bir arada kullan�m� EDURANT'�n terap�tik etkilili�inde azalmaya yol a�abilecek �ekilde rilpivirinin plazma konsantrasyonlar�n� azaltt��� g�r�lm��t�r. EDURANT ile CYP3A'y� inhibe eden ila�lar�n birarada kullan�m� ise rilpivirinin plazma konsantrasyonlar�n� art�rd��� g�r�lm��t�r. EDURANT ile mide pH's�n� artt�ran ila�lar�n bir arada kullan�m�, EDURANT'�n terap�tik etkilili�inde azalmaya yol a�abilecek �ekilde rilpivirinin plazma konsantrasyonlar�nda azalmayla sonu�lanabilir. Rilpivirin kullan�m�ndan etkilenen ila�lar G�nde bir defa 25 mg dozunda kullan�lan EDURANT'�n CYP enzimlerince metabolize edilen ila�lar �zerinde klinik a��dan anlaml� olabilecek bir etkisi yoktur. Rilpivirin in vitro olarak P-glikoproteini inhibe eder (ICde�eri 9,2 mikromolard�r). Bir klinik �al��mada, rilpivirin digoksin farmakokineti�ini belirgin derecede etkilememi�tir. Ancak, rilpivirinin, P-glikoprotein taraf�ndan ta��nan ve intestinal P-gp inhibisyonuna daha duyarl� olan ba�ka ila�lara (�rn. dabigatran eteksilat) maruziyeti artt�rmas� tamamen g�zard� edilemez. Rilpivirin, MATE-2K ta��y�c�s�n�n in vitro inhibit�r�d�r ve bu inhibisyonun ICde�eri <2,7 nM'dir. Bu bulgunun klinikteki yans�malar� hen�z bilinmemektedir. Baz� antiretroviral ve non-antiretroviral ila�larla kan�tlanm�� ve teorik etkile�imler a�a��daki Tablo 1'de verilmektedir. Etkile�im tablosu Etkile�im �al��malar� yaln�zca eri�kinlerde ger�ekle�tirilmi�tir. Rilpivirin ile birlikte uygulanan ila�lar aras�ndaki etkile�imler a�a��daki Tablo 1'de verilmektedir (art�� “↑” �eklinde, azal�� “↓” �eklinde, de�i�iklik olmamas� “↔” �eklinde, uygulanabilir de�ildir “UD” �eklinde, g�venlik aral��� “CI” �eklinde g�sterilmi�tir). Tablo 1: D��ER �LA�LARLA KULLANIMDA ETK�LE��MLER VE DOZ �NER�LER� Terap�tik alanlar�na g�re ila�lar Etkile�im Geometrik ortalama de�i�iklik (%) Birlikte uygulama i�in �neriler ANT�-ENFEKT�FLER Antiretroviraller HIV NRTI/N[t]RTI ila�lar Didanosin*# didanosin EAA ↑ %12 Doz ayarlamas�na gerek yoktur. 400 mg g�nde tek doz didanosin C UD Didanosin, EDURANT al�nmas�ndan didanosin C ↔ en az iki saat �nce ya da d�rt saat rilpivirin EAA ↔ sonra al�nmal�d�r. rilpivirin C ↔ rilpivirin C ↔ Tenofovir disoproksil *# 245 mg g�nde tek doz tenofovir EAA ↑ %23 tenofovir C ↑ %24 tenofovir C ↑ %19 rilpivirin EAA ↔ rilpivirin C ↔ rilpivirin C ↔ Doz ayarlamas�na gerek yoktur. Di�er NRTI'ler (abakavir, emtrisitabin, lamivudin, stavudin ve zidovudin) �al���lmam��t�r. Klinik olarak anlaml� ila�-ila� etkile�imi beklenmez. Doz ayarlamas�na gerek yoktur. HIV NNRTI'ler NNRTI'ler (delavirdin, efavirenz, etravirin, nevirapin) �al���lmam��t�r. Di�er NNRTI'lerin EDURANT ile birlikte uygulanmas� �nerilmez. HIV PI'ler –d���k doz ritonavir ile birlikte uygulanan Darunavir/ritonavir*# 800/100 mg g�nde tek doz darunavir EAA ↔ darunavir C ↓ %11 darunavir C ↔ rilpivirin EAA ↑ %130 rilpivirin C ↑ %178 rilpivirin C ↑ %79 (CYP3A enzim inhibisyonu) EDURANT'�n etkisini artt�ran PI/ritonavir ile birlikte uygulan�m� rilpivirin plazma konsantrasyonlar�nda art��a neden olur, ancak doz ayarlanmas� gerekmez. Lopinavir/ritonavir (yumu�ak jel kaps�l)*# 400/100 mg g�nde iki defa lopinavir EAA ↔ lopinavir C ↓ %11 lopinavir C ↔ rilpivirin EAA ↑ %52 rilpivirin C ↑ %74 rilpivirin C ↑ %29 (CYP3A enzim inhibisyonu) Di�er etkisini artt�ran PI'ler (atazanavir/ritonavir, fosamprenavir/ritonavir, sakinavir/ritonavir, tipranavir/ritonavir) �al���lmam��t�r. HIV PI'ler – d���k doz ritonavirsiz uygulanan Etkisini artt�rmayan PI'ler (atazanavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir) �al���lmam��t�r. Rilpivirin maruziyetinde art�� beklenir. (CYP3A enzim inhibisyonu) Doz ayarlamas�na gerek yoktur CCR5 Antagonistleri Maravirok �al���lmam��t�r. Klinik olarak anlaml� ila�-ila� etkile�imi beklenmez. Doz ayarlamas�na gerek yoktur. HIV �ntegraz Zincir Transfer �nhibit�rleri Raltegravir* raltegravir EAA ↑ %9 raltegravir C↑ %27 raltegravir C ↑ %10 rilpivirine EAA ↔ rilpivirine C↔ rilpivirine C ↔ Doz ayarlamas�na gerek yoktur Di�er Antiviral Ajanlar Ribavirin �al���lmam��t�r. Klinik olarak anlaml� ila�-ila� etkile�imi beklenmez. Doz ayarlamas�na gerek yoktur. Simeprevir* simeprevir EAA ↔ simeprevir Cmin ↔ simeprevir Cmaks ↑ %10 rilpivirine EAA ↔ rilpivirine Cmin ↑ %25 rilpivirine Cmaks ↔ Doz ayarlamas�na gerek yoktur. D��ER �LA�LAR ANT�KONV�LSANLAR Karbamazepin Okskarbazepin Fenobarbital Fenitoin �al���lmam��t�r. Rilpivirin plazma konsantrasyonlar�nda anlaml� d��meler beklenir. (CYP3A enzim ind�ksiyonu) Birlikte uygulama terap�tik etkisinde azalmaya yol a�abilece�inden, EDURANT bu antikonv�lsan ila�larla kombine olarak kullan�lmamal�d�r (bkz. B�l�m 4.3). AZOL GURUBU ANT�FUNGAL �LA�LAR Ketokonazol*# 400 mg g�nde tek doz ketokonazol EAA ↓ %24 ketokonazol C ↓ %66 ketokonazol C ↔ (�al��mada rilpivirin y�ksek dozuna ba�l� CYP3A enzim ind�ksiyonu) rilpivirin EAA ↑ %49 rilpivirin C ↑ %76 rilpivirin C ↑ %30 (CYP3A enzim inhibisyonu) �nerilen g�nde tek doz 25 mg'l�k dozda kullan�ld���nda, ketokonazol ile birlikte kullan�lan EDURANT i�in doz ayarlamas�na gerek yoktur. Flukonazol �trakonazol Posakonazol Vorikonazol �al���lmam��t�r. EDURANT'�n azol grubundan antifungallerle birlikte kullan�m� rilpivirin plazma konsantrasyonlar�nda bir art��a yol a�abilir. (CYP3A enzim inhibisyonu) Doz ayarlamas�na gerek yoktur. ANT�M�KOBAKTER�YELLER Rifabutin* 300 mg g�nde tek doz 300 mg g�nde tek doz (+25 mg g�nde tek doz rilpivirin) 300 mg g�nde tek doz (+50 mg g�nde tek doz rilpivirin) rifabutin EAA ↔ rifabutin C ↔ rifabutin C ↔ 25- O- desasetil-rifabutin EAA ↔ 25- O -desasetil -rifabutin C ↔ 25- O- desasetil -rifabutin C ↔ rilpivirin EAA ↓ %42 rilpivirin C ↓ %48 rilpivirin C ↓ %31 rilpivirin EAA ↑%16 rilpivirin C ↔* rilpivirin C ↑ %43* *tek ba��na g�nde tek doz 25 mg rilpivirin kullan�m�yla k�yasland���nda (CYP3A enzim ind�ksiyonu) EDURANT'�n rifabutin ile birlikte uygulanmas� s�resince, EDURANT'�n g�nl�k dozu 25 mg'dan 50 mg'a y�kseltilmelidir. Rifabutin ile birlikte uygulama sonland�r�ld���nda EDURANT'�n g�nl�k dozu 25 mg'a d���r�lmelidir. Rifampisin*# 600 mg g�nde tek doz rifampisin EAA ↔ rifampisin C UD rifampisin C ↔ 25-desasetil- rifampisin EAA ↓ %9 25- desasetil - rifampisin C UD 25- desasetil - rifampisin C ↔ rilpivirin EAA ↓ %80 rilpivirin C ↓ %89 rilpivirin C ↓ %69 (CYP3A enzim ind�ksiyonu) Birlikte uygulama EDURANT'�n terap�tik etkilili�inde azalmaya neden olabilece�inden, EDURANT rifampisin ile kombine olarak kullan�lmamal�d�r (bkz. B�l�m 4.3). Rifapentin �al���lmam��t�r. Rilpivirinin plazma konsantrasyonlar�nda anlaml� azalmalar beklenir. (CYP3A enzim ind�ksiyonu) Birlikte uygulama EDURANT'�n terap�tik etkilili�inde azalmaya neden olabilece�inden, EDURANT rifapentinle kombine olarak kullan�lmamal�d�r. MAKROL�D ANT�B�YOT�KLER Klaritromisin Eritromisin �al���lmam��t�r. Rilpivirin maruziyetinde art�� beklenir. (CYP3A enzim inhibisyonu) M�mk�nse azitromisin gibi alternatiflerin kullan�lmas� d���n�lmelidir. GLUKOKORT�KO�DLER Deksametazon (sistemik, Tek doz kullan�m hari�) �al���lmam��t�r. Rilpivirin plazma konsantrasyonlar�nda doza ba��ml� azalmalar beklenir. (CYP3A enzim ind�ksiyonu) Birlikte uygulama EDURANT'�n terap�tik etkilili�inde azalmaya neden olabilece�inden, EDURANT sistemik deksametazonla (tek doz hari�) kombine olarak kullan�lmamal�d�r. �zellikle uzun s�reli kullan�mda alternatif tedaviler dikkate al�nmal�d�r (bkz. B�l�m 4.3). PROTON POMPASI �NH�B�T�RLER� Omeprazol*# 20 mg g�nde tek doz omeprazol EAA ↓ %14 omeprazol C UD omeprazol C ↓ %14 rilpivirin EAA ↓ %40 rilpivirin C ↓ %33 rilpivirin C ↓ %40 (Mide pH's�n�n art���na ba�l� azalm�� absorpsiyon) Birlikte uygulama EDURANT'�n terap�tik etkilili�inde azalmaya neden olabilece�inden, EDURANT proton pompas� inhibit�rleriyle kombine olarak kullan�lmamal�d�r (bkz. B�l�m 4.3). Lansoprazol Rabeprazol Pantoprazol Esomeprazol �al���lmam��t�r. Rilpivirinin plazma konsantrasyonlar�nda anlaml� azalmalar beklenir. (Mide pH's�n�n art���na ba�l� azalm�� absorpsiyon) H2-RESEPT�R ANTAGON�STLER� Famotidin*# Rilpivirin al�nmas�ndan 12 saat �nce al�nan tek doz 40 mg rilpivirin EAA ↓ %9 rilpivirin C UD rilpivirin C ↔ EDURANT ile H2-resept�r antagonistleri �zel dikkatle birarada kullan�labilir. Kombinasyon i�in yaln�zca g�nde tek dozda kullan�lan H2-resept�r antagonistleri se�ilmelidir. H2-resept�r antagonistlerinin EDURANT al�nmas�ndan 12 saat �nce ya da al�nd�ktan 4 saat sonra kullan�laca�� s�k� bir doz �emas� kullan�labilir. Famotidin*# Rilpivirin al�nmas�ndan 2 saat �nce al�nan tek doz 40 mg rilpivirin EAA ↓ %76 rilpivirin C UD rilpivirin C ↓ %85 (Mide pH's�n�n art���na ba�l� azalm�� absorpsiyon) Famotidin*# Rilpivirin al�nmas�ndan 4 saat �nce al�nan tek doz 40 mg rilpivirin EAA ↑ %13 rilpivirin C UD rilpivirin C ↑ %21 Simetidin Nizatidin Ranitidin �al���lmam��t�r. (Mide pH's�n�n art���na ba�l� azalm�� absorpsiyon) ANTAS�TLER Antasitler (�rn., al�minyum ya da magnezyum hidroksit, kalsiyum karbonat) �al���lmam��t�r. Rilpivirinin plazma konsantrasyonlar�nda anlaml� azalmalar beklenir. (Mide pH's�n�n art���na ba�l� azalm�� absorpsiyon) EDURANT ile antasitler �zel dikkatle bir arada kullan�labilir. Antasitler EDURANT al�nmas�ndan en az 2 saat �nce ya da al�nd�ktan 4 saat sonra kullan�labilir. NARKOT�K ANALJEZ�KLER Metadon* 60-100 mg g�nde tek doz, Bireyselle�tirilmi� doz R(-) metadon EAA ↓ %16 R(-) metadon C ↓ %22 R(-) metadon C ↓ %14 rilpivirin EAA ↔* rilpivirin C ↔* rilpivirin C ↔* * geriye d�n�k kontrollerine dayanmaktad�r Metadonu EDURANT ile birlikte uygulamaya ba�larken dozun ayarlanmas�na gerek yoktur. Ancak baz� hastalarda idame tedavisinde metadonun dozunun ayarlanmas� gerekebilece�inden klinik monitorizasyon �nerilir. ANT�AR�TM�KLER Digoksin* digoksin EAA ↔ digoksin C UD digoksin C ↔ Doz ayarlamas�na gerek yoktur. ANT�KOAG�LANLAR Dabigatran eteksilat �al���lmam��t�r. Dabigatran�n plazma konsantrasyonlar�nda art�� riski bulundu�u g�zard� edilemez. (intestinal P-gp inhibisyonu) EDURANT ile dabigatran eteksilat kombinasyonu dikkatli kullan�lmal�d�r. ANT�D�YABET�KLER Metformin* 850 mg tek doz metformin EAA ↔ metformin C UD metformin C ↔ Doz ayarlamas�na gerek yoktur. B�TK�SEL �R�NLER Sar� kantaron (St John's wort; Hypericum perforatum) �al���lmam��t�r. Rilpivirinin plazma konsantrasyonlar�nda anlaml� azalmalar beklenir. (CYP3A enzim ind�ksiyonu) Birlikte uygulama EDURANT'�n terap�tik etkilili�inde azalmaya neden olabilece�inden, EDURANT sar� kantaron i�eren bitkisel �r�nlerle kombine olarak kullan�lmamal�d�r (bkz. B�l�m 4.3). ANALJEZ�KLER Parasetamol*# 500 mg tek doz parasetamol EAA ↔ parasetamol C UD parasetamol C ↔ rilpivirin EAA ↔ rilpivirin C ↑ %26 rilpivirin C ↔ Doz ayarlamas�na gerek yoktur. ORAL KONTRASEPT�FLER Etinilestradiol* 0.035 mg g�nde tek doz Noretindron* 1 mg g�nde tek doz etinilestradiol EAA ↔ etinilestradiol C ↔ etinilestradiol C ↑ %17 noretindron EAA ↔ noretindron C ↔ noretindron C ↔ rilpivirin EAA ↔* rilpivirin C ↔* rilpivirin C ↔* * geriye d�n�k kontrollerine dayanmaktad�r Doz ayarlamas�na gerek yoktur. HMG CO-A RED�KTAZ �NH�B�T�RLER� Atorvastatin*# 40 mg g�nde tek doz atorvastatin EAA ↔ atorvastatin C ↓ %15 atorvastatin C ↑ %35 rilpivirin EAA ↔ rilpivirin C ↔ rilpivirin C ↓ %9 Doz ayarlamas�na gerek yoktur. FOSFOD�ESTERAZ T�P 5 (PDE-5) �NH�B�T�RLER� Sildenafil*# 50 mg tek doz sildenafil EAA ↔ sildenafil C UD sildenafil C ↔ rilpivirin EAA ↔ rilpivirin C ↔ rilpivirin C ↔ Doz ayarlamas�na gerek yoktur. Vardenafil Tadalafil �al���lmam��t�r. Doz ayarlamas�na gerek yoktur. * EDURANT ile bu ila� aras�ndaki etkile�im bir klinik �al��mada g�r�lm��t�r. Di�er t�m ila� etkile�imleri �ng�r�len etkile�imlerdir. # Bu etkile�im �al��mas�, birlikte uygulanan ilac�n maksimum etkisini de�erlendirmek amac�yla EDURANT'�n �nerilen dozundan daha y�ksek bir dozla ger�ekle�tirilmi�tir. Doz �nerisi EDURANT'�n g�nde tek defada 25 mg'l�k dozu i�in ge�erlidir. † Bu etkile�im �al��mas�, �nerilen EDURANT dozundan daha y�ksek bir doz ile ger�ekle�tirilmi�tir. QT s�resini uzatan ila�lar Rilpivirin ile EKG'de QTc aral���n� uzatan ila�lar�n farmakodinamik etkile�imleri hakk�ndaki bilgiler k�s�tl�d�r. Sa�l�kl� g�n�ll�lerde yap�lan bir �al��mada rilpivirinin supraterap�tik dozlar� (g�nde bir kez 75 mg ve 300 mg) EKG'de QTc aral���nda uzamaya neden olmu�tur (bkz. B�l�m 5.1). EDURANT, Torsades de Pointes olu�turma riski olan bir ila�la birlikte dikkatli kullan�lmal�d�r. �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler: Pediyatrik pop�lasyon: EDURANT'�n 18 ya� alt� �ocuklardaki g�venlilik ve etkilili�i hen�z g�sterilmemi�tir. Bu konuda bir veri bulunmamaktad�r. 4.6. Gebelik ve laktasyon Gebelik Kategorisi: B �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar/Do�um kontrol� (Kontrasepsiyon) Gebe kad�nlarda kullan�m�na ili�kin uygun ve kontroll� klinik �al��ma bulunmad���ndan, EDURANT ile tedavi g�ren �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar�n uygun kontrasepsiyon y�ntemlerini kullanmas� �nerilir. EDURANT'�n oral yolla al�nan do�um kontrol ila�lar�yla e�zamanl� kullan�m�n�n etkisini ara�t�ran bir �al��ma, EDURANT'�n oral kontraseptiflerin etkilili�inde azalmaya yol a�mad���n� ve �strojen ve/veya progesteron i�eren kontraseptiflerin doz ayarlamas� yap�lmadan kullan�labilece�ini g�stermi�tir (bkz. B�l�m 4.5). Gebelik d�nemi EDURANT'�n gebe kad�nlarda kullan�m�na ili�kin orta miktarda veri (300-1000 gebelik sonucu) malformatif veya feto/neonatal toksisite g�stermemektedir.(bkz. B�l�m 4.4, 5.1 ve 5.2). Hamilelik s�resince EDURANT'a daha d���k maruziyet g�zlenmi�tir, bu nedenle viral y�k yak�ndan izlenmelidir. Hayvan �al��malar� �reme toksisitesii g�stermemektedir (bkz. B�l�m 5.3). Gebe kad�nlarda plasentadan EDURANT ge�i�i olup olmad��� bilinmemektedir. Rilpivirin s��an ve tav�anlarda teratojen etkilere neden olmaz. Gerekli oldu�u hallerde, gebelik esnas�nda EDURANT kullan�m� g�z �n�nde bulundurulabilir. Laktasyon d�nemi Rilpivirinin insan s�t�yle at�l�p at�lmad��� bilinmemektedir. EDURANT s��anlarda s�tle salg�lan�r. Anne s�t� ile beslenen bebeklerde HIV bula�ma potansiyeli ve ciddi advers etki potansiyeli nedeniyle EDURANT alan anneler bebeklerini emzirmemeleri konusunda uyar�lmal�d�r. �reme yetene�i/Fertilite �nsanlarda rilpivirinin fertilite �zerindeki etkisi incelenmemi�tir. Hayvan �al��malar�nda fertilite �zerinde klinik olarak ili�kili etkiler g�r�lmemi�tir (bkz. B�l�m 5.3). 4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler EDURANT'�n ara� ya da makine kullanma yetene�i �zerinde etkisi yoktur ya da ihmal edilebilir d�zeydedir. EDURANT kullanan baz� hastalarda halsizlik, ba� d�nmesi / sersemlik hali ve uykuya meyil bildirilmi�tir ve bu durum hastalar�n ara� ya da makine kullanma yetene�i de�erlendirilirken dikkate al�nmal�d�r. 4.8. �stenmeyen etkiler G�venlilik profili �zeti Klinik geli�im program� esnas�nda (faz III kontroll� �al��malar olan TMC278-C0209 (ECHO) ve TMC278-C215 (THRIVE)'da 1,368 hasta) hastalar�n %55,7'sinde en az bir advers reaksiyon meydana gelmi�tir. En s�k raporlanan en az orta ciddiyette advers reaksiyonlar (  2), depresyon (%4,1), ba� a�r�s� (%3,5), insomnia (%3,5), d�k�nt� (%2,3) ve abdominal a�r� (%2)'d�r. Tedavi ile ili�kili olarak g�r�len en s�k ciddi advers ila� reaksiyonlar� EDURANT alan 7 (%1) hastada meydana gelmi�tir. Medyan maruziyet s�resi rilpivirin kolu ve efavirenz kolunda s�ras�yla 104,3 ve 104,1 haftayd�. Advers ila� reaksiyonlar�n�n �o�unlu�u tedavinin ilk 48 haftas� i�erisinde meydana gelmi�tir. Advers ila� reaksiyonu olarak kabul edilen ve EDURANT ile tedavi edilen hastalarda raporlanan se�ilen tedavi kaynakl� klinik laboratuar anormallikleri (3. ve 4. seviye); y�ksek pankreatik amilaz (%3,8), y�ksek AST (%2,3), y�ksek ALT (%1,6), y�ksek LDL kolesterol (a�l�kta, %1,5), d���k beyaz kan h�cresi say�s� (%1,2), y�ksek lipaz (%0,9), y�ksek bilirubin (%0,7), y�ksek trigliserit (a�l�kta, %0,6), d���k hemoglobin (%0,1), d���k trombosit say�s� (%0,1) ve y�ksek total kolesterol (a�l�kta, %0,1). Advers etkilerin tablola�t�r�lm�� �zeti EDURANT ile tedavi edilen yeti�kin hastalarda raporlanan advers ila� reaksiyonlar� Tablo 2'de �zetlenmi�ir. Advers �la� Reaksiyonlar�, sistem organ s�n�f� ve s�kl���na (SOC) g�re listelenmektedir: �ok yayg�n (  1/10); yayg�n (  1/100 ile <1/10); yayg�n olmayan (  1/1.000 ile <1/100); seyrek (  1/10.000 ile <1/1.000); �ok seyrek (≤1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir s�kl�kta yer alan advers ila� reaksiyonlar�, en s�k g�r�leni en �stte olacak �ekilde s�ralanm��t�r. Tablo 2: EDURANT ile tedavi edilen daha �nceden antiretroviral tedavi g�rmemi� HIV-1 enfeksiyonu olan eri�kin hastalarda raporlanan klinik advers ila� reaksiyonlar� (ECHO ve THRIVE �al��malar�n�n toplu verileri) N=686 Sistem Organ S�n�fland�rmas� (SOC) S�kl�k kategorisi Advers �la� Reaksiyonlar� (EDURANT + BR) Kan ve lenf sistemi hastal�klar� Yayg�n L�kosit say�s�nda azalma Hemoglobin d�zeyinde azalma Trombosit say�s�nda azalma Ba����kl�k sistemi hastal�klar� Yayg�n olmayan �mm�n reaktivasyon sendromu Metabolizma ve beslenme hastal�klar� �ok yayg�n Total kolesterol d�zeyinde artma (a�l�k) LDL kolesterol d�zeyinde artma (a�l�k) Yayg�n ��tahta azalma Trigliserid d�zeyinde artma (a�l�k) Psikiyatrik hastal�klar �ok yayg�n Uykusuzluk Yayg�n Anormal r�yalar Depresyon Uyku bozukluklar� Depresif miza� Sinir sistemi hastal�klar� �ok yayg�n Ba� a�r�s� Ba� d�nmesi / sersemlik hali Yayg�n Uykuya meyil (somnolans) Gastrointestinal hastal�klar �ok yayg�n Bulant� Pankreatik amilaz d�zeylerinde art�� Yayg�n Kar�n a�r�s� Kusma Lipaz d�zeylerinde art�� Kar�nda rahats�zl�k hissi A��zda kuruma Hepatobiliyer hastal�klar �ok yayg�n Transaminaz d�zeylerinde art�� Yayg�n Bilirubin d�zeylerinde art�� Deri ve deri alt� doku hastal�klar� Yayg�n D�k�nt� Genel bozukluklar ve uygulama b�lgesine ili�kin hastal�klar Yayg�n Halsizlik BR=y�r�t�lmekte olan ek tedavi N=tedavi grubunda yer alan toplam denek say�s� Laboratuvar anormallikleri 96. hafta analizlerinde EDURANT kolunda Faz III ECHO ve THRIVE �al��malar�nda ba�lang��taki de�erlere g�re total kolesterol d�zeylerindeki de�i�iklik (a�l�k durumunda �l��len) 5 mg/ dL, HDL kolesterol d�zeylerindeki de�i�iklik (a�l�k durumunda �l��len) 4 mg/dL, LDL kolesterol d�zeylerindeki de�i�iklik (a�l�k durumunda �l��len) 1 mg/dl ve trigliserid d�zeylerindeki de�i�iklik (a�l�k durumunda �l��len) -7 mg/ dLolmu�tur. Se�ilmi� advers reaksiyonlar�n tan�mlanmas� �mm�n reaktivasyon sendromu Kombine antiretroviral tedavi (KART) ba�lang�c� s�ras�nda ciddi ba����kl�k yetmezli�i olan HIV enfeksiyonlu hastalarda asemptomatik veya rezid�el f�rsat�� enfeksiyonlara kar�� bir inflamatuvar reaksiyon ortaya ��kabilir. Otoimm�n bozukluklar da (Graves hastal��� gibi) bildirilmi�tir; ancak bu olaylar i�in bildirilen ortaya ��k�� s�releri daha de�i�kendir ve bunlar tedavi ba�lat�ld�ktan aylar sonras�nda ortaya ��kabilir (bkz. B�l�m 4.4). Pediyatrik pop�lasyon EDURANT'�n 18 ya� alt� �ocuklardaki g�venlilik ve etkilili�i hen�z g�sterilmemi�tir. Bu konuda bir veri bulunmamaktad�r. Di�er �zel pop�lasyonlar Ayn� zamanda hepatit B ve/veya hepatit C vir�s�yle enfekte olmu� hastalar Ayn� zamanda hepatit B ve/veya hepatit C vir�s�yle enfekte olmu� EDURANT alan hastalarda karaci�er enzimlerindeki y�kselmeler, bu enfeksiyonun olmad��� EDURANT alan hastalardaki y�kselmelerden fazlad�r. Bu g�zlem efavirenz kolunda da ayn�d�r. Ayn� zamanda enfeksiyonu olan hastalarda rilpivirine olan farmakokinetik maruziyet, enfeksiyonu olmayan hastalardakiyle k�yaslanabilir d�zeydedir. ��pheli advers reaksiyonlar�n raporlanmas� Ruhsatland�rma sonras� ��pheli ila� advers reaksiyonlar�n�n raporlanmas� b�y�k �nem ta��maktad�r. Raporlama yap�lmas�, ilac�n yarar/risk dengesinin s�rekli olarak izlenmesine olanak sa�lar. Sa�l�k mesle�i mensuplar�n�n herhangi bir ��pheli advers reaksiyonu T�rkiye Farmakovijilans Merkezi (T�FAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr, e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99). 4.9. Doz a��m� ve tedavisi EDURANT'�n doz a��m� i�in spesifik bir antidot yoktur. �nsanlarda EDURANT'�n doz a��m�yla ilgili deneyim k�s�tl�d�r. Doz a��m� semptomlar� aras�nda ba� a�r�s�, mide bulant�s�, ba� d�nmesi ve/veya anormal r�yalar yer alabilir. EDURANT ile doz a��m�n�n tedavisi, hayati belirtilerin yan�nda elektrokardiyografilerde QT aral���n�n g�zlenmesi ve hastan�n klinik durumunun izlenmesi dahil genel destekleyici �nlemleri i�erir. Rilpivirin proteinlere y�ksek oranda ba�l� oldu�undan, etkin maddenin anlaml� miktarlarda uzakla�t�r�lmas�nda diyalizin bir yarar� yoktur. HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’d�r (�nsanlarda Ba����kl�k Sistemini Bozan Vir�sd�r). Bu vir�s AIDS hastal���na sebep olur. Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir b�l�m� olan bir �z�rd�r. Bu genelde, gurubun daha ”y�ksek” taraf�nda yer ald��� d���n�len ki�ilere uygun bir tan�d�r.