Oral yol:
�zellikle progesteron eksikli�i bozukluklar�:
Premenstruel sendrom,
4.3. Kontrendikasyonlar
Progesteron ve form�ldeki yard�mc� maddelere alerjisi olanlarda
4.4. �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri
Uyar�lar
Postmenopozal semptomlar�n tedavisinde, HRT (hormon replasman tedavisi) sadece ya�am kalitesini olumsuz etkileyen semptomlar i�in ba�lat�lmal�d�r. Her durumda, risklerin ve faydalar� y�lda en az bir kez dikkatle de�erlendirilmeli ve HRT tedavisi faydas� risklerine a��r bast��� s�rece devam ettirilmelidir.
4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri
Barbit�ratlar, anti-epileptik ajanlar (fenitoin, karbamazepin), rifampisin, fenilbutazon, spironolakton, griseofulvin, baz� antibiyotikler (ampisilinler, tetrasiklinler) ve bitkisel St. John's wort i�eren �r�nler (Hypericum perforatum) gibi hepatik CYP450-3A4'� ind�kledi�i bilinen ila�lar metabolizmay� ve progesteronun eliminasyonunu art�rabilir.
Aksine ketokonazol ve di�er CYP450-3A4 inhibit�rleri, �rne�in ritonavir ve nelfinavir progesteronun biyoyararlan�m�n� artt�rabilir. Progesteronun insan karaci�er mikrozomlar� taraf�ndan metabolizmas�, ketokonazol (IC50 <0.1 mcM) taraf�ndan inhibe edilir.
Progesteron, bromokriptinin etkileriyle etkile�ime girebilir ve siklosporin plazma konsantrasyonunu art�rabilir. Progesteron hepatik ve/veya endokrin fonksiyonlar�n laboratuar test sonu�lar�n� etkileyebilir.
�n vitro bulgular�n klinik �nemi bilinmemektedir.
Antisteroidal ila�lar
Aminoglutemid, medroksiprogesteron asetat ve megestrol'�n plazma konsantrasyonlar�n� muhtemel hepatik enzim ind�kleyici etkiyle belirgin olarak azalt�r.
Antikoag�lanlar
Progesteron, kumarinlerin antikoag�lan etkisini art�rabilir ya da azaltabilir. Progesteron, fenindionun antikoag�lan etkisini antagonize eder.
Diyabetik ila�lar
E� zamanl� progesteron tedavisi alan kad�nlarda anti-diyabetik dozaj�n ayarlanmas� gerekebilir.
Acil kontraseptifler
Progesteron ile ulipristal asetat�n birlikte kullan�lmas�n�n, progesteron etkinli�inin azalmas�na neden olmas� beklenir.
Diazepam
Progesteron, diazepam�n plazma konsantrasyonunu art�rabilir.
Tizanidin
Progesteron, tizanidinin plazma konsantrasyonunu art�rabilir.
PROGESTAN kaps�l�n metabolizmas�, rifamisin ila�lar� (rifampisin gibi) ve antibakteriyal ajanlar ile h�zlanabilir.
Terbinafin
Terbinafin, progesteron ile birlikte kullan�ld���nda ani kanaman�n oldu�unu g�steren nadir raporlar vard�r.
Laboratuvar testleri
Progesteron, hepatik ve/veya endokrin fonksiyonlar�n�n laboratuvar test sonu�lar�n� etkileyebilir.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye:
Gebelik kategorisi B
�ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar/do�um kontrol� (kontrasepsiyon): PROGESTAN'�n �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar ve do�um kontrol y�ntemleri �zerindeki etkisi bilinmemektedir.
Gebelik d�nemi:
PROGESTAN kaps�l kullan�m� s�ras�nda gebelik olu�ursa ila� al�m� hemen kesilmelidir. Klinik olarak, �ok say�da gebelikle ilgili veriler, progesteronun fet�s �zerinde olumsuz bir etkisi olmad���n� g�stermektedir. Fet�s�n yanl��l�kla �strojen + progesteron kombinasyonlar�na maruz kalmas�yla ilgili bug�ne kadarki �o�u epidomiyolojik �al��malar�n sonu�lar� teratojenik ya da f�totoksik etki g�stermemektedir.
Gebeli�in ilk trimesterinden sonra progesteron verilmesi, gravidik kolestaz� a���a ��karabilir.
Hayvanlar �zerinde yap�lan �al��malar, gebelik/embriyonal/fetal geli�im/do�um ya da do�um sonras� geli�im ile ilgili olarak do�rudan ya da dolayl� zararl� etkiler oldu�unu g�stermemektedir. Gebe kad�nlara verilirken tedbirli olunmal�d�r.
Progesteron kullanan gebe kad�nlarda yap�lan incelemelerde ise ilac�n fetus �zerine herhangi bir zararl� etkisi oldu�u g�sterilememi�tir. Mutlak doktor tavsiyesine g�re kullan�lmal�d�r.
Laktasyon d�nemi:
PROGESTAN Kaps�l, emzirme d�neminde endike de�ildir. Tespit edilebilir miktarda progesteron anne s�t�ne ge�er.
�reme yetene�i/Fertilite:
Bu t�bbi �r�n, subfertil veya infertil kad�nlarda luteal eksikli�i destekledi�inden, do�urganl�k �zerinde bilinen herhangi bir zararl� etkisi yoktur.
4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler
Baz� hastalarda ba� d�nmesi veya uyuklama hali yapabilece�inden ara� ve makine kullan�rken tedbirli olunmal�d�r. Bu nedenle gece yatmadan �nce al�nmas� tavsiye edilir.
4.8. �stenmeyen etkiler
Advers etkilerin s�kl�k grupland�rmas� ��yledir:
�ok yayg�n : ≥ 1/10
Yayg�n : ≥ 1/100 ila < 1/10 Yayg�n olmayan : ≥ 1/1000 ila < 1/100 Seyrek : ≥ 1/10.000 ila < 1/1000
�ok seyrek : < 1/10.000
Bilinmiyor : Eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.
a. G�venlik profilinin �zeti
Progesteronun oral ve vajinal form�lasyonlar� ile ilgili advers ila� reaksiyonlar� bildirim oran�, progesterona maruz kalan her 1000 hastada spontan olarak bildirilen yakla��k 1,5 vakaya uygun olarak y�lda 1,43/1000 hasta olarak hesaplanm��t�r (Periyodik Yarar Risk De�erlendirme Raporu 1 Ocak 2012 – 31 Aral�k 2017).
A��z yolu ile:
�reme sistemi ve meme hastal�klar�
Yayg�n: Bozulmu� periyotlar, amenore, ara kanama Yayg�n olmayan: Mastodini
Sinir sistemi hastal�klar� Yayg�n: Ba� a�r�s�
Yayg�n olmayan: Uyu�ukluk, ba� d�nmesi �ok seyrek: Depresyon
Gastrointestinal hastal�klar
Yayg�n olmayan: Konstipasyon (kab�zl�k), kusma, ishal Seyrek: Mide bulant�s�
Hepatobilier hastal�klar
Yayg�n olmayan: Kolestatik sar�l�k
�mm�n sistem hastal�klar� �ok seyrek: �rtiker
Deri ve subkutan doku hastal�klar� Yayg�n olmayan: Pruritus, Akne �ok seyrek: Kloazma
�lac�n al�nmas�ndan 1 ila 3 saat sonra somnolans veya ge�ici ba� d�nmesi meydana gelebilir. Yatma zaman� dozlamas� ve dozun azalt�lmas� bu etkileri azaltabilir.
�strojen ile birlikte kullan�ld���nda a�a��dakiler ge�erlidir
Meme kanseri riski
5 y�ldan uzun s�redir kombine �strojen-progestagen tedavisi alan kad�nlarda meme kanseri tan�s� alma riskinin 2 kata kadar artt��� bildirilmi�tir.
Yaln�zca �strojen tedavisi kullananlarda herhangi bir artan risk, �strojen-progestagen kombinasyonlar� kullananlarda g�r�lenden �nemli �l��de daha d���kt�r.
Risk seviyesi, kullan�m s�resine ba�l�d�r (bkz. b�l�m 4.4). En b�y�k randomize plasebo kontroll� �al��man�n (WHI �al��mas�) ve en b�y�k epidemiyolojik �al��man�n (MWS) sonu�lar� sunulmaktad�r.
Million Kad�n �al��mas� - 5 y�ll�k kullan�mdan sonra tahmini ek meme kanseri riski
Ya� aral��� (y�l)
5 y�ll�k bir s�re boyunca HRT kullanmayan 1000 ki�i ba��na ek vakalar*2
Risk oran� & 95%CI#
5 y�lda 1000 HRT kullan�c�s� ba��na ek vakalar (95%CI)
Sadece �strojen HRT
50-65
9-12
1,2
1-2 (0-3)
Kombine �strojen-progesteron
50-65
9-12
1,7
6 (5-7)
# Genel risk oran�. Risk oran� sabit de�ildir ancak kullan�m s�resi artt�k�a artacakt�r.
Not: Meme kanserinin arka plan insidans� AB �lkesine g�re farkl�l�k g�sterdi�inden, ek meme kanseri vakalar�n�n say�s� da orant�l� olarak de�i�ecektir.
ABD WHI �al��malar� - 5 y�ll�k kullan�mdan sonra ek meme kanseri riski
Ya� aral��� (y�l)
5 y�ll�k bir s�re boyunca plasebo kolunda 1000 kad�n ba��na insidans
Risk oran� & 95%CI#
5 y�lda 1000 HRT kullan�c�s� ba��na ek vakalar (95%CI)
CEE oestrogen-only
50-79
21
0,8 (0,7 - 1)
-4 (-6 - 0)*
3
CEE+MPA �strojen ve progestojen‡
50-79
17
1,2 (1 – 1,5)
+4 (0 - 9)
‡Analiz, �al��madan �nce HRT kullanmayan kad�nlarla s�n�rland�r�ld���nda, tedavinin ilk 5 y�l�nda belirgin bir risk art��� g�r�lmedi: 5 y�ldan sonra risk, kullanmayanlara g�re daha y�ksekti.
2 *Geli�mi� �lkelerdeki temel insidans oranlar�ndan al�nm��t�r
3 *Meme kanseri riskinde art�� g�stermeyen, rahmi olmayan kad�nlarda WHI �al��mas�
Endometriyal kanser riski
Rahmi olan menopoz sonras� kad�nlar.
HRT kullanmayan rahmi olan her 1000 kad�nda endometrium kanseri riski yakla��k 5'tir.
Rahmi olan kad�nlarda, endometriyal kanser riskini artt�rd���ndan, sadece �strojen i�eren HRT kullan�m� �nerilmez (bkz. b�l�m 4.4).
Sadece �strojen kullan�m s�resine ve �strojen dozuna ba�l� olarak, epidemiyoloji �al��malar�nda endometriyal kanser riskindeki art��, 50 ila 65 ya� aras�ndaki her 1000 kad�nda te�his edilen fazladan 5 ila 55 vaka aras�nda de�i�mektedir.
Sadece �strojen tedavisine d�ng� ba��na en az 12 g�n progesteron eklenmesi bu artan riski �nleyebilir. Million Kad�n �al��mas�nda (MWS) be� y�ll�k kombine (s�ral� veya s�rekli) HRT kullan�m� endometriyal kanser riskini art�rmam��t�r (RR 1.0 (0,8-1,2)).
Yumurtal�k kanseri
Sadece �strojen ve kombine �strojen progestogen HRT'nin kullan�m�, te�his edilmi� yumurtal�k kanseri riskinde hafif bir art�� ile ili�kilendirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.4). 52 epidomiyolojik �al��man�n meta analizleri, hi� HRT kullanmam�� kad�nlarla kar��la�t�r�ld���nda HRT kullanan kad�nlarda yumurtal�k kanser riskinde art�� oldu�unu g�stermi�tir (RR 1,43, %95 CI 1,31-1,56). 5 y�l HRT alan 50-54 ya� aras�ndaki kad�nlar i�in bu, 2000 kullan�c� ba��na yakla��k 1 ekstra vaka ile sonu�lan�r. HRT almayan 50-54 ya� aras�ndaki kad�nlarda 2000 y�l�nda yakla��k 2 kad�na 5 y�ll�k bir s�re i�inde yumurtal�k kanseri te�hisi konulacakt�r.
Ven�z tromboembolizm riski
HRT, ven�z tromboembolizm (VTE), yani derin ven trombozu veya pulmoner emboli geli�tirme a��s�ndan 1,3-3 kat artm�� r�latif risk ile ili�kilidir. B�yle bir olay�n meydana gelmesi, HT kullan�m�n�n ilk y�l�nda daha olas�d�r (bkz. b�l�m 4.4). WHI �al��malar�n�n sonu�lar� sunulmaktad�r:
WHI �al��malar� - 5 y�ll�k kullan�mda ek VTE riski
Ya� aral��� (y�l)
5 y�l boyunca plasebo kolunda 1000 kad�n ba��na insidans
Risk oran� ve 95%CI
1000 HRT
kullan�c�s� ba��na ek vakalar
Sadece oral �strojen *
4
50-59
7
1,2 (0,6 – 2,4)
1 (-3 - 10)
Oral kombine �strojen-progesteron
50-59
4
2,3 (1,2 – 4,3)
5 (1 - 13)
4 * Rahmi olmayan kad�nlarda �al��ma
Koroner arter hastal��� riski
60 ya��n �zerindeki kombine �strojen-progestojen HRT kullan�c�lar�nda koroner arter hastal��� riski biraz artar (bkz. b�l�m 4.4).
�skemik inme riski
Yaln�zca �strojen ve �strojen + progestagen tedavisinin kullan�m�, r�latif iskemik inme riskinin 1,5 kat�na kadar artmas�yla ili�kilidir. HRT kullan�m� s�ras�nda hemorajik inme riski artmaz.
Bu r�latif risk ya�a veya kullan�m s�resine ba�l� de�ildir, ancak temel risk ya�a ba�l� oldu�undan, HRT kullanan kad�nlarda genel inme riski ya�la birlikte artacakt�r (bkz. b�l�m 4.4).
Kombine WHI �al��malar� - 5 y�l �zeri kullan�mda ek iskemik inme riski*5
Ya� aral��� (y�l)
5 y�l boyunca plasebo kolunda 1000 kad�n ba��na insidans
Risk oran� ve 95%CI
5 y�lda 1000 HRT kullan�c�s� ba��na ek vakalar
50-59
8
1,3 (1,1 – 1,6)
3 (1 - 5)
5 *iskemik ve hemorajik inme aras�nda ayr�m yap�lmam��t�r.
�strojen/progestojen tedavisi ile ba�lant�l� olarak bildirilen di�er advers etkiler
Ra�,
4.9. Doz a��m� ve tedavisi
PillsCard reference image