⚠️ Uyarılar
Ritonavir HIV-1 enfeksiyonu ya da AIDS hastal���n� tedavi etmez. Ritonavir veya di�er antiretroviral ila�lan kullanan hastalarda f�rsat�� enfeksiyonlar veya HlV-l�in di�er komplikasyonlar� geli�meye devam edebilir. Aynca hastalar antiretroviral ila�larla yap�lan tedavinin kan veya cinsel temas yoluyla hastal���n�n bulunma bula�ma olas�l���n� �nledi�inin kan�tlamasfd��� konusunda uyar�lmal�d�r. Uygun �nlemlerin al�nmas�na devam edilmelidir.
Bir antiretroviral madde veya bir farmakokinetik g��lendirici olarak kullan�lan ritonavir
Kronik diyare veya malabsorpsiyonlu hastalar
Diyare meydana geldi�inde ekstra g�zlem �nerilmektedir. Ritonavir tedavisi s�ras�nda, g�receli olarak s�k g�r�len diyare ritonavir veya di�er birlikte kullan�lan ila�lann emilim veya etkilili�ini (azalan uyum nedeniyle) bozabilir. Ritonavir kullan�m� ile ili�kilendirilen ciddi s�rekli kusma ve/veya diyare aynca renal fonksiyonu da bozabilir. Renal fonksiyon bozuklu�u olan hastalarda b�brek fonksiyonunun izlenmesi �nerilmektedir.
Hemofili
Proteaz inhibit�rleriyle tedavi edilen tip A ve B hemofili hastalannda spontan deri hematomlan ve hemartrozlar dahil kanama art��� rapor edilmi�tir. Baz� hastalarda ilave fakt�r VIII verilmi�tir. Bildirilen olgulann yar�s�ndan fazlas�nda proteaz inhibit�rleriyle tedaviye devam edilmi� veya tedavi kesilmi�se yeniden ba�lanm��t�r. Etki mekanizmas� a��klanm�� de�ilse de nedensel bir ili�ki oldu�u d���n�lm��t�r. Bu nedenle, hemofili hastalan kanama art��� olas�l���n�n fark�nda olmal�d�rlar.
Diabetes mellitus ve hiperglisemi
Proteaz inhibit�rleri alan HIV ile enfekte hastalarda yap�lan pazarlama sonras� �al��malarda yeni diyabet geli�imi, hiperglisemi veya mevcut diabetes mellitusun alevlenmesi bildirilmi�tir. Bu hiperglisemi olgulanndan baz�lar� �iddetli olmu�tur ve baz� olgular ketoasidoz ile birliktedir. Bir�ok hastada ba�ka t�bbi durumlar da bulunmakta olup baz�lar�n�n ins�lin veya oral antidiyabetik ila�larla tedavi edilmesi veya bu ajanlann dozlar�n�n ayarlanmas� gerekmi�tir.
Ya� da��l�m�nda de�i�me
HIV hastalannda antiretroviral kombinasyon tedavisi (CART) v�cut ya��n�n da��l�m�nda de�i�im ile (lipodistrofi) ili�kilendirilmi�tir. Bu durumun uzun s�reli sonu�lar� hen�z bilinmemektedir. Mekanizmalara ili�kin bilgiler eksiktir. Viseral lipomatoz, Pݒler, lipoatrof� ve n�kleozid ters transkriptaz inhibit�rleri (NRTI�lar) aras�ndaki ili�kiyi g�steren hipotezi kurulmu�tur. Ya�l�l�k gibi bireysel fakt�rler, daha uzun s�re antiretroviral tedavi s�resi gibi ila�la ili�kili fakt�rler ve buna ba�l� geli�en metabolik bozukluklar, daha y�ksek lipodistrofi riski ili�kilendirilmi�tir. Klinik muayene, ya� da��l�m�nda de�i�imin fiziksel belirtilerinin de�erlendirilmesini i�ermelidir. A�l�k serum lipid ve kan glukozu �l��m� yap�lmal�d�r. Lipid bozukluklar� klinik a��dan uygun oldu�u �ekilde tedavi edilmelidir (Bkz b�l�m 4.8).
Pankreatit
Pankreatiti d���nd�ren klinik semptomlar (bulant�, kusma, abdominal a�r�) veya laboratuvar de�erlerinde anormallikler (serum lipaz veya amilaz de�erlerinde art��) g�z �n�ne al�nmal�d�r. Bu belirtilerin veya semptomlann bulundu�u hastalar de�erlendirilmeli ve pankreatit tan�s� konulursa NORV�R tedavisi kesilmelidir (bkz b�l�m 4.8).
�mmun Reaktivasyon Sendromu
Antiretroviral tedavi (CART) kombinasyonu ba�lang�� faz� s�ras�nda, �iddetli imm�n yetmezli�i olan HlV-enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezid�el f�rsat�� patojenlere kar�� bir inflamatuvar tepki ortaya ��kabilir ve bu durum ciddi klinik ko�ullara veya semptomlarda alevlenmeye neden olabilir. Tipik �ekilde bu reaksiyonlar CART kullan�m�na ba�lanmas�ndan sonraki ilk birka� hafta veya ayda g�zlenmi�tir. �lgili �rnekler; sitomegalovir�s retinit, jeneralize ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve pn�mosistik jiroveci pn�monidir. T�m inflamatuvar semptomlar de�erlendirilmeli ve gerekti�inde tedavi uygulanmal�d�r.
�mmun rekonstitusyon s�ras�nda, otoimmun hastal�klar (Grave�s hastal���, polimiyosit ve Guillain-Barre sendromu gibi) bildirilmi�tir. Ancak ba�lang�� evresinde daha fazla de�i�kendir ve tedavi ba�lad�ktan aylar sonra ortaya ��kabilir.
Karaci�er hastal���
Dekompanse karaci�er hastal��� bulunan ki�ilere, ritonavir verilmemelidir. Dekompanse olmayan, stabil, �iddetli karaci�er yetmezli�i bulunan hastalar (Child Pugh Derecesi C) i�in b�l�m 5.2�ye bak�n�z. Kronik hepatit B veya C bulunan veya antiretroviral kombinasyon tedavisi g�ren hastalarda, �iddetli ve potansiyel �l�mc�l hepatik yan etki riski artmaktad�r. Hepatit B veya C hastalan i�in e�zamanl� antiviral tedavi kullan�lmas� durumunda bu ila�lar i�in ilgili �r�n bilgilerine bak�n�z.
Kronik aktif hepatit dahil �nceden karaci�er disfonksiyonu olan hastalarda antiretroviral kombinasyon tedavisi s�ras�nda karaci�er fonksiyonu anomalilerinin s�kl��� artmakta olup bu hastalar standart uygulamaya g�re izlenmelidir. Bu hastalarda k�t�le�en karaci�er hastal��� kan�tlan mevcutsa tedaviye ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi d���n�lmelidir.
B�brek bozukluklar�
Ritonavirin renal klerensi ihmal edilebilir d�zeyde oldu�undan, renal yetersizli�i olan hastalarda toplam v�cut klerensinde azalma beklenmemektedir. Renal yetersizli�i olan hastalarda spesifik doz bilgisi i�in, birlikte uygulanan proteaz inhibit�r�n�n k�sa �r�n bilgisine (K�B) ba�vurulmal�d�r.
Klinik uygulamada (bak�n�z b�l�m 4.8), tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte kullan�mda b�brek bozuklu�u, b�brek yetmezli�i, artm�� kreatinin, hipofosfatemi, proksimal t�b�lopati (Fanconi sendromu dahil) bildirilmi�tir.
Osteonekroz
Etiyolojinin multifakt�rl� (kortikosteroid kullan�m�, alkol t�ketimi, �iddetli imm�nos�presyon, daha y�ksek v�cut kitle endeksi dahil) oldu�unun d���n�lmesine kar��n, ilerlemi� HlV-hastal��� ve/veya antiretroviral kombinasyon tedavisine (CART) uzun s�reli maruziyeti bulunan hastalarda osteonekroz vakalar� bildirilmi�tir. Hastalar eklem a�r�s� ve s�z�s�, eklemlerde sertlik veya hareket etmede zorlanma ya�arlarsa t�bbi yard�m almalan konusunda uyar�lmal�d�r.
PR Aral���n� Uzatma
Ritonavirin baz� hastalarda PR aral���n�n orta d�zeyde asemptomatik uzamas�na neden oldu�u g�sterilmi�tir. Ritonavir alan hastalarda, temelde yap�sal kalp hastal��� olan ve iletim sisteminde �nceden var olan anormalli�i bulunan hastalarda veya PR aral���n� uzat�c� ila�lar (verapamil veya atazanavir gibi) alan hastalarda, ritonavir al�m�yla ikinci veya ���nc� derece atrioventrik�ler blok rapor edilmi�tir. NORV�R bu hastalarda dikkatli �ekilde kullan�lmal�d�r (bkz b�l�m 5.1).
Etkile�imler Genel
Birlikte kullan�lan baz� ila�larla (�rn. kortikosteroidler, PDE5 inhibit�rleri, HMG-CoA Red�ktaz inhibit�rleri, alfal adrenosept�r antagonistleri, antimikobakteriyeller, proteaz inhibit�rleri, vb.) veya besinlerle etkile�im olas�l��� bulunmaktad�r. Bu etkile�imler �nemli olabilir (Aynnt�l� bilgi i�in Bkz. B�l�m 4.5)
Diren�/�apraz diren�
HIV ile i�in proteaz inhibit�rleri aras�ndaki �apraz diren� i�in potansiyel tam olarak g�sterilmemi�tir. Bu nedenle, ritonavir tedavisinin uyumlu veya takip eden proteaz inhibit�r� aliminin aktivitesindeki etkisi bilinmemektedir.
Ritonavire diren�li HIV-1 izolatlar� in vitro
olarak se�ilmi� ve terap�tik ritonavir dozlar�yla tedavi edilen hastalardan izole edilmi�tir.
Ritonavirin antiretroviral aktivitesinin azalmas� primer olarak V82A/F/T/S ve 184V proteaz mutasyonlar� ile ba�lant�l�d�r. Mutasyonlar�n proteaz geninde birikmesi (pozisyon 20, 33, 36, 46, 54, 71, ve 90 dahil) ayn� zamanda ritonavir direncine de katk�da bulunabilir. Genel olarak, ritonavir direnciyle ba�lant�l� olan mutasyonlar biriktik�e, �apraz dirence ba�l� olarak ba�ka PFlerin se�ilmesine duyarl�l�kta azalma olabilir. Bu ajanlara kar�� yan�t azalmas�yla ba�lant�l� proteaz mutasyonlar�yla ilgili spesifik bilgi i�in proteaz inhibit�rlerinin k�sa �r�n bilgilerine veya resmi s�rekli g�ncellemelere ba�vurulmal�d�r.
Laboratuvar testleri
Ritonavir trigliserid, kolesterol, SGOT, SGPT, GGT, CPK ve �rik asit d�zeylerinde de�i�imlere neden olmu�tur. Ritonavir tedavisine ba�lanmadan �nce ve periyodik olarak veya tedavi esnas�nda herhangi bir klinik i�aret belirti veya semptom g�r�ld���nde, uygun laboratuvar testleri yap�lmal�d�r.
Lipid bozukluklar�
Ritonivir ile tek ba��na veya sakinavir ile kombine tedavi total trigliserid ve kolesterol konsantrasyonlannda �nemli art��la sonu�lanm��t�r. Trigliserid ve kolesterol testleri ritonavir tedavisinin ba�lamas�ndan �nce ve tedavi s�ras�nda periyodik aral�klarla yap�lmal�d�r. Lipid bozukluklar� uygun oldu�u durumlarda klinik olarak ele al�nmal�d�r.
Elektrokardiyogram �zerine etkiler
QTcF aral��� randomize, plasebo ve aktif (g�nde bir kere moksifloksasin 400 mg) kontroll� �apraz ge�i�li �al��mada, 45 sa�l�kl� yeti�kinde, 3. g�nde 12 saat sonra 10 �l��m ile de�erlendirilmi�tir. QTcF�deki plasebodan maksimum ortalama fark (%95 �st g�venlik aral���) g�nde iki kez al�nan 400 mg ritonavir i�in 5.5 (7.6) milisaniye idi. 3. g�nde ritonavire maruz kalma, kararl� d�zeyde g�nde iki kez al�nan 600 mg ile g�zlenenden a�a�� yukar� 1,5 kat daha fazla idi. E�ik de�erinde >60 milisaniye�nin QTcF�sinde bir art�� veya QTcF aral���n�n 500 milisaniye�nin klinik olarak uygun potansiyel e�i�ini a�mas� hi� bir denekte g�zlemlenmemi�tir.
Ayn� �al��mada, 3. g�nde ritonavir alan deneklerde PR aral���ndaki hafif uzama da tespit edilmi�tir. En fazla PR aral��� 252 milisaniyedir ve hi�bir ikinci veya ���nc� derece blok g�zlenmemi�tir.