Fazadinium bromide

AZAD�N hematopoietik k�k h�cre transplantasyonuna uygun olmayan yeti�kin hastalarda: � Uluslararas� Prognostik Skorlama Sistemi�ne (IPSS) g�re intermediate 2 ve y�ksek risk miyelodisplastik sendrom (MDS) � Miyeloproliferatif bozukluk olmaks�z�n kemik ili�i blast� %10-29 aras�nda olan kronik miyelomonositer l�semi (KMML) � D�nya Sa�l�k �rg�t� (WHO) s�n�fland�rmas�na g�re %20-30 blast ve �oklu serili displazisi olan akut miyeloid l�semi (AML) � D�nya Sa�l�k �rg�t� (WHO) s�n�fland�rmas�na g�re %30�dan fazla kemik ili�i blast� olan 65 ya� ve �st� akut miyeloid l�semi (AML) tedavisinde endikedir. 4.2.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ Pozoloji ve uygulama �ekli AZAD�N tedavisi kemoterap�tik ajanlar konusunda tecr�beli bir hekim taraf�ndan ba�lanmal� ve izlenmelidir. Hastalara, tedavi �ncesinde bulant� ve kusmaya kar�� anti-emetik premedikasyonu uygulanmal�d�r. Dozaj: �lk tedavi siklusunda tavsiye edilen ba�lang�� dozu tedavi �ncesi hematoloji laboratuvar de�erlerinden ba��ms�z olarak, t�m hastalar i�in v�cut y�zey alan�na g�re 75 mg/m 2 dozunda olmal�, subkutan olarak 7 g�n boyunca yap�lan enjeksiyonlar� takiben 21 g�nl�k bir ara verilmelidir (28 g�n s�ren tedavi siklusu). Hastalar�n en az 6 siklus tedavi almas� �nerilir. Hasta tedaviden fayda g�rd��� s�rece ya da hastal�kta ilerleme g�r�l�nceye kadar tedavi devam ettirilmelidir. Hastalar hematolojik yan�t/toksisite ve renal toksisite a��s�ndan izlenmelidir (bak�n�z b�l�m 4.4); bir sonraki siklusa ba�larken erteleme ya da a�a��da belirtildi�i �ekilde doz azalt�m� gerekebilir. Laboratuvar Testleri: Tedaviye ba�lamadan ve her tedavi siklusu �ncesinde; karaci�er fonksiyon testleri, serum kreatinin ve serum bikarbonat seviyeleri �l��lmelidir. Tedaviye ba�lamadan ve en az her tedavi siklusundan �nce, cevap ve toksisiteyi izlemek gerekli oldu�u i�in tam kan say�mlar� yap�lmal�d�r. Hematolojik Toksisite Nedeniyle Doz Ayarlamas�: Hastan�n trombosit say�s� < 50 x 10 9 /l ve/veya mutlak n�trof�l say�s� (MNS) <1 x 10 9 /l ise, hematolojik toksisite bir siklus i�erisinde ula��lan "en d���k de�er" olarak tan�mlanmaktad�r. �yile�me ise hematolojik toksisite g�zlenen h�cre serilerinde ba�lang�� de�erleri ile en d���k de�er aras�ndaki fark�n en az yar�s� kadar bir art���n olma hali olarak tan�mlan�r. (iyile�me > En d���k say�m + (0,5 x [Ba�lang�� say�m- En d���k say�m]). Tedavi �ncesi ba�lang�ca g�re kan say�m� de�erleri d��memi� hastalarda (�rne�in beyaz kan h�cresi - BKH - > 3,0 x 10 9 /1 ve MNS >1,5x 10 9 /1 ve trombosit >75,0x10 9 / l) AZAD�N tedavisine ba�l� olarak hematolojik toksisite ortaya ��karsa, bir sonraki tedavi siklusu trombosit say�s� ve MNS de�erleri d�zelene kadar ertelenmelidir. 14 g�n i�erisinde de�erlerde iyile�me sa�lan�rsa herhangi bir doz de�i�ikli�ine gerek yoktur. Ancak 14 g�n i�erisinde iyile�me sa�lanamazsa bu durumda a�a��daki tabloya g�re doz azalt�lmas� yap�lmal�d�r. Doz ayarlamalar�n� takiben siklus 28 g�ne d�nd�r�lmelidir. En D���k Say�m 14 g�n i�erisinde de�erlerde d�zelme olmazsa bir sonraki siklusda verilebilecek doz miktar� MNS (x 10 9 /l) Trombosit (x 10 9/ l) < 1 < 50 %50 >1 > 50 %100 *�yile�me = Say�m > En d���k say�m + (0.5 x [Ba�lang�� say�m - En d���k say�m]) Tedavi �ncesi ba�lang�ca g�re kan say�m� de�erleri d��m�� hastalarda (�rne�in beyaz kan h�cresi - BKH -<3.0x10� 9 l veya MNS < 1,5 x 10 9 /l veva trombosit < 75,0 x 10 9 /l) AZAD�N tedavisini takiben BKH ya da MNS ya da trombosit say�s�nda, uygulama �ncesine g�re < %50 bir azalma ya da %50�den fazla olmas�na ra�men herhangi bir h�cre seri farkl�la�mas�nda iyile�me g�r�lmesi durumunda doz ayarlamas�na ya da tedavinin ertelenmesine gerek yoktur. E�er BKH ya da MNS ya da trombosit say�s�ndaki azalma uygulama �ncesine g�re %50�den fazla ise ve herhangi bir h�cre seri farkl�la�mas�nda iyile�me g�r�lmemesi durumunda AZAD�N tedavisinin bir sonraki siklusu, trombosit say�s� ve MNS d�zelene kadar ertelenmelidir. 14 g�n i�erisinde iyile�me sa�lan�rsa herhangi bir doz ayarlamas�na gerek yoktur. Ancak 14 g�n s�resinde bir d�zelme g�zlenmemesi durumunda kemik ili�i h�cresel yap�s� de�erlendirilmelidir. E�er kemik ili�i h�cre d�zeyi > %50 ise doz de�i�ikli�ine gerek yoktur. Kemik ili�i h�cre d�zeyi <%50 ise tedavi ertelenmeli ve doz a�a��daki tabloya g�re azalt�lmal�d�r: Kemik �li�i H�cre D�zeyi 14 g�n i�erisinde de�erlerde d�zelme izlenmezse yap�lmas� gereken doz de�i�ikli�i (%) �yile�me* < 21 g�n �yile�me* > 21 g�n %15-50 %100 %50 <%15 %100 %33 *�yile�me = Say�m > en d���k say�m + (0,5 x [Ba�lang�� say�m - en d���k say�m]) Doz ayarlamalar�n� takiben siklus 28 g�ne d�nd�r�lmelidir. �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler: B�brek yetmezli�i: Azasitidin, ba�lang�� doz ayarlamas� olmaks�z�n b�brek yetmezli�i olan hastalara uygulanabilir (bak�n�z b�l�m 5.2). E�er serum bikarbonat d�zeyinde nedeni a��klanamayan bir �ekilde 20 mmol/l�nin alt�nda azalma ortaya ��karsa, bir sonraki siklusta doz %50 azalt�lmal�d�r. E�er serum kreatinin ya da kan �re azot (BUN) de�erleri a��klanamayan bir �ekilde ba�lang�� de�erlerinin > 2 kat �zerine ve normal de�erin en �st s�n�r� (ULN)�na ��karsa, de�erler normale ya da ba�lang�� de�erlerine d�nene kadar bir sonraki siklus ertelenmeli ve takip eden tedavi siklusunda doz %50 azalt�lmal�d�r (bak�n�z B�l�m 4.4). Karaci�er yetmezli�i: Karaci�er yetmezli�i olan hastalarda yap�lm�� �al��ma bulunmamaktad�r (bak�n�z B�l�m 4.4). Ciddi karaci�er yetmezli�i bulunan hastalar advers olaylar i�in dikkatlice izlenmelidir. Tedaviye ba�lamadan �nce karaci�er yetmezli�i olan hastalarda ba�lang�� dozu i�in spesifik bir doz de�i�ikli�i �nerilmemektedir; takip eden doz de�i�iklikleri hematolojik laboratuvar de�erleri �zerinden yap�lmal�d�r. �leri evre malign hepatik t�m�r� olan hastalarda AZAD�N kontrendikedir (bak�n�z B�l�m 4.3 ve 4.4). Geriatrik pop�lasyon: Ya�l� hastalar i�in spesifik bir doz ayarlamas� �nerilmemektedir. Ya�l�larda b�brek fonksiyonlar� zaten azald��� i�in b�brek fonksiyonlar�n�n izlenmesi yararl� olabilir. Pediatrik pop�lasyon: Yeterli g�venlilik ve etkililik verisi bulunmad���ndan 18 ya� alt�ndaki �ocuklar ve ad�lesanlarda AZAD�N kullan�m� �nerilmemektedir. Uygulama Y�ntemi: Suland�r�lm�� AZAD�N; �st kol b�lgesi, uyluk ya da kar�na subkutan olarak enjekte edilmelidir. Enjeksiyon yerleri d�n���ml� olarak de�i�tirilmelidir. Yeni enjeksiyonlar bir �ncekinden en az 2,5 cm uza�a yap�lmal� ve kesinlikle hassasiyet, ��r�k, k�zar�kl�k ya da sertle�me olan b�lgelere uygulanmamal�d�r. Suland�r�ld�ktan sonra s�spansiyon filtre edilmemelidir. AZAD�N i�in suland�rma ve uygulama prosed�r� i�in detayl� talimatlar b�l�m 6.6�da verilmi�tir. 4.3. Kontrendikasyonlar -  Azasitidine veya b�l�m 6.1�de listelenen herhangi bir bile�enine a��r� duyarl��� olan hastalarda, -  �lerlemi� malign karaci�er t�m�r� olan hastalarda (bkz. b�l�m 4.4), -  Laktasyonda (bkz. b�l�m 4.6). 4.4. �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri Hematolojik toksisite Azasitidin ile tedavi esnas�nda, �zellikle ilk 2 siklus s�ras�nda (bkz. B�l�m 4.8), anemi, n�tropeni ve trombositopeni s�k g�zlenmektedir. Cevap ve toksisiteyi izlemek gerekli oldu�u i�in, en az her tedavi siklusundan �nce tam kan say�mlar� yap�lmal�d�r. �lk siklus i�in �nerilen dozun uygulanmas�ndan sonra, en d���k say�mlara ve hematolojik cevaba dayanarak (bkz. B�l�m 4.2), daha sonraki sikluslar i�in doz azalt�labilir veya uygulama geciktirilebilir. Hastalara derhal febril ataklar�n� bildirmeleri tavsiye edilmelidir. Ayr�ca hastalara ve doktorlara kanama belirtileri ve semptomlar� i�in dikkatli olmalar� tavsiye edilir. Karaci�er yetmezli�i Karaci�er yetmezli�i olan hastalarda herhangi bir �al��ma yap�lmam��t�r. Metastatik hastal��a ba�l� olarak b�y�k t�m�r y�k� olan, �zellikle albumin alt s�n�r de�eri <30 g/L olan hastalarda, azasitidin tedavisi s�ras�nda ilerleyen karaci�er komas� ve �l�m seyrek olarak rapor edilmi�tir. Azasitidin, ilerlemi� malign karaci�er t�m�rleri olan hastalarda kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3). B�brek yetmezli�i Kemoterap�tik ajanlarla birlikte i.v. azasitidin ile tedavi edilen hastalarda serum kreatinin d�zeyi art���, b�brek yetmezli�i ve �l�mle sonu�lanan b�brek fonksiyon bozukluklar� bildirilmi�tir. Ek olarak, alkali idrar ve hipokalemi (serum potasyumu < 3mmol/L) ile birlikte serum bikarbonatlar�n�n <20 mmol/L�ye d��mesi olarak tan�mlanan renal t�b�ler asidoz, azasitidin ve etoposid ile tedavi edilen 5 kronik miyeloid l�semi (KML) hastas�nda geli�mi�tir. Serum kreatinin veya BUN seviyelerinde a��klanamayan art��lar veya serum bikarbonatta azalmalar (<20 mmol/L) olu�ur ise, dozaj azalt�lmal� veya uygulama geciktirilmelidir (bkz. B�l�m 4.2). Hastalar, olig�ri ve an�ri durumunda derhal doktorlar�n� bilgilendirmeleri konusunda uyar�lmal�d�rlar. B�brek fonksiyonu normal olan hastalar ile b�brek yetmezli�i olan hastalar aras�nda advers etkilerin s�kl��� a��s�ndan klinik bir farkl�l�k olmamas�na ra�men, azasitidin ve/veya metabolitleri esas olarak b�brekten at�ld��� i�in b�brek yetmezli�i olan hastalar yak�ndan izlenmelidir (bkz. B�l�m 4.2). Laboratuvar Testleri: Tedaviye ba�lamadan ve her tedavi siklusundan �nce karaci�er fonksiyon testleri, serum kreatinin ve serum bikarbonat d�zeyleri belirlenmelidir. Tedaviye ba�lamadan ve en az her tedavi siklusundan �nce, cevap ve toksisiteyi izlemek gerekli oldu�u i�in tam kan say�mlar� yap�lmal�d�r (bkz. B�l�m 4.8). Kalp ve akci�er hastal��� Ciddi konjestif kalp yetmezli�i, klinik olarak stabil olmayan kalp hastal��� veya akci�er hastal��� olan hastalar klinik �al��malara (AZA PH GL 2003 CL 001 ve AZA-AML-001) al�nmam��t�r ve bu y�zden azasitidin�in bu hastalarda g�venli�i ve etkilili�i saptanamam��t�r. Bilinen bir kalp veya akci�er hastal��� ge�mi�i olan hastalarda yap�lan bir klinik �al��madan al�nan yeni veriler, azasitidin ile kardiyak olaylar�n insidans�nda �nemli bir art�� oldu�unu g�stermi�tir (bkz. B�l�m 4.8.). Bu nedenle, bu hasta grubunda AZAD�N kullan�rken dikkatli olunmas� �nerilir. AZAD�N ile tedavi �ncesinde ve tedavi s�ras�nda kardiyopulmoner de�erlendirme yap�lmas� d���n�lmelidir. Nekrotizan fasiit Azasitidin ile tedavi edilen hastalarda, �l�mc�l vakalar da dahil olmak �zere nekrotizan fasiit rapor edilmi�tir. Nekrotizan fasiit geli�en hastalarda, azasitidin tedavisi hemen durdurulmal� ve acilen uygun bir tedaviye ba�lanmal�d�r. T�m�r lizis sendromu: Tedavi �ncesinde y�ksek t�m�r y�k� olan hastalar t�m�r lizis sendromu a��s�ndan risk alt�ndad�r. Bu hastalar yak�n takip edilmeli ve uygun �nlemler al�nmal�d�r. 4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri In vitro verilere g�re sitokrom P450 izoenzimleri (CYP�ler), UDP-glukuronoziltransferazlar (UGT�ler), sulfotransferazlar (SULT�ler) ve glutatyon transferazlar�n (GST�ler) azasitidin metabolizmas�nda yer almad��� g�r�lmektedir; bu nedenle bu metabolik enzimler ile ili�kili in vivo etkile�im olas�l���n�n olmad��� d���n�lmektedir. Azasitidinin sitokrom P450 enzimleri �zerinde klinik olarak �nemli inhibit�r veya ind�kleyici etkisi olas� de�ildir (bkz. B�l�m 5.2). Azasitidin ile klinik ila� etkile�me �al��malar� yap�lmam��t�r. 4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye Gebelik kategorisi: D �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar/Do�um kontrol� (Kontrasepsiyon) Erkekler ve �ocuk do�urma potansiyeli olan kad�nlar tedavi s�ras�nda ve tedaviden sonraki 3 aya kadar etkili kontrasepsiyon y�ntemi kullanmal�d�rlar. Gebelik d�nemi Azasitidinin, gebe kad�nlarda kullan�m�na ili�kin yeterli veri yoktur. Fareler �zerinde yap�lan �al��malar �reme toksisitesi oldu�unu g�stermi�tir (bkz. B�l�m 5.3). �nsanlardaki potansiyel riski bilinmemektedir. Azasitidin, hayvan �al��malar�ndan elde edilen sonu�lara ve mekanizmas�na dayanarak gebelik s�ras�nda, �zellikle ilk trimesterde, kesinlikle gerekli olmad�k�a kullan�lmamal�d�r. Tedavinin anne i�in avantajlar� fetus i�in olas� risklerine kar�� her vaka i�in tart���larak karar verilmelidir. Laktasyon d�nemi Azasitidin / metabolitlerinin anne s�t�ne ge�ip ge�medi�i bilinmemektedir. Emzirilen bebekte ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, azasitidin tedavisi s�ras�nda emzirme kontrendikedir. �reme yetene�i /Fertilite �nsanlarda azasitidinin fertilite �zerindeki etkisine dair herhangi bir veri yoktur. Hayvanlarda azasitidin kullan�m�n�n erkek fertilitesi �zerinde advers reaksiyonlar� g�r�lm��t�r (bkz. B�l�m 5.3). Erkeklere tedavi al�rken baba olmamalar� ve tedavi s�ras�nda ve tedaviden sonraki 3 aya kadar etkili kontrasepsiyon kullanmalar� tavsiye edilmelidir. Tedaviye ba�lamadan �nce erkek hastalara spermlerini saklamak �zere dan��man aramalar� tavsiye edilmelidir. 4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler Azasitidinin ara� ve makine kullan�m�na hafif ve orta derecede etkisi vard�r. Ayr�ca, azasitidin tedavisi s�ras�nda yorgunluk gibi istenmeyen etkilerin olu�abilece�i konusunda hastalar bilgilendirilmelidir. Bu nedenle, ara� ve makine kullan�rken dikkatli olunmas� �nerilmelidir. 4.8. �stenmeyen etkiler MDS, KMML ve % 20-30 kemik ili�i blastl� AML�si olan yeti�kinlerde: Hastalar�n %97�sinde azasitidin uygulamas� ile ili�kili advers reaksiyonlar olu�mu�tur. Azasitidin tedavisi ile �ok yayg�n g�r�len advers reaksiyonlar trombositopeni, n�tropeni ve l�kopeniyi (genellikle Derece 3-4) i�eren hematolojik reaksiyonlar (% 71,4), bulant�, kusmay� (genellikle Derece1-2) i�eren gastrointestinal olaylar (%60,6) veya enjeksiyon b�lgesi reaksiyonlar�d�r (%77,1; genellikle Derece 1-2). Bir klinik �al��mada (AZA PH GL 2003 CL 001) belirlenmi� �ok yayg�n g�r�len ciddi advers reaksiyonlar febril n�tropeni (%8) ve anemi (%2,3) olup bu �al��may� destekleyen �al��malarda da (CALGB 9221 ve CALGB 8921) benzer ciddi advers reaksiyonlar raporlanm��t�r. Daha az s�kl�kta bildirilen di�er ciddi advers reaksiyonlar n�tropenik sepsis (%0,8) ve bazen �l�mc�l sonu�lar� olabilen pn�moni (%2,5) gibi enfeksiyonlar�, trombositopeni (%3,5), a��r� duyarl�l�k reaksiyonlar� (% 0,25) ve kanama olaylar�n� [�rne�in serebral kanama (%0,5), gastrointestinal kanama (%0,8) ve intrakraniyal kanama (%0,5)] i�ermektedir. % 30�dan fazla kemik ili�i blast� olan 65 ya� ve �st� hastalarda: Azasitidin tedavi kolunda AZA-AML-001 �al��mas� ile belirlenmi� olan �ok yayg�n ciddi advers reaksiyonlar (> % 10) aras�nda febril n�tropeni (%25), pn�moni (%20,3) ve pireksi (%10,6) bulunmaktad�r. Ayr�ca daha az s�kl�kla raporlanm�� olan ciddi advers reaksiyonlar aras�nda sepsis (%5,1), anemi (%4,2), n�tropenik sepsis (%3), idrar yolu enfeksiyonu (%3), trombositopeni (%2,5), n�tropeni (%2,1), sel�lit (%2,1), ba� d�nmesi (% 2,1) ve dispne (%2,1) bulunmaktad�r. Azasitidin tedavisi ile en s�k raporlanan advers reaksiyonlar (%30), kab�zl�k (%41,9), mide bulant�s� (%39,8) ve ishali de (%36,9) i�eren sindirim sistemi olaylar� (genellikle Derece 1-2), pireksiyi de (%37,7) i�eren genel bozukluklar ve uygulama b�lgesine ili�kin durumlar (genellikle Derece 1-2) ve febril n�tropeni (%32,2) ve n�tropeniyi (%30,1) de i�eren hematolojik olaylard�r (genellikle Derece 3-4). A�a��daki tablo azasitidin tedavisi ile ili�kili olabilecek advers reaksiyonlar� i�ermektedir. S�kl�klar, MDS ve AML �zerine yap�lm�� temel klinik �al��malara ve pazarlama sonras� g�zlemlere dayanmaktad�r. S�kl�klar �u �ekilde tan�mlanm��t�r: �ok yayg�n (>1/10), yayg�n (>1/100 <1/10), yayg�n olmayan (>1/1000 <1/100), seyrek (>1/10.000 <1/1000), �ok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir s�kl�k grubu i�inde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet s�ras�na g�re verilmi�tir. Sistem Organ S�n�f� �ok yayg�n (>%10) Yayg�n (>%1-<%10) Yayg�n olmayan (>%0.1-<%1) Seyrek (>1/10.000-<1/1000) Bilinmiyor Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Pn�moni* (bakteriyel, viral ve fungal dahil) Nazofarenjit Sepsis* Bakteriyel, viral ve fungal dahil) N�tropenik sepsis* Solunum yollar� enfeksiyonu (�st solunum yollar� ve bron�it dahil) �drar yolu enfeksiyonlar� Sel�lit Divertik�l iltihab� Oral fungal enfeksiyon Nekrotizan fasiit* Sin�zit Farenjit Rinit Herpes simplex Deri enfeksiyonu Kan ve lenf sistem hastal�klar� Febril n�tropeni* N�tropeni L�kopeni Trombositopeni Anemi Pansitopeni* Kemik ili�i yetmezli�i Ba����kl�k sistemi hastal�klar� A��r� duyarl�l�k reaksiyonlar� Metabolizma ve beslenme hastal�klar� Anoreksi ��tah kayb� Hipokalemi Dehidratasyon T�m�r lizis sendromu Psikiyatrik hastal�klar Uykusuzluk Konf�zyonel durum Anksiyete Sinir sistemi hastal�klar� Ba� d�nmesi Ba� a�r�s� �ntrakraniyal kanama* Bay�lma Uyku hali Letarji G�z hastal�klar� G�z kanamas� Konjunktival kanama Kardiyak hastal�klar Perikardiyal ef�zyon Vask�ler hastal�klar Hipotansiyon* Hipertansiyon Ortostatik hipotansiyon Hematom Solunum, g���s hastal�klar� ve mediyastinal hastal�klar Dispne Burun kanamas� Plevral ef�zyon Efor dispnesi Faringolaringeal a�r� �nterstisiyal akci�er hastal��� * Nadir olarak �l�mc�l vakalar rapor edilmi�tir. Sistem Organ S�n�f� �ok yayg�n (>%10) Yayg�n (>%1-<%10) Yayg�n olmayan (>%0,1-<%1) Seyrek (>1/10.000-<1/1000) Bilinmiyor Gastrointestinal hastal�klar �shal, Kusma Kab�zl�k Bulant� Kar�n a�r�s� (�st kar�n a�r�s� ve kar�n rahats�zl��� dahil) Gastrointestinal kanama* (A��z kanamas� dahil) Hemoroidal kanama Stomatit Di� eti kanamas� Dispepsi Hepato-bilier hastal�klar� Karaci�er yetmezli�i* �lerleyen hepatik koma Deri ve deri alt� doku hastal�klar� Pete�i V�cudun her yerinde olabilecek ka��nt� D�k�nt� Ekimoz Purpura Alopesi �rtiker Eritem Mak�ler d�k�nt� Akut febril n�trof�lik dermatozis piyoderma gangrenozum Kas-iskelet bozukluklar� ve ba� doku ve kemik hastal�klar� Artralji Kas-iskelet a�r�s� (s�rt, kemik ve ekstremitede a�r�y� i�eren) Kas spazmlar� Mivalji B�brek ve idrar yolu hastal�klar� B�brek yetmezli�i* Hemat�ri Serum kreatinin d�zeyinde art�� Renal t�b�ler asidoz Genel bozukluklar ve uygulama b�lgesine ili�kin hastal�klar Pireksi* Yorgunluk Asteni G���s a�r�s� Enjeksiyon b�lgesinde eritem Enjeksiyon b�lgesinde a�r� Enjeksiyon b�lgesinde reaksiyon (spesifik olmayan) Enjeksiyon b�lgesinde: morarma, hematom, sertle�me, d�k�nt�, ka��nt�, enflamasyon, renk bozulmas�, nod�l ve kanama. K�rg�nl�k Titreme Katater b�lge kanamas� Enjeksiyon b�lgesinde nekroz Laboratuvar bulgular� Kilo kayb� * Nadir olarak �l�mc�l vakalar rapor edilmi�tir. Hematolojik advers reaksiyonlar Azasitidin tedavisi ile ili�kili olarak �ok yayg�n rapor edilen ( >%10) hematolojik advers reaksiyonlar, genellikle 3. veya 4. Dereceden anemi, trombositopeni, n�tropeni, febril n�tropeni ve l�kopenidir. Bu olaylar�n olma riski daha �ok ilk 2 siklus s�ras�ndad�r, daha sonra hematolojik fonksiyonun normale d�nd��� hastalarda daha az s�kl�kta olu�ur. �o�u hematolojik advers reaksiyonlar, tam kan say�mlar�n�n rutin olarak izlenmesi ve bir sonraki siklusta azasitidin uygulamas�n�n geciktirilmesi, n�tropeni i�in profilaktik antibiyotikler ve/veya b�y�me fakt�r� deste�i (�rne�in G-CSF) ve anemi veya trombositopeni i�in transf�zyonlar ile gerekti�i gibi tedavi edilmektedir. Enfeksiyonlar Miyelosupresyon n�tropeniye ve enfeksiyon riskinin artmas�na neden olabilir. Azasitidin alan hastalarda n�tropenik sepsisi de i�eren sepsis ve pn�moni gibi ve baz�lar� �l�mc�l sonu�lara neden olan ciddi advers reaksiyonlar rapor edilmi�tir. Enfeksiyonlar, n�tropeni i�in anti-enfektif ajanlar ve b�y�me fakt�r deste�i (�rne�in G-CSF) kullan�m� ile kontrol alt�na al�nabilir. Kanama Azasitidin alan hastalarda kanama g�r�lebilir. Gastrointestinal kanama ve intrakraniyal kanama gibi ciddi advers reaksiyonlar rapor edilmi�tir. �zellikle daha �nceden trombositopenisi olan veya tedaviye ba�l� trombositopenisi geli�en hastalar, kanama belirtileri ve semptomlar� i�in izlenmelidir. A��r� duyarl�l�k Azasitidin alan hastalarda ciddi a��r� duyarl�l�k reaksiyonlar� rapor edilmi�tir. Anafilaktik benzeri reaksiyon durumunda azasitidin tedavisi derhal kesilmelidir ve uygun semptomatik tedavi ba�lat�lmal�d�r. Deri ve deri alt� doku hastal�klar� Deri ve deri alt� advers reaksiyonlar�n�n �o�unlu�u enjeksiyon b�lgesi ile ilgilidir. Bu advers reaksiyonlar�n hi�biri azasitidinin kesilmesine veya ana �al��mada azasitidin dozunun azalt�lmas�na neden olmam��t�r. Advers reaksiyonlar�n�n �o�unlu�u ilk 2 siklus s�ras�nda olmu�tur ve sonraki sikluslar ile azalmaya y�nelmi�tir. Enjeksiyon b�lgesinde d�k�nt�/enflamasyon/pruritus, d�k�nt�, eritem ve deri lezyonu gibi subkutan advers reaksiyonlar, antihistaminikler, kortikosteroidler ve non-steroidal anti-enflamatuarlar (NSAIDler) gibi ila�lar�n birlikte kullan�m�n� gerektirebilir. Bu kutan�z reaksiyonlar, bazen enjeksiyon b�lgesinde olu�an yumu�ak doku enfeksiyonlar�ndan ay�rt edilmelidirler. Pazarlama sonras�ndaki g�zlemlerde; azasitidin ile birlikte nadir vakalarda, �l�me yol a�an sel�lit ve nekrotizan fasiit gibi yumu�ak doku enfeksiyonlar�, rapor edilmi�tir. Enfeksiy�z advers reaksiyonlar�n klinik y�netimi i�in 4.8 Enfeksiyonlar b�l�m�ne bak�n�z. Gastrointestinal advers reaksiyonlar Azasitidin tedavisi ile �ok yayg�n rapor edilen advers reaksiyonlar kab�zl�k, ishal, bulant� ve kusmad�r. Bu advers reaksiyonlar, bulant� ve kusma i�in anti-emetikler; ishal i�in anti-diyaretikler ve kab�zl�k i�in laksatif ve/veya fe�es yumu�at�c�lar� ile semptomatik olarak tedavi edilmelidirler. Renal advers reaksiyonlar Azasitidin ile tedavi edilen hastalarda, serum kreatinin de�erlerinde art�� ve hemat�riden renal t�b�ler asidoz, renal yetmezlik ve �l�me kadar giden derecelerde b�brek bozukluklar� rapor edilmi�tir (bkz. B�l�m 4.4). Hepatik advers reaksiyonlar Azasitidin tedavisi s�ras�nda, metastatik hastal��a ba�l� olarak t�m�r y�k� �ok olan hastalarda hepatik yetmezlik, ilerleyen hepatik koma ve �l�m g�zlenmi�tir (bkz. B�l�m 4.4). Kardiyak olaylar Kardiyovask�ler veya pulmoner hastal�k ge�mi�i oldu�u bilinen hastalar�n dahil edildi�i bir klinik �al��madan al�nan veriler, azasitidin ile tedavi edilen yeni AML te�hisi konmu� hastalarda kardiyak olaylarda istatistiki olarak �nemli bir art�� oldu�unu g�stermi�tir (bkz. B�l�m 4.4). Ya�l� hastalar 85 ya� ve �st� hastalarda azasitidinin g�venlili�i ile ilgili s�n�rl� bilgi bulunmaktad�r (AZA- AML-001 �al��mas�nda 85 ya� ve �st�   14  hasta [%5,9] bulunmaktad�r.) ��pheli advers reaksiyonlar�n raporlanmas� Ruhsatland�rma sonras� ��pheli ila� advers reaksiyonlar�n�n raporlanmas� b�y�k �nem ta��maktad�r. Raporlama yap�lmas�, ilac�n yarar/risk dengesinin s�rekli olarak izlenmesine olanak sa�lar. Sa�l�k mesle�i mensuplar�n�n herhangi bir ��pheli advers reaksiyonu T�rkiye Farmakovijilans Merkezi (T�FAM)�ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99) 4.9. Doz a��m� ve tedavisi Klinik �al��malar s�ras�nda azasitidin ile doz a��m� bir vakada rapor edilmi�tir. Hasta, �nerilen ba�lang�� dozunun neredeyse 4 kat� olan, yakla��k 290 mg/m 2 tek bir i.v. dozu ald�ktan sonra, hastada ishal, bulant� ve kusma g�r�lm��t�r. Doz a��m� durumunda, hasta uygun kan say�mlar� yap�larak izlenmeli ve gerekli oldu�u �ekilde destekleyici tedavi almal�d�r. Azasitidinin doz a��m� i�in bilinen spesifik bir antidot yoktur. Artrit Artrit, olduk�a yayg�n bir hastal�kt�r ancak iyi anla��lamam��t�r. Asl�nda �artrit� tek bir hastal���n ad� de�ildir; eklem a�r�s� veya eklem hastal�klar�n� adland�rman�n gayri resmi yoludur. Do�um Sonras� Depresyonu Do�um sonras� depresyonu, do�umdan sonra her on kad�ndan biri taraf�ndan tecr�be edilen stresli bir durumdur.