⚠️ Uyarılar
RAPAMUNE y�ksek imm�nolojik riske sahip b�brek nakli hastalar�nda yeterince �al���lmam��t�r. Bu sebeple bu grup hastalarda kullan�lmas� �nerilmemektedir (bkz. b�l�m 5.1).
Graft fonksiyonu gecikmi� olan b�brek nakli hastalar�nda sirolimus renal fonksiyonun iyile�mesini geciktirebilir.
A��r� duyarl�l�k reaksiyonlar�
Sirolimusun uygulanmas� ile anaflaktik/anaflaktoid reaksiyonlar, anjiyo�dem, eksfoliatif dermatit ve a��r� duyarl�l��a ba�l� vask�litin de dahil oldu�u a��r� duyarl�l�k reaksiyonlar� g�r�lm��t�r (bkz. b�l�m 4.8).
E� zamanl� tedavi
�mm�nos�presif ajanlar (Sadece b�brek nakli hastalar�nda)
Sirolimus klinik ara�t�rmalarda e� zamanl� olarak �u ajanlar ile birlikte uygulanm��t�r: takrolimus, siklosporin, azatioprin, mikofenolat mofetil, kortikosteroidler ve sitotoksik antikorlar. Sirolimusun di�er imm�nos�presif ajanlar ile birlikte kombine kullan�m� kapsaml� �ekilde ara�t�r�lmam��t�r.
Renal fonksiyon, RAPAMUNE ve siklosporinin e� zamanl� uygulamas� boyunca izlenmelidir. Serum kreatinin seviyeleri y�kselmi� hastalarda imm�nos�presyon rejiminin uygun �ekilde ayarlanmas� d���n�lmelidir. Renal fonksiyon �zerine zararl� etkisi oldu�u bilinen di�er ajanlar ile birlikte uyguland���nda dikkatli olunmal�d�r.
RAPAMUNE ve siklosporin ile 3 aydan fazla tedavi edilen hastalarda, siklosporin ile plasebo veya azatioprin kullanan kontrol hastalar�na k�yasla daha y�ksek serum kreatinin seviyesi ve daha d���k glomer�ler filtrasyon h�z� saptanm��t�r. Siklosporini ba�ar�l� �ekilde b�rakan hastalar siklosporine devam eden hastalara k�yasla, daha d���k serum kreatinin seviyesi ve daha y�ksek glomer�ler filtrasyon h�z�na sahip olmalar�n�n yan� s�ra ayn� zamanda daha d���k malignite insidans�na sahip olmu�lard�r. Siklosporin ve RAPAMUNE'�n idame tedavi olarak birlikte uygulanmas�na devam edilmesi �nerilemez.
Daha sonra yap�lan klinik ara�t�rmalara dayanan bilgilere g�re
de novo
b�brek nakli gruplar�nda (bkz. b�l�m 5.1) RAPAMUNE, mikofenolat mofetil ve kortikosteroidlerin IL-2 resept�r antikor (IL2R Ab) ind�ksiyonu ile kombine �ekilde kullan�m� �nerilmez.
�riner protein at�lmas�n�n periyodik kantitatif izlemi �nerilir. B�brek nakli hastalar�n�n idame tedavisinde kalsin�rin inhibit�rlerinden RAPAMUNE'e ge�i�in ara�t�r�ld��� bir �al��mada; RAPAMUNE'e ge�tikten sonraki 6-24 ayl�k d�nemde yayg�n olarak �riner protein at�lmas�nda art�� g�zlenmi�tir (bkz. b�l�m 5.1). �al��madaki hastalar�n %2'sinde yeni ba�layan nefroz (nefrotik sendrom) bildirilmi�tir (bkz. b�l�m 4.8). A��k-etiketli, randomize bir �al��madan elde edilen bilgilere dayanarak; b�brek nakli hastalar�n�n idame tedavisinde bir kalsin�rin inhibit�r� olan takrolimustan RAPAMUNE'e ge�i�, etkililik yarar� olmaks�z�n olumsuz bir g�venlik profili ile ili�kilendirilmi�tir. Bu nedenle �nerilmemektedir (bkz. b�l�m 5.1).
RAPAMUNE'�n bir kalsin�rin inhibit�r� ile e� zamanl� kullan�m� kalsin�rin inhibit�r� ile ind�klenmi� hemolitik �remik sendrom/trombotik trombositopenik purpura/trombotik mikroanjiyopati (H�S/TTP/TMA) riskini art�rabilir.
HMG-CoA red�ktaz inhibit�rleri
Klinik �al��malarda, HMG-CoA red�ktaz inhibit�rleri ve/veya fibratlar�n�n RAPAMUNE ile e� zamanl� uygulanmas� iyi tolere edilmi�tir. CsA ile birlikte ya da CsA olmaks�z�n RAPAMUNE tedavisi boyunca hastalar y�kselmi� lipit seviyeleri a��s�ndan izlenmelidir. HMG-CoA red�ktaz inhibit�r� ve/veya fibrat uygulanan hastalar, olas� rabdomiyoliz geli�imi ve bu ajanlara ili�kin �r�n bilgilerinde tan�mlanm�� di�er advers etkiler a��s�ndan izlenmelidir.
Sitokrom P450 izoenzimleri ve P-glikoproteini
Sirolimusun g��l� CYP3A4 inhibit�rleri ve/veya �oklu ila� effluks pompa P-glikoprotein (P- gp) (ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromisin ya da klaritromisin gibi) ile birlikte uygulanmas� sirolimus kan seviyelerini artt�rabilir ve �nerilmez.
G��l� CYP3A4 ve/veya P-gp ind�kleyicileri (rifampin, rifabutin gibi) ile birlikte uygulanmas� �nerilmez.
E�er g��l� CYP3A4 ve/veya P-gp ile birlikte kullan�m�ndan ka��n�lamamas� s�z konusu ise sirolimusun tam kan �ukur konsantrasyonu ve hastan�n klinik durumu sirolimus ile birlikte kullan�m boyunca ve ila�lar b�rak�ld�ktan sonra izlenmelidir. Sirolimus doz ayarlamas� gerekebilir (bkz. b�l�m 4.2 ve 4.5)
Anjiyo�dem
RAPAMUNE'un anjiyotensin d�n��t�r�c� enzim (ACE) inhibit�rleri ile e� zamanl� uygulanmas� anjiyon�rotik �dem tipi reaksiyonlara sebep olmu�tur. Artm�� sirolimus d�zeyleri de anjiyo�demi, �rn. g��l� CYP3A4 inhibit�rleri ile (ACE inhibit�rleri ile birlikte/yokken) etkile�imden dolay� g��lendirebilir (bkz. b�l�m 4.5). Baz� vakalarda anjiyo�dem, RAPAMUNE tedavisinin kesilmesi veya dozunun azalt�lmas�yla d�zelmi�tir.
Sirolimusun ACE inhibit�rleri ile e� zamanl� kullan�m�nda biyopsi ile kan�tlanm�� akut rejeksiyon (BCAR) oran�nda art�� g�zlemlenmi�tir (bkz. b�l�m 5.1). Sirolimus ile e� zamanl� olarak ACE inhibit�r� alan hastalar yak�ndan takip edilmelidir.
A��lanma
�mm�nos�presanlar a��lamaya verilen cevab� etkileyebilir. RAPAMUNE dahil imm�nos�presanlar ile tedavi boyunca a��lama daha az etkili olabilir. RAPAMUNE ile tedavi boyunca canl� a��lar�n kullan�m�ndan ka��n�lmal�d�r.
Malignite
�mm�nos�presyon, lenfoma ve �zellikle ciltte olmak �zere di�er malignitelerin geli�me olas�l���n� ve de enfeksiyona kar�� hassasiyeti art�rabilir (bkz. b�l�m 4.8). Deri kanserine yakalanma riski artm�� hastalar�n g�ne� ����� ve ultraviyole (UV) ����a maruziyeti, koruyucu k�yafetler giymeleri ve y�ksek koruma fakt�rl� g�ne� kremi kullanmalar� sa�lanarak s�n�rland�r�lmal�d�r.
Enfeksiyonlar
�mm�n sistemin a��r� bask�lanmas�, f�rsat�� enfeksiyonlar (bakteriyel, fungal, viral ya da protozoal), fatal enfeksiyonlar ve sepsis dahil, enfeksiyonlara kar�� duyarl�l��� da artt�rabilir.
B�brek nakli hastalar�nda bu durumlar aras�nda, BK vir�s ile ili�kili nefropati ve JC vir�s ile ili�kili progresif multifokal l�koensefalopati (PML) bulunmaktad�r. Bu enfeksiyonlar, genellikle y�ksek total imm�nosupresif y�k ile ili�kilidir ve renal fonksiyonu ya da n�rolojik semptomlar� bozulan imm�nosupresif hastalar�n ay�r�c� tan�s�nda hekimler taraf�ndan g�z �n�nde bulundurulmas� gereken ciddi ya da fatal durumlara yol a�abilir.
Profilaktik antimikrobiyal tedavi almayan b�brek nakli hastalar�nda
Pneumocystis carinii
'nin yol a�t��� pn�moni olgular� bildirilmi�tir. Bu sebeple, transplantasyonu takip eden ilk 12 ay
Pneumocystis carinii
pn�monisine kar�� profilaktik antimikrobiyal tedavi uygulanmal�d�r.
�zellikle cytomegalovirus (CMV) hastal��� riski artm�� olan hastalarda, b�brek naklinden sonraki 3 ay CMV profilaktik tedavisinin uygulanmas� �nerilir.
Hepatik yetmezlik
Hepatik yetmezli�i olan hastalarda sirolimus tam kan �ukur seviyelerinin yak�ndan takip edilmesi �nerilir. A��r hepatik yetmezli�i olan hastalarda azalan klerense ba�l� olarak idame dozunun yakla��k yar�s� oran�nda azalt�lmas� �nerilir (bkz. b�l�m 4.2 ve 5.2). Bu hastalarda yar�lanma �mr� uzad���ndan dolay�, y�kleme dozu ya da doz de�i�imi sonras�nda t�bbi �r�n�n terap�tik izlemi kararl� konsantrasyonlara ula��lana kadar uzun bir s�re boyunca yap�lmal�d�r (bkz. b�l�m 4.2 ve 5.2).
Akci�er ve karaci�er transplantasyonu yap�lm�� pop�lasyonlar
�mm�nos�presif tedavi olarak RAPAMUNE'�n etkilili�i ve g�venlili�i akci�er ya da karaci�er transplantasyonu olmu� hastalarda belirlenmemi�tir. Bu sebeple bu t�r bir kullan�m �nerilmemektedir.
De novo karaci�er transplantasyon hastalar�nda y�r�t�lm�� ve sirolimusun siklosporin ya da takrolimus ile birlikte kullan�ld��� iki klinik ara�t�rmada, �o�unlukla graft kayb�na ya da �l�me kadar giden hepatik arter trombozunda art�� g�r�lm��t�r.
Karaci�er transplantasyon hastalar� �zerinde yap�lan bir klinik ara�t�rmada hastalar karaci�er transplantasyonu sonras� 6-144 ayl�k kalsin�rin inhibit�r� (KNI)-temelli bir tedavi rejiminden sirolimus-temelli bir tedavi rejimine ge�ildi�i gruba kar�� kalsin�rin inhibit�r� (KNI)-temelli tedavi rejimine devam edilen gruba randomize edilmi�tir ve bu �al��mada 12. ayda bazal de�ere g�re ayarlanm�� glomer�ler filtrasyon h�z� (GFR) bak�m�ndan �st�nl�k g�stermemi�tir (s�ras�yla -4,45 mL/dk ve -3,07 mL/dk). Ayn� zamanda bu �al��mada KNI'n�n devam edildi�i gruba k�yasla sirolimusa ge�ilen grup; kombine graft kayb�, eksik sa�kal�m verisi ya da �l�m oran�n�n d���kl���n� g�stermekte ba�ar�s�z olmu�tur. Sirolimusa ge�ilen grupta �l�m oran� KNI'n�n devam edildi�i gruptan daha y�ksek olmakla birlikte; bu oranlar �nemli �l��de farkl� de�ildir. Ara�t�rmadan erken ayr�lma, t�m advers olaylar (�zellikle enfeksiyonlar) ve biyopsi ile kan�tlanm�� akut karaci�er graft rejeksiyonunun 12. aydaki oranlar� KNI'n�n devam edildi�i gruba k�yasla sirolimusa ge�ilen grupta �nemli derecede daha y�ksektir.
�mm�nos�presif tedavinin bir par�as� olarak sirolimus kullan�ld���nda,
de novo
akci�er transplantasyon hastalar�nda �o�u fatal, bron�iyal anastomoz a��kl�k vakalar� bildirilmi�tir.
Sistemik etkiler
RAPAMUNE kullanan b�brek nakli hastalar�nda lenfosel ve yara a��lmas� da dahil olmak �zere, yara iyile�mesinde bozulma ve gecikmelerin meydana geldi�ine dair raporlar vard�r. T�bbi literat�rden elde edilen verilere g�re v�cut k�tle indeksi (VK�) 30 kg/m �zerinde olan hastalar artm�� anormal yara iyile�mesi riski alt�nda olabilirler.
RAPAMUNE kullanan hastalarda ayn� zamanda, periferik �dem, lenf�dem, plevral ef�zyon ve perikardiyal ef�zyonlar�n da (�ocuklarda ve yeti�kinlerde hemodinamik a��dan �nemli ef�zyonlar dahil) dahil oldu�u s�v� birikimleri de bildirilmi�tir.
RAPAMUNE kullan�m�, tedavi gerektirebilecek artan serum kolesterol ve trigliseritlerle ili�kilendirilmi�tir. RAPAMUNE uygulanan hastalar laboratuvar testleri kullan�larak hiperlipidemi a��s�ndan izlenmelidir. Hiperlipideminin saptanmas� durumunda diyet, egzersiz ve lipit d���r�c� ajanlar gibi m�dahale y�ntemlerine ba�lanmal�d�r. Hiperlipidemisi olan hastalarda, RAPAMUNE dahil imm�nos�presif rejime ba�lanmadan �nce risk/yarar oran� de�erlendirilmelidir. Benzer olarak a��r inat�� hiperlipidemisi olan hastalarda devam edilen RAPAMUNE tedavisinin risk/yarar oran� tekrar de�erlendirilmelidir.
RAPAMUNE oral ��zeltide hacmin %3,17'i kadar etanol (alkol) vard�r. 6 mg y�kleme dozunda 3,80 mL biraya veya 1,58 mL �araba e�de�er 150 mg'a kadar alkol bulunmaktad�r. Bu doz alkol ba��ml�l��� olanlar i�in potansiyel olarak zararl� olabilir. Hamile veya emziren kad�nlar, �ocuklar ve karaci�er hastal��� ya da epilepsi gibi y�ksek risk grubundaki hastalar i�in dikkate al�nmal�d�r.
4 mg veya daha d���k idame dozlar�, herhangi bir zarar olu�turmayan �ok d���k miktarlarda etanol (100 mg veya daha az) i�ermektedir.
