TYSABRI 150 MG SOLUCION INYECTABLE EN JERINGA PRECARGADA

TYSABR�, yeti�kinlerde y�ksek derecede aktif relapsing remitting multipl sklerozda hastal��� modifiye edici tek tedavi olarak, a�a��daki hasta gruplar� i�in endikedir: � En az bir hastal��� modifiye edici tedavi (DMT) ile tam ve yeterli bir tedaviye ra�men y�ksek derecede aktif hastal��� olan hastalar (ar�nma d�nemi hakk�ndaki istisnalar ve bilgi i�in B�l�m 4.4 ve 5.1�e bak�n�z) veya � Bir �nceki mevcut MRG ile k�yasland���nda, T2 lezyon y�k�nde anlaml� bir art�� veya beyin MRG�sinde bir veya daha fazla Gadolinium tutan lezyonlar� olan ve bir y�l i�inde iki veya daha fazla �z�rl�l�k yaratan relapslar ile tan�mlanan; h�zl� geli�en �iddetli relapsing-remitting multipl sklerozlu hastalar. 4.2. Pozoloji ve uygulama �ekli TYSABR� tedavisi, MRG eri�iminin her an m�mk�n oldu�u merkezlerde, n�rolojik hastal�klar�n te�his ve tedavisinde tecr�beli olan uzman doktorlar taraf�ndan ba�lat�lmal� ve s�rekli g�zlem alt�nda y�r�t�lmelidir. TYSABR� ile tedavi edilen hastalara hasta uyar� kart� verilmelidir ve bu hastalar t�bbi �r�n�n riskleri konusunda bilgilendirilmelidir (Ayr�ca bkz. Kullanma Talimat�). �ki y�ll�k tedaviden sonra, hastalar TYSABRݒnin riskleri - �zellikle artan Progresif Multifokal L�koensefalopati (PML) riski-hakk�nda yeniden bilgilendirilmeli ve bak�c�lar� ile birlikte PML�nin erken bulgu ve semptomlar� hakk�nda e�itilmelidirler. MRG kullan�m� ve a��r� duyarl�l�k reaksiyonlar�n�n idaresi i�in gereken kaynaklar mevcut olmal�d�r. Baz� hastalar imm�nosupressif t�bbi �r�nlere (�r. mitoksantron, siklofosfamid, azotiyoprin) maruz kalm�� olabilir. Bu t�bbi �r�nler, doz kesildikten sonra dahi uzam�� imm�nosupresyona neden olabilirler. Bu nedenle, doktorlar bu durumdaki hastalarda TYSABR� ile tedaviye ba�lamadan �nce, imm�n sistemin bask�lanmam�� oldu�undan emin olmal�d�r (Ayr�ca bkz. B�l�m 4.4). Pozoloji/uygulama s�kl��� ve s�resi: TYSABR� 300 mg, her d�rt haftada bir intraven�z inf�zyon ile uygulan�r. 6 ay boyunca terap�tik bir fayda g�stermeyen hastalarda tedaviye devam edilmesi dikkatle yeniden de�erlendirilmelidir. Natalizumab�n etkilili�i ve g�venlili�i �zerine 2 y�ll�k veriler kontroll�, �ift-k�r �al��malardan elde edilmi�tir. 2 y�l sonra sonra tedaviye devam edilmesi, sadece yarar ve risk potansiyelinin yeniden de�erlendirilmesinden sonra d���n�lmelidir. Hastalar; tedavi s�resi, TYSABR� almadan �nceki imm�nosupresan kullan�m� ve anti-John Cunningham vir�s (JCV) antikor varl��� gibi PML risk fakt�rleri hakk�nda yeniden bilgilendirilmelidirler (Ayr�ca bkz. B�l�m 4.4). Yeniden uygulama Yeniden uygulaman�n etkilili�i belirlenmemi�tir; g�venlili�i i�in B�l�m 4.4.�e bak�n�z. Uygulama �ekli: TYSABR� intraven�z kullan�m i�indir. Uygulamadan �nce t�bbi �r�n�n seyreltilmesi hakk�ndaki talimatlar i�in B�l�m 6.6�ya bak�n�z. Seyreltildikten sonra (bkz. B�l�m 6.6), inf�zyon yakla��k olarak 1 saat �zerinde uygulanmal� ve a��r� duyarl�l�k reaksiyonlar�n�n belirti ve semptomlar� a��s�ndan hastalar inf�zyon s�ras�nda ve inf�zyon tamamland�ktan 1 saat sonras�na kadar g�zlenmelidir. TYSABR� bolus enjeksiyon olarak uygulanmamal�d�r. �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler B�brek/Karaci�er yetmezli�i: B�brek veya karaci�er yetmezli�inin etkilerini incelemek i�in �al��malar y�r�t�lmemi�tir. Pop�lasyon farmakokineti�inden elde edilen sonu�lar ve eliminasyon mekanizmas�, b�brek veya karaci�er yetmezli�i olan hastalarda doz ayarlamas�n�n gerekli olmad���n� belirtmektedir. Pediyatrik pop�lasyon: TYSABRݒnin etkililik ve g�venlili�i, �ocuklar ve 18 ya��na kadar olan adolesanlarda belirlenmemi�tir. Pozoloji �zerine herhangi bir �neride bulunulamaz. Mevcut veriler B�l�m 4.8 ve 5.1�de tan�mlanm��t�r. Geriyatrik pop�lasyon: TYSABRݒnin, bu pop�lasyondaki veri eksikli�inden dolay�, 65 ya��n �zerindeki hastalarda kullan�m� �nerilmez. 4.3. Kontrendikasyonlar A�a��daki durumlarda kontrendikedir: - Natalizumab veya B�l�m 6.1�de listelenen yard�mc� maddelerden herhangi birine kar�� a��r� duyarl�l�k durumunda, - Progresif Multifokal L�koensefalopati (PML)�de, - �mm�n sistemi bask�lanm�� hastalar�n (imm�nosupresif tedavi g�rmekte olan veya daha �nceden g�rd�kleri tedaviler dolay�s�yla ba����kl�k sistemi bask�lanm�� hastalar� da kapsamaktad�r; bkz. B�l�m 4.4 ve 4.8) da dahil oldu�u, f�rsat�� enfeksiyon riski artm�� olan hastalarda, - Di�er hastal��� modifiye edici tedaviler (DMT�ler) ile kombinasyon durumunda, - Bilinen aktif malignitelerde (K�tan�z bazal h�cre karsinomu olan hastalar hari�), - 10 ya� alt�ndaki hastalarda, 4.4. �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri Progresif Multifokal L�koensefalopati (PML) TYSABRݒnin kullan�m�, �l�mc�l olabilen veya ciddi �z�rl�l�k yaratan JC vir�s�n neden oldu�u bir f�rsat�� enfeksiyon olan PML riskinde art�� ile ili�kilidir. PML geli�imindeki artm�� risk nedeniyle; TYSABR� tedavisinin faydalar� ve riskleri uzman hekim ve hasta taraf�ndan ki�iye �zg� bi�imde de�erlendirilmelidir; hastalar tedavi s�resince d�zenli aral�klarla izlenmeli ve bak�c�lar� ile birlikte PML�nin erken bulgu ve semptomlar� hakk�nda e�itilmelidirler. JC vir�s ayn� zamanda, TYSABRI ile tedavi edilen hastalarda raporlanan JCV gran�l h�creli n�ronopatiye (GCN) neden olmaktad�r. JCV GCN semptomlar�, PML semptomlar� ile benzerdir (�rn. serebellar sendrom). A�a��daki risk fakt�rleri, PML riskinde art�� ile ili�kilidir: � Anti-JCV antikorlar�n�n varl���. � Tedavi s�resi, �zellikle tedavinin ikinci y�l�ndan sonra. 2 y�l sonra b�t�n hastalar TYSABRݒnin PML riski hakk�nda yeniden bilgilendirilmelidir. � TYSABR� tedavisinden �nceki imm�nosupresan kullan�m�. Anti-JCV antikoru negatif olan hastalar ile kar��la�t�r�ld���nda, anti-JCV antikoru pozitif olan hastalarda PML geli�me riski artmaktad�r. PML i�in �� risk fakt�r�n�n hepsine sahip olan (Yani; anti-JCV antikoru pozitif olan ve 2 y�ldan uzun s�redir TYSABR� tedavisi alan ve �ncesinde imm�nosupresan tedavi g�ren) hastalarda, PML riskinde �nemli �l��de art�� vard�r. Daha �nce imm�nosupresan kullanmam�� anti-JCV antikor pozitif olan TYSABR� ile tedavi edilen hastalarda, anti-JCV antikor yan�t�n�n seviyesi (index) PML riskinin seviyesi ile ili�kilidir. Y�ksek risk ta��d��� d���n�len hastalarda TYSABR� ile tedavi sadece yararlar�n zararlardan fazla olmas� durumunda s�rd�r�lmelidir. Farkl� hasta alt gruplar�nda PML riskinin tahmini i�in; Hekim Bilgilendirme ve Tedavi K�lavuzu�nu referans al�nabilir. Anti-JCV antikor testi Anti-JCV antikor testi, TYSABR� tedavisinin risk kademelendirmesi i�in destekleyici bilgi sa�lamaktad�r. Serum anti-JCV antikorunun test edilmesi TYSABR� tedavisine ba�lanmadan �nce veya t�bbi �r�n kullanan hastalar�n antikor durumu bilinmiyorsa �nerilmektedir. Anti-JCV antikor negatif olan hastalar, yeni bir JCV enfeksiyonu, dalgal� antikor durumu ya da yanl�� bir negatif test sonucu gibi nedenlerle hala PML riski alt�ndad�r. Her 6 ayda bir, anti-JCV antikoru negatif olan hastalar�n yeniden test edilmesi �nerilmektedir. Daha �nce imm�nosupresan hikayesi olmayan d���k indeksli hastalar�n, 2 y�ll�k tedavi noktas�na ula��ld�ktan sonra her 6 ayda bir test edilmesi �nerilmektedir. Anti-JCV antikor tayini (ELISA) PML�yi te�his etmek i�in kullan�lmamal�d�r. Plazmaferez (PLEX) ya da intraven�z imm�noglobulin (IVIg) kullan�m� serum anti-JCV antikor testinin anlaml� yorumlanmas�n� etkileyebilir. Serumdan antikorlar�n uzakla�t�r�lmas� nedeni ile PLEX uygulamas�ndan sonra 2 hafta i�inde ya da IVIg uygulamas�ndan sonra 6 ay i�inde (6 ay = imm�noglobulinler i�in 5x yar�lanma �mr�) hastalar anti-JCV antikorlar� i�in test edilmemelidir. Anti-JCV antikor testi hakk�nda daha detayl� bilgi i�in l�tfen Hekim Bilgilendirme ve Tedavi K�lavuzu�na bak�n�z. PML i�in MR g�r�nt�leme TYSABR� ile tedaviye ba�lamadan �nce, yak�n zamanda yap�lan (genellikle son 3 ay i�inde) MRG (Manyetik Rezonans G�r�nt�leme) referans olarak bulunmal� ve bu referans� g�ncel tutmak ad�na rutin olarak en az y�lda bir kez tekrarlanmal�d�r. K�salt�lm�� bir protokol kullanarak yap�lan daha s�k MRG�ler (�rn. 3 ila 6 ayl�k bazda) PML riski daha y�ksek olan hastalarda d���n�lmelidir. Bunlar: � PML i�in �� risk fakt�r�n�n tamam�n� ta��yan hastalar (�rn. anti-JCV pozitif olan ve 2 y�ldan daha uzun s�re TYSABR� tedavisi alan ve daha �nce imm�nosupresan tedavi alm�� olan), ya da � �ki y�ldan daha uzun s�re TYSABR� tedavisi alm�� ve daha �nce imm�nosupresan tedavi hikayesi olmayan, y�ksek anti-JCV antikor indeksi olan hastalar. Mevcut veriler, 0.9 veya alt�ndaki indekslerde PML riskinin d���k oldu�unu ve bu riskin, 2 y�ldan fazla TYSABRI tedavisi g�rmekte olup, indeksi 1.5�in �zerinde olan hastalarda b�y�k oranda artt���n� ortaya koymaktad�r (daha detayl� bilgi i�in Hekim Bilgilendirme ve Tedavi K�lavuzu�na bak�n�z). �mm�nosupresan etkili DMT�lerden ge�ildi�inde, TYSABRݒnin etkinlik ve g�venli�ini de�erlendirmek i�in hi�bir �al��ma y�r�t�lmemi�tir. Bu tedavilerden TYSABRݒye ge�en hastalarda artm�� PML riskine sahip oldu�u bilinmemektedir, bu nedenle bu hastalar daha s�k izlenmelidir (imm�nosupresanlardan TYSABRݒye ge�en hastalara benzer �ekilde). PML, MRG�de n�rolojik semptomlar ve/veya yeni beyin lezyonlar� �eklinde kendini g�steren, TYSABRI alan herhangi bir MS hastas�nda farkl�l�k g�steren bir tan� olarak d���n�lmelidir. MRG ve serebrospinal s�v�da pozitif JCV DNA�ya dayanan asemptomatik PML vakalar� raporlanm��t�r. Hekimler TYSABR� ile tedavi edilen hastalarda PML riskinin y�netimi hakk�nda daha detayl� bilgi i�in Hekim Bilgilendirme ve Tedavi K�lavuzu�nu referans almal�d�r. E�er PML�den veya JCV GCN�den ��pheleniliyorsa; PML ��phesi ge�inceye kadar, ileriki dozlar ertelenmelidir. Semptomlar�n n�rolojik bozuklu�un g�stergesi olup olmad���n� saptamak i�in klinisyen hastay� de�erlendirmelidir. E�er �yleyse; bu semptomlar�n tipik MS semptomlar� ya da PML�yi veya JCV GCN�yi d���nd�ren olas� semptomlar olup olmad��� belirlenmelidir. E�er herhangi bir ��phe varsa; tercihen kontrast maddeli MRG taramas�n� (tedavi �ncesinde �ekilen temel MRG ile kar��la�t�r�l�r), JC Viral DNA�s� i�in beyin omurilik s�v�s� (BOS) veya kan (serum) incelemesi ve n�rolojik de�erlendirmenin tekrarlanmas�n� i�eren daha ileriki de�erlendirme, Hekim Bilgilendirme ve Tedavi K�lavuzu�nda anlat�ld��� �ekilde y�r�t�lmelidir (e�itim k�lavuzuna bak�n�z). Klinisyen PML ve/veya JCV GCN tan�s�n� d��lad���nda (E�er gerekliyse, klinik ��phe devam ediyorsa; klinik incelemenin, g�r�nt�leme ve/veya laboratuvar tetkiklerinin tekrarlanmas� ile), TYSABR� uygulamas�na yeniden ba�lanabilir. Hekim, hastan�n fark edemeyebilece�i, PML�yi veya JCV GCN�yi d���nd�ren semptomlar bak�m�ndan �zellikle dikkatli olmal�d�r (�r. Kognitif, psikiyatrik semptomlar veya serebellar sendrom). Ayr�ca hastalara, tedavileri hakk�nda e�lerine ve bak�c�lar�na bilgi vermesi tavsiye edilmelidir. ��nk� bu ki�iler, hastan�n fark�nda olmad��� belirtileri fark edebilirler. TYSABRݒnin kesilmesi s�ras�nda PML ��phesi bulunmayan hastalarda, TYSABRݒnin kesilmesinin ard�ndan PML bildirilmi�tir. Hastalar ve doktorlar, TYSABRݒnin kesilmesini takip eden yakla��k 6 ay boyunca, ayn� izleme protokol�n� takip etmeli ve PML�yi akla getirebilecek herhangi bir yeni bulgu veya semptom konusunda dikkatli olmaya devam etmelidir. E�er hastada PML geli�irse, TYSABR� uygulamas� daimi olarak kesilmelidir. PML geli�en imm�n sistemi bask�lanm�� hastalarda, imm�n sistemin yeniden yap�lanmas�n� takiben iyile�me g�zlenir. PML ve IRIS (Yeniden Yap�lanan �mmun �nflamatuvar Sendrom) �rne�in plazma de�i�imi (bkz. B�l�m 5.2) ile t�bbi �r�n�n durdurulmas�ndan veya kesilmesinden sonra, neredeyse b�t�n TYSABR� PML hastalar�nda IRIS geli�mektedir. Ciddi n�rolojik komplikasyonlara hatta �l�me sebep olabilen IRIS�in, PML hastalar�nda imm�n sistemin yeniden yap�lanmas� nedeniyle olu�tu�u d���n�lmektedir. PML�si olan TYSABR� ile tedavi edilen hastalarda plazma de�i�iminden sonra, g�nler ile birka� hafta i�inde olu�an IRIS geli�iminin takip edilmesi ve PML�nin iyile�me s�resince ilgili inflamasyonun uygun �ekilde tedavi edilmesi gerekmektedir (detayl� bilgi i�in bkz. Hekim Bilgilendirme ve Tedavi K�lavuzu). Di�er F�rsat�� Enfeksiyonlar� i�eren enfeksiyonlar Anlaml� ko-morbiditesi mevcut olan veya �zellikle imm�n sistemi bask�lanm�� Crohn hastalar�nda, TYSABR� kullan�m� ile di�er f�rsat�� enfeksiyonlar bildirilmi�tir. Ancak; bu ko-morbiditeleri bulunmayan hastalarda t�bbi �r�n�n kullan�m�yla di�er f�rsat�� enfeksiyon riskinde art�� olmayaca�� mevcut durum i�in s�ylenemez. Monoterapi olarak TYSABR� ile tedavi edilen MS hastalar�nda da f�rsat�� enfeksiyonlar saptanm��t�r (bkz. B�l�m 4.8). TYSABR�, herpes simplex ve varicella zoster vir�slerinin neden oldu�u ensefalit ve menenjit geli�me riskini artt�r�r. TYSABR� alan multipl skleroz hastalar�nda ciddi, hayat� tehdit eden ve bazen �l�mc�l vakalar pazarlama sonras� d�zenlemelerde bildirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). E�er herpes encephalitis geli�irse, t�bbi �r�n kesilmeli ve herpes encephalitis veya meningitis i�in uygun tedavi uygulanmal�d�r. Akut retinal nekroz (ARN), retinada nadiren ve ani geli�en herpes vir�s (�rn. varicella zoster) ailesinin neden oldu�u viral bir enfeksiyondur. ARN, TYSABR� uygulanan hastalarda 6/20 g�r�lm��t�r ve potansiyel olarak k�rl��e neden olabilir. Azalm�� g�rme keskinli�i, k�zar�kl�k, a�r�l� g�z gibi g�z semptomlar� sergileyen hastalar, ARN i�in retinal taramaya y�nlendirilmelidir. ARN�nin klinik tan�s�n� takiben bu hastalarda TYSABRݒnin kesilmesi de�erlendirilmelidir. Re�eteyi yazan doktor; TYSABR� tedavisi boyunca olas� di�er f�rsat�� enfeksiyonlar�n g�r�lme ihtimaline kar�� dikkatli olmal� ve TYSABR� ile tedavi g�ren hastalarda ortaya ��kan enfeksiyonlar�n ay�r�c� te�hislerini yapmal�d�r. E�er bir f�rsat�� enfeksiyondan ��pheleniyorsa, ileri tetkikler ile bu enfeksiyonlar�n bulunmad��� anla��l�ncaya kadar TYSABR� uygulamas� durdurulmal�d�r. E�er TYSABR� alan bir hastada f�rsat�� enfeksiyon geli�irse, t�bbi �r�n�n uygulamas� daimi olarak kesilmelidir. E�itim k�lavuzu TYSABRݒyi re�etelemeyi d���nen b�t�n doktorlar, Hekim Bilgilendirme ve Tedavi K�lavuzu�nu iyi bildi�inden emin olmal�d�r. Doktorlar, TYSABR� tedavisinin yarar ve zararlar�n� hasta ile tart��mal� ve onlara hasta uyar� kart� vermelidir. Hastalar, e�er herhangi bir enfeksiyon geli�irse doktorlar�n� TYSABR� kulland�klar� konusunda bilgilendirmeleri i�in uyar�lmal�d�r. Doktorlar hastalar�n�, tedavinin s�reklili�inin -�zellikle tedavinin ba�lang�� aylar�nda- �nemli oldu�u konusunda uyarmal�d�rlar (bkz. a��r� duyarl�l�k). A��r� duyarl�l�k Ciddi sistemik reaksiyonlar (bkz. B�l�m 4.8) da dahil olmak �zere, TYSABR� ile birlikte a��r� duyarl�l�k reaksiyonlar� bildirilmi�tir. Bu reaksiyonlar genellikle inf�zyon s�ras�nda veya inf�zyonun tamamlanmas�ndan sonraki bir saat i�inde olu�ur. K�sa bir s�re (bir veya iki inf�zyon) ba�lang�� tedavisi alm�� ve uzun d�nem (�� ay veya daha fazla) tedavi almam�� hastalara tekrar TYSABR� uygulanmas� ve ba�lang�� inf�zyonlar� ile a��r� duyarl�l�k reaksiyonu riski en fazlad�r. Ancak, a��r� duyarl�l�k reaksiyonu riski her inf�zyon uyguland���nda d���n�lmelidir. Hastalar inf�zyon s�ras�nda ve inf�zyonun tamamlanmas�ndan 1 saat sonras�na kadar g�zlenmelidir (bkz. B�l�m 4.8). A��r� duyarl�l�k reaksiyonlar�na m�dahale i�in gerekenler haz�r bulundurulmal�d�r. A��r� duyarl�l���n ilk semptomlar� ve belirtilerinde, TYSABR� uygulamas� kesilmeli ve uygun tedavi ba�lanmal�d�r. A��r� duyarl�l�k reaksiyonu geli�en hastalarda TYSABR� ile tedavi daimi olarak kesilmelidir. �mm�nosupresanlarla birlikte kullan�m Di�er imm�nosupresif ve antineoplastik tedavilerle kombine edildi�inde, TYSABRݒnin etkilili�i ve g�venlili�i tam olarak bilinmemektedir. TYSABR� ile bu ajanlar�n birlikte 7/20 kullan�m�, f�rsat�� enfeksiyonlar dahil, enfeksiyon riskini art�rabilir ve kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3). Faz 3 MS klinik �al��malar�nda, relapslar�n k�sa s�reli kortikosteroidlerle tedavisi enfeksiyon oran�nda art��la ili�kili bulunmam��t�r. Kortikosteroidler, TYSABR� ile kombine olarak k�sa s�reli uygulanabilir. �mmunosupresif ya da imm�nomod�lat�r terapiler ile yap�lan �nceki tedaviler �mm�nosupresan t�bbi �r�nler ile tedavi hikayesi olan hastalarda PML riski fazlad�r. �nceden imm�nosupresan alan hastalarda imm�n fonksiyonun yeniden d�zelmesine yetecek zaman tan�nmal� ve dikkatli olunmal�d�r. Doktorlar, TYSABR� ile tedaviye ba�lamadan �nce, imm�nolojik bask�lanma belirtileri olup olmad���n� tayin etmek i�in her bir vakay� bireysel bazda de�erlendirmelidir (Bkz. B�l�m 4.3). �mm�nosupresan etkili DMT�lerden ge�ildi�inde TYSABRݒnin etkinlik ve g�venli�ini de�erlendirmek i�in hi�bir �al��ma y�r�t�lmemi�tir. Bu tedavilerden TYSABRݒye ge�en hastalarda artm�� PML riskine sahip oldu�u bilinmemektedir, bu nedenle bu hastalar daha s�k izlenmelidir (imm�nosupresanlardan TYSABRݒye ge�en hastalara benzer �ekilde, PML i�in MR g�r�nt�lemeye bak�n�z). Di�er DMT�den TYSABRݒye ge�ildi�inde, hastal���n tekrar aktive olma riskini minimize ederken additif imm�n etkiden ka��nmak i�in di�er terapinin yar� �mr� ve etki �ekli de�erlendirilmelidir. �nceki tedavinin imm�n etkilerinin (�rn. sitopeni) giderildi�inden emin olmak i�in TYSABRݒye ba�lamadan �nce tam kan say�m� (CBC, lenfositler dahil) �nerilmektedir. Hastalar, beta interferon veya glatiramer asetattan n�tropeni ve lenfopeni gibi tedavi ile ilgili anomalilere ili�kin herhangi bir belirti vermeyen TYSABRݒye direkt ge�ebilirler. Dimetil fumarattan ge�ildi�inde, TYSABR� ile tedaviye ba�lamadan �nce lenfosit say�m� i�in ar�nma d�nemi yeterli olmal�d�r. Fingolimod�un kesilmesini takiben, lenfosit say�s� tedavi kesildikten sonra 1-2 ay i�inde gittik�e normal aral��a d�nmektedir. TYSABR� ile tedaviye ba�lamadan �nce lenfosit say�m� i�in ar�nma d�nemi yeterli olmal�d�r. Teriflunomid plazmadan yava� bir �ekilde elimine edilmektedir. H�zland�r�lm�� bir eliminasyon prosed�r� olmaks�z�n, plazmadan teriflunomid klerensi birka� aydan 2 y�la kadar s�rebilir. Teriflunomid K�sa �r�n Bilgisi�nde tan�mlanan gibi bir h�zland�r�lm�� eliminasyon prosed�r� �nerilmektedir veya alternatif olarak ar�nma periyodu 3,5 ayda daha k�sa olmamal�d�r. Teriflunomid�den TYSABRݒye ge�ildi�inde potansiyel e� zamanl� imm�n etki ile ilgili dikkatli olunmal�d�r. Alemtuzumab imm�n sistem �zerinde uzun s�reli �iddetli bask�lama etkisine sahiptir. Bu etkilerin ger�ek s�resi bilinmedi�i gibi, her bir hasta i�in yarar riske a��r basmad�k�a alemtuzumab�dan sonra TYSABR� ile tedaviye ba�lanmas� �nerilmemektedir. �mmunojenisite: Hastal�k alevlenmeleri veya inf�zyona ili�kin olaylar natalizumaba kar�� antikor geli�iminin bir g�stergesi olabilir. Bu olaylar olu�tu�unda, antikor varl��� de�erlendirilmelidir. En az 6 hafta sonra bu, do�rulay�c� testlerde pozitif olarak kal�rsa, tedavi kesilmelidir. ��nk�, kal�c� antikor pozitifli�i TYSABRݒnin etkilili�inde �nemli azalma ve a��r� duyarl�l�k reaksiyonlar� insidans�nda art�� ile ili�kilidir (bkz. B�l�m 4.8). K�sa bir s�re TYSABR� ba�lang�� tedavisi alm�� ve sonra uzun bir s�re tedavisiz d�nem ge�irmi� hastalar, tekrar TYSABR� tedavisi ald���nda anti-natalizumab antikorlar� ve/veya a��r� duyarl�l�k geli�imi a��s�ndan daha fazla risk alt�ndad�rlar. Antikor varl��� ara�t�r�lmal� ve e�er en az 6 hafta sonra do�rulay�c� testlerde pozitif olarak kal�rsa hasta sonraki TYSABR� tedavisini almamal�d�r. Hepatik Olaylar: Pazarlama sonras� d�nemde, karaci�er hasar�na y�nelik spontan ciddi yan etkiler bildirilmi�tir. Bu karaci�er hasar�, tedavi boyunca herhangi bir zamanda olu�abilece�i gibi, ilk dozdan sonra da geli�ebilir. Baz� durumlarda, TYSABR� tekrar verildi�inde reaksiyon yeniden olu�abilir. Ge�mi�te anormal karaci�er fonksiyon testi �yk�s� olan baz� hastalarda, bu testlerde TYSABR� al�rken daha �ok alevlenmeler g�r�lm��t�r. Hastalar, anormal karaci�er fonksiyon testleri a��s�ndan uygun �ekilde g�zlemlenmeli ve sar�l�k, kusma gibi karaci�er hasar�nda g�r�len belirti ve semptomlar�n varl���nda doktorlar�na dan��malar� konusunda bilgilendirilmelidir. Anlaml� karaci�er hasar�n�n geli�ti�i olgularda TYSABR� tedavisi kesilmelidir. TYSABR� tedavisinin kesilmesi: E�er natalizumab ile tedavinin durdurulmas� karar� al�n�rsa, doktor natalizumab�n kanda bulunaca��n� ve en son dozu izleyen yakla��k 12 hafta boyunca farmakodinamik etkilerini (�r. lenfosit say�s�nda artma) s�rd�rece�ini g�z �n�nde bulundurmal�d�r. Bu d�nemde di�er tedavilere ba�lanmas� e� zamanl� natalizumab maruziyeti ile sonu�lan�r. Klinik �al��malarda interferon ve glatiramer asetat gibi t�bbi �r�nler i�in e� zamanl� maruziyet g�venlilik riskiyle ili�kilendirilmemi�tir. MS hastalar�nda imm�nosupresan ila�larla e� zamanl� kullan�m� ile ilgili veri mevcut de�ildir. Natalizumab kesilmesinden hemen sonra bu t�bbi �r�nlerin kullan�m� additif bir imm�nosupressif etkiye yol a�abilir. Bu, vaka baz�nda dikkatle de�erlendirilmeli ve natalizumab eliminasyon periyodu uygun olmal�d�r. Klinik �al��malarda, relapslar� tedavi etmek i�in kullan�lan k�sa d�nem steroidler enfeksiyonlardaki art�� ile ili�kilendirilmemi�tir. TYSABR� t�bbi �r�n�n�n her bir flakonu 2.3 mmol (veya 52 mg) sodyum i�ermektedir. 9 mg/ml (% 0.9) sodyum klor�r i�eren 100 ml ��zelti i�erisinde seyreltildi�inde, bu t�bbi �r�n her doz ba��na 17.7 mmol (veya 406 mg) sodyum i�erir. Bu durum, kontroll� sodyum diyetinde olan hastalar i�in g�z �n�nde bulundurulmal�d�r. Biyoteknolojik �r�nlerin takip edilebilirli�inin sa�lanmas� i�in uygulanan �r�n�n ticari ismi ve seri numaras� mutlaka hasta dosyas�na kaydedilmelidir. 4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri TYSABRݒnin di�er DMT�ler ile kombinasyonu kontrendikedir. (bkz. B�l�m 4.3). �mm�nizasyon: Relapsl� MS�i olan 60 ki�ilik hasta grubunda yap�lan randomize, a��k etiketli �al��mada; antijene (tetanoz toksoidi) ba����kl���n artmas�na kar�� h�moral imm�n yan�tta �nemli bir farkl�l�k bulunmam��t�r. Tedavi edilmeyen kontrol grubu ile kar��la�t�r�ld���nda, 6 ayd�r TYSABR� ile tedavi edilen hastalarda bir neoantijene kar�� (keyhole limpet haemocyanin) sadece k�smen daha yava� ve azalm�� h�moral imm�n yan�t g�zlenmi�tir. Canl� a��lar ile ilgili �al��ma yap�lmam��t�r. 4.6. Gebelik ve laktasyon Gebelik kategorisi: C �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar /Do�um kontrol� (Kontrasepsiyon): TYSABRݒnin �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlarda kullan�m�na ili�kin yeterli veri mevcut de�ildir. E�er TYSABR� kullan�rken hasta hamile kal�rsa, TYSABR� tedavisinin kesilmesi d���n�lmelidir. Gebelik d�nemi: Hayvanlar �zerinde yap�lan ara�t�rmalar �reme toksisitesinin bulundu�unu g�stermi�tir (bkz. B�l�m 5.3). Klinik �al��malardan elde edilen veriler, prospektif gebelik kay�tlar�, pazarlama sonras� vakalar ve mevcut literat�rler, gebelik sonu�lar�nda TYSABR� maruziyetinin etkisi hakk�nda fikir vermemektedir. Tamamlanm�� prospektif TYSABR� gebelik kay�tlar�, uygun �ekilde sonu�lanan 355 gebelik i�ermektedir. 316 canl�, do�um kusurlar� oldu�u bildirilen 29 do�um bulunmu�tur. 29 do�umun 16�s� maj�r kusur olarak s�n�fland�r�lm��t�r. Kusurlar�n oran�, MS hastalar�n� kapsayan di�er gebelik kay�tlar�nda raporlanan kusur oranlar�n� kar��lamaktad�r. TYSABR� ile do�um kusurlar�n�n spesifik bir modelinin kan�t� bulunmamaktad�r. Yay�nlanm�� literat�rlerden elde edilen vakalar, gebeliklerinin ���nc� trimestrisinde TYSABRݒye maruz kalan kad�nlar�n bebeklerinde g�zlenen ge�ici hafif ila orta trombositopeni ve anemi bildirilmi�tir. Bu nedenle, gebeli�inin ���nc� trimestrisinde t�bbi �r�ne maruz kalan kad�nlar�n yenido�anlar�n�n potansiyel hematolojik anomaliler a��s�ndan izlenmesi �nerilmektedir. TYSABR� kullan�m� s�ras�nda hasta hamile kal�rsa, t�bbi �r�n�n kesilmesi d���n�lmelidir. Gebelikte TYSABR� kullan�m�na ili�kin yarar-risk de�erlendirmesinde, t�bbi �r�n kesildikten sonra hastan�n klinik durumu ve hastal�k aktivitesinin olas� geri d�n��� g�z �n�nde bulundurulmal�d�r. Laktasyon d�nemi: Natalizumab anne s�t� ile at�lmaktad�r (s�te ge�mektedir). Yenido�anlarda/infantlarda natalizumab�n etkisi bilinmemektedir. TYSABR� tedavisi s�resince, emzirme kesilmelidir. �reme yetene�i/ Fertilite: �nsanlarda kullan�lan dozun a��r� dozlar� ile yap�lan bir �al��mada, di�i kobaylar�n fertilitesinde azalma g�r�lm��t�r; natalizumab erkek fertilitesini etkilememi�tir. Tavsiye edilen maksimum dozun al�nmas�n�n ard�ndan, insanlardaki fertilite durumunu etkilemesinin uzak bir ihtimal oldu�u d���n�lmektedir. 4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler TYSABRݒnin ara� ve makine kullanma yetene�ine etkileri �zerine �al��ma ger�ekle�tirilmemi�tir. Fakat yayg�n olarak sersemlik bildirildi�i g�z �n�ne al�nacak olursa, bu advers etkiyi deneyimleyen hastalar�n, bu durum ��z�lene kadar ara� veya makine kullanmas� tavsiye edilmemektedir. 4.8. �stenmeyen etkiler G�venlilik profilinin �zeti 1617 MS hastas�n�n yer ald��� plasebo kontroll� �al��malarda, hastalar 2 y�la kadar natalizumab ile tedavi g�rm��t�r (plasebo:1135). Tedavinin kesilmesine yol a�an advers olaylar natalizumab ile tedavi g�ren hastalar�n % 5.8�inde olu�mu�tur (Plasebo: % 4.8). �al��malar�n 2 y�ll�k s�resi boyunca, natalizumab ile tedavi g�ren hastalar�n % 43.5�inde advers reaksiyonlar bildirilmi�tir (plasebo: % 39.6). �nerilen dozda natalizumab verilen multipl sklerozlu hastalarda yap�lan plasebo-kontroll� �al��malardan elde edilen advers reaksiyonlardan en y�ksek insidansa sahip olanlar; inf�zyon ile ili�kili sertlik, �rtiker, bulant� ve sersemlik hissi olarak bildirilmi�tir. Advers reaksiyonlar�n tablola�t�r�lm�� listesi Natalizumab ile bildirilen advers ila� reaksiyonlar�n�n insidans� plasebo ile bildirilenlerden % 0.5 daha fazla olup, bunlar a�a��da g�sterilmi�tir. Bu reaksiyonlar, MedDRA primer sistem organ s�n�f� alt�nda belirtilen MedDRA s�n�fland�rma terimleri �eklinde bildirilmi�tir. S�kl�klar� a�a��daki gibi tan�mlanm��t�r: Yayg�n (>1/100 ila <1/10); yayg�n olmayan (>1/1.000 ila <1/100); Her s�kl�k grubu i�inde, advers reaksiyonlar azalan ciddiyete g�re sunulmu�tur. MedDRA Sistem Organ S�n�f� Advers Reaksiyonlar S�kl�k Kategorisi Enfeksiyon ve enfestasyonlar �riner sistem enfeksiyonu Y ayg�n Nazofarenjit Y ayg�n Ba����kl�k sistemi hastal�klar� �rtiker Y ayg�n A��r� duyarl�l�k reaksiyonlar� Y ayg�n olmayan Sinir sistemi hastal�klar� Ba� a�r�s� Y ayg�n Sersemlik Y ayg�n Progresif           Multifokal L�koensefalopati (PML) Y ayg�n olmayan Gastrointestinal hastal�klar Kusma Y ayg�n Bulant� Y ayg�n Kas-iskelet bozukluklar�, ba� doku ve kemik hastal�klar� Artralji Y ayg�n Genel bozukluklar ve uygulama b�lgesine ili�kin hastal�klar Sertlik Y ayg�n Ate� Y ayg�n Yorgunluk Y ayg�n Se�ili advers reaksiyonlar�n tan�mlanmas�: �nf�zyon reaksiyonlar� MS hastalar�nda yap�lan 2 y�ll�k kontroll� klinik �al��malarda, inf�zyon s�resince veya inf�zyonun tamamlanmas�n� takip eden 1 saat i�erisinde meydana gelen inf�zyonla ili�kili bir olay, advers olay olarak tan�mlanm��t�r. Bunlar, natalizumab ile tedavi edilen MS hastalar�n�n % 23.1�inde meydana gelmi�tir (plasebo: % 18.7). Plaseboya k�yasla, natalizumab ile daha yayg�n olarak bildirilen olaylar i�erisinde; sersemlik, bulant�, �rtiker ve sertlik vard�r. A��r� duyarl�l�k reaksiyonlar� MS hastalar�nda yap�lan 2 y�ll�k kontroll� klinik �al��malarda, hastalar�n % 4��ne kadar a��r� duyarl�l�k reaksiyonlar� olu�mu�tur. Anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar, TYSABR� kullanan hastalar�n % 1�inden daha az�nda olu�mu�tur. A��r� duyarl�l�k reaksiyonlar� genellikle inf�zyon s�ras�nda veya inf�zyonun tamamlanmas�ndan sonraki bir saat i�inde olu�mu�tur (bkz. B�l�m 4.4). Pazarlama sonras� deneyimde, a�a��da s�ralanan ili�kili semptomlar�n biri veya daha fazlas� ile birlikte g�r�len a��r� duyarl�l�k reaksiyonlar� bildirilmi�tir: Hipotansiyon, hipertansiyon, g���s a�r�s�, g���ste s�k��ma, dispne, anjiyo�dem, bunlara ek olarak d�k�nt� ve �rtiker gibi daha �ok rastlanan semptomlar. �mmunojenisite MS hastalar�nda yap�lan 2 y�ll�k kontroll� klinik �al��malarda, hastalar�n %10�unda natalizumaba kar�� antikor olu�tu�u saptanm��t�r. Hastalar�n yakla��k % 6�s�nda kal�c� anti-natalizumab antikorlar� (En az 6 hafta sonra, yeniden test etmede bir pozitif test tekrarlanabilir) geli�mi�tir. �lave edilen hastalar�n % 4��nde sadece tek bir vakada antikor saptanm��t�r. Kal�c� antikorlar, TYSABRݒnin etkilili�indeki �nemli azalma ve a��r� duyarl�l�k reaksiyonlar�n�n insidans�ndaki art�� ile ili�kilidir. Bunlara ek olarak, kal�c� antikorlarla birlikte olu�an inf�zyon ile ili�kili reaksiyonlar; sertlik, bulant�, kusma ve al basmas�n� i�ermektedir (bkz. B�l�m 4.4). Tedavinin yakla��k olarak 6. ay�ndan sonra, azalm�� etkililik ya da inf�zyon ile ili�kili olaylar�n g�r�lmesi sebebiyle kal�c� antikorlardan ��phelenilirse; bunlar saptanabilir ve ilk pozitif testten 6 hafta sonra yap�lan bir sonraki test ile do�rulanabilir. Kal�c� antikora sahip olan hastalarda etkilili�in azalaca�� veya a��r� duyarl�l�k ya da inf�zyon ile ili�kili reaksiyonlar�n insidans�n�n artaca�� g�z �n�nde bulunduruldu�unda; kal�c� antikor olu�turan hastalarda tedavi kesilmelidir. Enfeksiyonlar (PML ve f�rsat�� enfeksiyonlar dahil) MS hastalar�nda yap�lan 2 y�ll�k kontroll� klinik �al��malarda enfeksiyon oran�, hem natalizumab hem de plasebo ile tedavi g�ren hastalarda, her hasta y�l� i�in yakla��k 1.5 bulunmu�tur. Enfeksiyonlar�n yap�s�, natalizumab ve plasebo ile tedavi g�ren hastalarda genellikle benzer olmu�tur. MS klinik �al��malar�nda bir cryptosporidium diyare vakas� bildirilmi�tir. Di�er klinik �al��malarda, baz�lar� �l�mc�l olabilen ek f�rsat�� enfeksiyon vakalar� bildirilmi�tir. Hastalar�n b�y�k �o�u enfeksiyonlar s�ras�nda natalizumab tedavisini kesmemi�tir ve uygun tedavi ile iyile�me g�r�lm��t�r. Klinik �al��malarda, herpes enfeksionlar� (Varicella-Zoster vir�s�, Herpes-simplex vir�s�) plasebo ile tedavi g�ren hastalara k�yasla natalizumab ile tedavi g�ren hastalarda biraz daha s�k g�r�lm��t�r. Pazarlama sonras� deneyimde, TYSABR� alan multipl skleroz hastalar�nda herpes simplex ve varicella zoster vir�slerinin neden oldu�u ciddi, hayat� tehdit eden ve bazen �l�mc�l ensefalit ve menenjit vakalar� bildirilmi�tir. TYSABR� ile tedavinin devam s�resi birka� aydan birka� y�la de�i�mektedir (bkz. B�l�m 4.4) Pazarlama sonras� deneyimlerde, TYSABR� uygulanan hastalarda nadir ARN vakalar� g�r�lm��t�r. Baz� vakalar, merkezi sinir sistemi (CNS) herpes enfeksiyonu olan hastalarda (�rn. herpes meningitis ve encephalitis) meydana gelmi�tir. Bir ya da iki g�z� etkileyen ciddi ARN vakalar�, baz� hastalarda k�rl��e neden olmu�tur. Bildirilen bu vakalarda tedavi, anti-viral tedavi ve baz� hastalarda cerrahidir (bkz. B�l�m 4.4). Klinik �al��malar, pazarlama sonras� g�zlemsel ara�t�rmalar ve pazarlama sonras� pasif izlemlerde PML vakalar� bildirilmi�tir. PML genellikle ciddi �z�rl�l��e veya �l�me yol a�maktad�r (bkz. B�l�m 4.4). JCV GCN vakalar� TYSABRݒnin pazarlama sonras� kullan�m� s�ras�nda bildirilmi�tir. JCV GCN semptomlar� PML�ye benzemektedir. Hepatik olaylar Pazarlama sonras� d�nemde; ciddi karaci�er hasar�n�n spontan vakalar�, karaci�er enzimlerinde art��, hiperbilirubinemi bildirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.4). Anemi ve hemolitik anemi Seyrek, ciddi anemi ve hemolitik anemi vakalar�, pazarlama sonras� g�zlemsel �al��malarda TYSABR� ile tedavi edilen hastalarda bildirilmi�tir. Maligniteler 2 y�l� a�an tedavi s�resince, natalizumab ve plasebo ile tedavi g�ren hastalar aras�nda, insidans oranlar�nda veya malignitelerin yap�s�nda farkl�l�k g�r�lmemi�tir. Ancak; maligniteler �zerinde natalizumab etkisi d��lanmadan �nce, uzun s�ren tedavi periyodlar� boyunca g�zlem yapmak gerekmektedir. B�l�m 4.3�e bak�n�z. Laboratuvar testlerine etkisi MS hastalar�nda yap�lan 2 y�ll�k kontroll� klinik �al��malarda TYSABR� tedavisi; kan dola��m�ndaki lenfosit, monosit, eozinofil, bazofil ve �ekirdekli k�rm�z� kan h�crelerinde art�� ile ili�kilendirilmi�tir. N�trofil say�s�nda art�� g�r�lmemi�tir. Bireye �zg� h�cre tipleri i�in; lenfosit, monosit, eozinofil ve bazofilin ba�lang�� de�erlerine g�re art��lar� % 35 ile % 140 aral���ndad�r. Ancak ortalama h�cre say�s�, normal aral�klar i�erisinde kalm��t�r. TYSABR� tedavisi boyunca hemoglobin (ortalama d���� 0.6 g/dl), hematokrit (ortalama d���� % 2) ve k�rm�z� kan h�cre say�lar�nda (ortalama d���� 0.1 x 10 6 /l) k���k d����ler g�r�lm��t�r. Hematolojik de�i�kenlerdeki t�m de�i�iklikler, genellikle t�bbi �r�n�n son dozunun 16 hafta i�erisinde tedavi �ncesindeki de�erlerine d�nm��t�r ve de�i�iklikler klinik semptomlar ile ili�kilendirilmemi�tir. Pazarlama sonras� deneyimde, klinik semptomu olmayan eozinofili (eozinofil say�s� > 1500/mm 3 ) bildirimleri de mevcuttur. Bu gibi vakalarda TYSABR� tedavisi kesildi�i zaman, y�ksek eozinofil seviyeleri ortadan kalkm��t�r. Pediyatrik pop�lasyon Ciddi advers olaylar, bir meta-analiz kapsam�nda bulunan 621 pediyatrik MS hastas�nda de�erlendirilmi�tir (bkz. B�l�m 5.1). Bu verilerin s�n�rlamalar� dahilinde, bu hasta pop�lasyonunda tan�mlanan yeni g�venlik sinyali bulunmamaktad�r. Meta-analizde bir herpes meningitis vakas� bildirilmi�tir. Meta-analizde herhangi bir PML vakas� tan�mlanmam��t�r; ancak pazarlama sonras� deneyimlerde, natalizumab ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda PML bildirilmi�tir. ��pheli advers reaksiyonlar�n raporlanmas� Ruhsatland�rma sonras� ��pheli ila� advers reaksiyonlar�n raporlanmas� b�y�k �nem ta��maktad�r. Raporlama yap�lmas�, ilac�n yarar/risk dengesinin s�rekli olarak izlenmesine olanak sa�lar. Sa�l�k mesle�i mensuplar�n�n herhangi bir ��pheli advers reaksiyonu T�rkiye Farmakovijilans Merkezi (T�FAM)�ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr ; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99) 4.9. Doz a��m� ve tedavisi Hi�bir a��r� doz vakas� rapor edilmemi�tir. �nme �nme, beynin hasar g�rmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir k�sm�ndaki ya bir kanama ya da akut kan eksikli�i nedeniyle o k�sm�n ge�ici ya da kal�c� olarak i�levini yapamamas�na yol a�ar. Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birka� g�n i�inde, hi�kimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.