VIDAZA 25 MG/ML POLVO PARA SUSPENSION INYECTABLE

VIDAZA hematopoietik k�k h�cre transplantasyonuna uygun olmayan yeti�kin hastalarda: Uluslararas� Prognostik Skorlama Sistemi'ne (IPSS) g�re intermediate 2 ve y�ksek risk miyelodisplastik sendrom (MDS) 4.2.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ Pozoloji ve uygulama �ekli VIDAZA tedavisi kemoterap�tik ajanlar konusunda tecr�beli bir hekim taraf�ndan ba�lanmal� ve izlenmelidir. Hastalara, tedavi �ncesinde bulant� ve kusmaya kar�� anti-emetik premedikasyonu uygulanmal�d�r. Pozoloji/uygulama s�kl��� ve s�resi: �lk tedavi siklusunda tavsiye edilen ba�lang�� dozu tedavi �ncesi hematoloji laboratuvar de�erlerinden ba��ms�z olarak, t�m hastalar i�in v�cut y�zey alan�na g�re 75 mg/m 2 dozunda olmal�, subkutan olarak 7 g�n boyunca yap�lan enjeksiyonlar� takiben 21 g�nl�k bir ara verilmelidir (28 g�n s�ren tedavi siklusu). Hastalar�n en az 6 siklus tedavi almas� �nerilir. Hasta tedaviden fayda g�rd��� s�rece ya da hastal�kta ilerleme g�r�l�nceye kadar tedavi devam ettirilmelidir. Hastalar hematolojik yan�t/toksisite ve renal toksisite a��s�ndan izlenmelidir (bak�n�z B�l�m 4.4); bir sonraki siklusa ba�larken erteleme ya da a�a��da belirtildi�i �ekilde doz azalt�m� gerekebilir. VIDAZA ile oral azasitidin birbirinin yerine kullan�lmamal�d�r. Maruz kalmadaki farkl�l�klar nedeniyle, oral azasitidin i�in doz ve zamanlama �nerileri enjekte edilebilir azasitidin i�in olanlardan farkl�d�r. Sa�l�k profesyonellerinin t�bbi �r�n�n ad�n�, dozu ve uygulama yolunu do�rulamalar� �nerilir. Laboratuvar Testleri: Tedaviye ba�lamadan ve her tedavi siklusu �ncesinde; karaci�er fonksiyon testleri, serum kreatinin ve serum bikarbonat seviyeleri �l��lmelidir. Tedaviye ba�lamadan ve en az her tedavi siklusundan �nce, cevap ve toksisiteyi izlemek gerekli oldu�u i�in tam kan say�mlar� yap�lmal�d�r. Hematolojik Toksisite Nedeniyle Doz Ayarlamas�: Hematolojik toksisiteye ba�l� olarak doz ayarlamas�nda; Hematolojik toksisite, trombosit say�s� ≤ 50 x 10 9 /L ve/veya mutlak n�trofil say�s� (MNS) ≤1 x 10 9 /L ise, siklus i�erisinde ula��lan “en d���k de�er” (en d���k) olarak tan�mlan�r. �yile�me ise hematolojik toksisite g�zlenen h�cre serilerinde ba�lang�� de�erleri ile en d���k de�er aras�ndaki mutlak fark�n en az yar�s� kadar bir art���n olma hali olarak tan�mlan�r. (iyile�me ≥ En d���k say�m + (0,5 x [|Ba�lang�� say�m – En d���k say�m|]). Tedavi �ncesi ba�lang�ca g�re kan say�m� de�erleri d��memi� hastalarda (�rne�in beyaz kan h�cresi – BKH - ≥ 3 x 10 /L ve MNS ≥ 1,5 x 10 /L ve trombosit ≥ 75 x 10 /L) VIDAZA tedavisine ba�l� olarak hematolojik toksisite ortaya ��karsa, bir sonraki tedavi siklusu trombosit say�s� ve MNS de�erleri d�zelene kadar ertelenmelidir. 14 G�n i�erisinde de�erlerde iyile�me sa�lan�rsa herhangi bir doz de�i�ikli�ine gerek yoktur. Ancak 14 g�n i�erisinde iyile�me sa�lanamazsa bu durumda a�a��daki tabloya g�re doz azalt�lmas� yap�lmal�d�r. Doz ayarlamalar�n� takiben siklus 28 g�ne d�nd�r�lmelidir. Siklustaki en d���k de�er 14 g�n i�erisinde de�erlerde d�zelme olmazsa bir sonraki siklusda verilebilecek doz miktar� (%) MNS (x 10 /l) Trombosit (x 10 /l) ≤ 1 ≤ 50 %50 > 1 > 50 %100 *�yile�me = Say�m ≥ En d���k say�m + (0,5 x [Ba�lang�� say�m – En d���k say�m]) Tedavi �ncesi ba�lang�ca g�re kan say�m� de�erleri d��m�� hastalarda (�rne�in beyaz kan h�cresi – BKH - < 3 x 10 /Lveya MNS < 1,5 x 10 /L veya trombosit < 75 x 10 /L) VIDAZA tedavisini takiben BKH ya da MNS ya da trombosit say�s�nda, uygulama �ncesine g�re ≤ %50 bir azalma ya da %50'den fazla olmas�na ra�men herhangi bir h�cre seri farkl�la�mas�nda iyile�me g�r�lmesi durumunda doz ayarlamas�na ya da tedavinin ertelenmesine gerek yoktur. E�er BKH ya da MNS ya da trombosit say�s�ndaki azalma uygulama �ncesine g�re %50'den fazla ise ve herhangi bir h�cre seri farkl�la�mas�nda iyile�me g�r�lmemesi durumunda VIDAZA tedavisinin bir sonraki siklusu, trombosit say�s� ve MNS d�zelene kadar ertelenmelidir. 14 g�n i�erisinde iyile�me sa�lan�rsa herhangi bir doz ayarlamas�na gerek yoktur. Ancak 14 g�n s�resinde bir d�zelme g�zlenmemesi durumunda kemik ili�i h�cresel yap�s� de�erlendirilmelidir. E�er kemik ili�i h�cre d�zeyi > %50 ise doz de�i�ikli�ine gerek yoktur. Kemik ili�i h�cre d�zeyi ≤%50 ise tedavi ertelenmeli ve doz a�a��daki tabloya g�re azalt�lmal�d�r. Kemik �li�i H�cre D�zeyi 14 g�n i�erisinde de�erlerde d�zelme izlenmezse yap�lmas� gereken doz de�i�ikli�i (%) �yile�me* ≤21 G�n �yile�me* > 21 G�n %15-50 %100 %50 < %15 %100 %33 *�yile�me = Say�m ≥ en d���k say�m + (0,5 x [Ba�lang�� say�m – en d���k say�m]) Doz ayarlamalar�n� takiben siklus 28 g�ne d�nd�r�lmelidir. Uygulama �ekli: Suland�r�lm�� VIDAZA; �st kol b�lgesi, uyluk ya da kar�na subkutan olarak enjekte edilmelidir. Enjeksiyon yerleri d�n���ml� olarak de�i�tirilmelidir. Yeni enjeksiyonlar bir �ncekinden en az 2,5 cm uza�a yap�lmal� ve kesinlikle hassasiyet, ��r�k, k�zar�kl�k ya da sertle�me olan b�lgelere uygulanmamal�d�r. Suland�r�ld�ktan sonra s�spansiyon filtre edilmemelidir. VIDAZA i�in suland�rma ve uygulama prosed�r� i�in detayl� talimatlar b�l�m 6.6'da verilmi�tir. �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler: B�brek Yetmezli�i: Azasitidin, ba�lang�� doz ayarlamas� olmaks�z�n b�brek yetmezli�i olan hastalara uygulanabilir (bak�n�z B�l�m 5.2). E�er serum bikarbonat d�zeyinde nedeni a��klanamayan bir �ekilde 20 mmol/l'nin alt�nda azalma ortaya ��karsa, bir sonraki siklusta doz %50 azalt�lmal�d�r. E�er serum kreatinin ya da kan �re azot (BUN) de�erleri a��klanamayan bir �ekilde ba�lang�� de�erlerinin ≥ 2 kat �zerine ve normal de�erin en �st s�n�r� (ULN)'na ��karsa, de�erler normale ya da ba�lang�� d�zeylerine d�nene kadar bir sonraki siklus ertelenmeli ve takip eden tedavi siklusunda doz %50 azalt�lmal�d�r (bak�n�z B�l�m 4.4). Karaci�er Yetmezli�i: Karaci�er yetmezli�i olan hastalarda yap�lm�� �al��ma bulunmamaktad�r (bak�n�z B�l�m 4.4). Ciddi karaci�er yetmezli�i bulunan hastalar advers olaylar i�in dikkatlice izlenmelidir. Tedaviye ba�lamadan �nce karaci�er yetmezli�i olan hastalarda ba�lang�� dozu i�in spesifik bir doz de�i�ikli�i �nerilmemektedir; takip eden doz de�i�iklikleri hematolojik laboratuvar de�erleri �zerinden yap�lmal�d�r. �leri evre malign hepatik t�m�r� olan hastalarda VIDAZA kontrendikedir (bak�n�z B�l�m 4.3 ve 4.4). Pediyatrik pop�lasyon: Yeterli g�venlilik ve etkililik verisi bulunmad���ndan 18 ya� alt�ndaki �ocuklar ve ad�lesanlarda VIDAZA kullan�m� �nerilmemektedir. Halihaz�rda mevcut veriler b�l�m 4.8, 5.1 ve 5.2'de a��klanmaktad�r, ancak pozoloji konusunda herhangi bir tavsiyede bulunulmamaktad�r. Geriyatrik pop�lasyon: Ya�l� hastalar i�in spesifik bir doz ayarlamas� �nerilmemektedir. Ya�l�larda b�brek fonksiyonlar� zaten azald��� i�in b�brek fonksiyonlar�n�n izlenmesi yararl� olabilir. 4.3. Kontrendikasyonlar Azasitidine veya b�l�m 6.1'de listelenen herhangi bir bile�enine a��r� duyarl��� olan hastalarda, 4.4. �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri Hematolojik toksisite Azasitidin ile tedavi esnas�nda, �zellikle ilk 2 siklus s�ras�nda (bkz. B�l�m 4.8), anemi, n�tropeni ve trombositopeni s�k g�zlenmektedir. Cevap ve toksisiteyi izlemek gerekli oldu�u i�in, en az her tedavi siklusundan �nce tam kan say�mlar� yap�lmal�d�r. �lk siklus i�in �nerilen dozun uygulanmas�ndan sonra, en d���k say�mlara ve hematolojik cevaba dayanarak (bkz. B�l�m 4.2), daha sonraki sikluslar i�in doz azalt�labilir veya uygulama geciktirilebilir. Hastalara derhal febril ataklar�n� bildirmeleri tavsiye edilmelidir. Ayr�ca hastalara ve doktorlara kanama belirtileri ve semptomlar� i�in dikkatli olmalar� tavsiye edilir. Karaci�er yetmezli�i Karaci�er yetmezli�i olan hastalarda herhangi bir �al��ma yap�lmam��t�r. Metastatik hastal��a ba�l� olarak b�y�k t�m�r y�k� olan, �zellikle albumin alt s�n�r de�eri <30 g/L olan hastalarda, azasitidin tedavisi s�ras�nda ilerleyen karaci�er komas� ve �l�m seyrek olarak rapor edilmi�tir. Azasitidin, ilerlemi� malign karaci�er t�m�rleri olan hastalarda kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3). B�brek yetmezli�i Kemoterap�tik ajanlarla birlikte i.v. azasitidin ile tedavi edilen hastalarda serum kreatinin d�zeyi art���, b�brek yetmezli�i ve �l�mle sonu�lanan b�brek fonksiyon bozukluklar� bildirilmi�tir. Ek olarak, alkali idrar ve hipokalemi (serum potasyumu < 3mmol/L) ile birlikte serum bikarbonatlar�n�n <20 mmol/L'ye d��mesi olarak tan�mlanan renal t�b�ler asidoz, azasitidin ve etoposid ile tedavi edilen 5 kronik miyeloid l�semi (KML) hastas�nda geli�mi�tir. Serum kreatinin veya BUN seviyelerinde a��klanamayan art��lar veya serum bikarbonatta azalmalar (<20 mmol/L) olu�ur ise, dozaj azalt�lmal� veya uygulama geciktirilmelidir (bkz. B�l�m 4.2). Hastalar, olig�ri ve an�ri durumunda derhal doktorlar�n� bilgilendirmeleri konusunda uyar�lmal�d�rlar. B�brek fonksiyonu normal olan hastalar ile b�brek yetmezli�i olan hastalar aras�nda advers etkilerin s�kl��� a��s�ndan klinik bir farkl�l�k olmamas�na ra�men, azasitidin ve/veya metabolitleri esas olarak b�brekten at�ld��� i�in b�brek yetmezli�i olan hastalar yak�ndan izlenmelidir (bkz. B�l�m 4.2) Laboratuvar Testleri: Tedaviye ba�lamadan ve her tedavi siklusundan �nce karaci�er fonksiyon testleri, serum kreatinin ve serum bikarbonat d�zeyleri belirlenmelidir. Tedaviye ba�lamadan ve en az her tedavi siklusundan �nce, cevap ve toksisiteyi izlemek gerekli oldu�u i�in tam kan say�mlar� yap�lmal�d�r (bkz. B�l�m 4.8). Kalp ve akci�er hastal��� Ciddi konjestif kalp yetmezli�i, klinik olarak stabil olmayan kalp hastal��� veya akci�er hastal��� olan hastalar Azasitidin endikasyon �al��malar�na (AZA PH GL 2003 CL 001 ve AZA- AML-001) al�nmam��t�r ve bu y�zden VIDAZA'n�n bu hastalarda g�venlili�i ve etkilili�i saptanamam��t�r. Bilinen bir kalp veya akci�er hastal��� ge�mi�i olan hastalarda yap�lan bir klinik �al��madan al�nan yeni veriler, VIDAZA ile kardiyak olaylar�n insidans�nda �nemli bir art�� oldu�unu g�stermi�tir (bkz. B�l�m 4.8). Bu nedenle, bu hasta grubunda VIDAZA kullan�rken dikkatli olunmas� �nerilir. VIDAZA ile tedavi �ncesinde ve tedavi s�ras�nda kardiyopulmoner de�erlendirme yap�lmas� d���n�lmelidir. Nekrotizan fasiit VIDAZA ile tedavi edilen hastalarda, �l�mc�l vakalar da dahil olmak �zere nekrotizan fasiit rapor edilmi�tir. Nekrotizan fasiit geli�en hastalarda, VIDAZA tedavisi hemen durdurulmal� ve acilen uygun bir tedaviye ba�lanmal�d�r. T�m�r lizis sendromu: Tedavi �ncesinde y�ksek t�m�r y�k� olan hastalar t�m�r lizis sendromu a��s�ndan risk alt�ndad�r. Bu hastalar yak�n takip edilmeli ve uygun �nlemler al�nmal�d�r. Diferansiyasyon sendromu Enjekte edilebilir azasitidin alan hastalarda diferansiyasyon sendromu (retinoik asit sendromu olarak da bilinir) vakalar� bildirilmi�tir. Diferansiyasyon sendromu �l�mc�l olabilir ve semptomlar ve klinik bulgular solunum s�k�nt�s�, pulmoner infiltratlar, ate�, d�k�nt�, pulmoner �dem, periferik �dem, h�zl� kilo al�m�, plevral ef�zyonlar, perikardiyal ef�zyonlar, hipotansiyon ve b�brek yetmezli�ini i�erir (bkz. B�l�m 4.8). Y�ksek doz IV kortikosteroidlerle tedavi ve hemodinamik izleme, diferansiyasyon sendromunu d���nd�ren semptom veya bulgular�n ilk ba�lang�c�nda d���n�lmelidir. Semptomlar d�zelene kadar enjekte edilebilir azasitidinin ge�ici olarak kesilmesi d���n�lmeli ve devam edilirse dikkatli olunmas� �nerilmektedir. 4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri �n vitro verilere g�re sitokrom P450 izoenzimleri (CYP'ler), UDP-glukuronoziltransferazlar (UGT'ler), s�lfotransferazlar (SULT'ler) ve glutatyon transferazlar�n (GST ' ler) azasitidin metabolizmas�nda yer almad��� g�r�lmektedir; bu nedenle bu metabolik enzimler ile ili�kili in vivo etkile�im olas�l���n�n olmad��� d���n�lmektedir. Azasitidinin sitokrom P450 enzimleri �zerinde klinik olarak �nemli inhibit�r veya ind�kleyici etkisi olas� de�ildir (bkz B�l�m 5.2). Azasitidin ile klinik ila� etkile�me �al��malar� yap�lmam��t�r. �zel pop�lasyonlara iliskin ek bilgiler Hi�bir etkile�im �al��mas� yap�lmam��t�r. Pediyatrik pop�lasyon Hi�bir etkile�im �al��mas� yap�lmam��t�r. 4.6. Gebelik ve laktasyon Gebelik kategorisi: D �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar/ Do�um kontrol� (Kontrasepsiyon) �ocuk do�urma potansiyeli olan kad�nlar tedavi s�ras�nda ve tedaviden sonra en az 6 ay boyunca etkili kontrasepsiyon y�ntemi kullanmal�d�rlar. Erkeklere tedavi s�ras�nda �ocuk sahibi olmamalar�, tedavi s�ras�nda ve tedaviden sonra en az 3 ay boyunca etkili do�um kontrol y�ntemleri kullanmalar� tavsiye edilmelidir. Gebelik d�nemi Azasitidinin, gebe kad�nlarda kullan�m�na ili�kin yeterli veri yoktur. Fareler �zerinde yap�lan �al��malar �reme toksisitesi oldu�unu g�stermi�tir (bkz. B�l�m 5.3). �nsanlar i�in potensiyel riski bilinmemektedir. Azasitidin, hayvan �al��malar�ndan elde edilen sonu�lara ve mekanizmas�na dayanarak gebelik s�ras�nda, �zellikle ilk trimesterde, kesinlikle gerekli olmad�k�a kullan�lmamal�d�r. Tedavinin anne i�in avantajlar� fetus i�in olas� risklerine kar�� her vaka i�in tart���larak karar verilmelidir. Laktasyon d�nemi Azasitidin / metabolitlerinin anne s�t�ne ge�ip ge�medi�i bilinmemektedir. Emzirilen bebekte ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, azasitidin tedavisi s�ras�nda emzirme kontrendikedir. �reme yetene�i /Fertilite �nsanlarda azasitidinin fertilite �zerindeki etkisine dair herhangi bir veri yoktur. Hayvanlarda azasitidin kullan�m�n�n erkek fertilitesi �zerinde advers reaksiyonlar� g�r�lm��t�r (bkz. B�l�m 5.3). Tedaviye ba�lamadan �nce erkek hastalara spermlerini saklamak �zere dan��man aramalar� tavsiye edilmelidir. 4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler Azasitidinin ara� veya makina kullan�m�na hafif ve orta derecede etkisi vard�r. Azasitidin kullan�m� ile yorgunluk rapor edilmi�tir. Bu nedenle, ara� veya makine kullan�rken dikkatli olunmas� �nerilmelidir. 4.8. �stenmeyen etkiler G�venlilik profili �zeti MDS, KMML ve % 20-30 kemik ili�i blastl� AML'si olan yeti�kinlerde: Hastalar�n %97'sinde VIDAZA uygulamas� ile ili�kili advers reaksiyonlar olu�mu�tur. Azasitidin endikasyon �al��mas�nda (AZA PH GL 2003 CL 001) en s�k g�r�len ciddi advers reaksiyonlar febril n�tropeni (%8) ve anemi (%2,3) olup bu �al��may� destekleyen �al��malarda da (CALGB 9221 ve CALGB 8921) benzer ciddi advers reaksiyonlar raporlanm��t�r. Daha az s�kl�kta bildirilen di�er ciddi advers reaksiyonlar n�tropenik sepsis (%0,8) ve bazen �l�mc�l sonu�lar� olabilen pn�moni (%2,5) gibi enfeksiyonlar�, trombositopeni (%3,5), a��r� duyarl�l�k reaksiyonlar� (% 0,25) ve kanama olaylar�n� [�rne�in serebral kanama (%0,5), gastrointestinal kanama (%0,8) ve intrakraniyal kanama (%0,5)] i�ermektedir. Azasitidin tedavisi ile �ok yayg�n g�r�len advers reaksiyonlar trombositopeni, n�tropeni ve l�kopeniyi (genellikle Derece 3-4) i�eren hematolojik reaksiyonlar (%71,4), bulant�, kusmay� (genellikle Derece 1-2) i�eren gastrointestinal olaylar (%60,6) veya enjeksiyon b�lgesi reaksiyonlar�d�r (%77,1; genellikle Derece 1-2). % 30'dan fazla kemik ili�i blast� olan 65 ya� ve �st� hastalarda: Azasitidin tedavi kolunda AZA-AML-001 �al��mas� ile belirlenmi� olan �ok yayg�n ciddi advers reaksiyonlar (≥ %10) aras�nda febril n�tropeni (%25), pn�moni (%20,3) ve pireksi (%10,6) bulunmaktad�r. Ayr�ca daha az s�kl�kla raporlanm�� olan ciddi advers reaksiyonlar aras�nda sepsis (%5,1), anemi (%4,2), n�tropenik sepsis (%3), idrar yolu enfeksiyonu (%3), trombositopeni (%2,5), n�tropeni (%2,1), sel�lit (%2,1), ba� d�nmesi (% 2,1) ve dispne (%2,1) bulunmaktad�r. Azasitidin tedavisi ile en s�k raporlanan advers reaksiyonlar (�al��madaki hastalar�n %30'unda g�r�len), kab�zl�k (%41,9), mide bulant�s� (%39,8) ve ishali de i�eren sindirim sistemi olaylar� (%36,9; genellikle Derece 1-2), pireksiyi de i�eren genel bozukluklar ve uygulama b�lgesine ili�kin durumlar (%37,7; genellikle Derece 1-2) ve febril n�tropeni (%32,2) ve n�tropeniyi (%30,1; genellikle Derece 3-4) de i�eren hematolojik olaylard�r Advers reaksiyonlar�n tablola�t�r�lm�� listesi A�a��daki tablo azasitidin tedavisi ile ili�kili olabilecek advers reaksiyonlar� i�ermektedir. S�kl�klar, MDS ve AML �zerine yap�lm�� temel klinik �al��malara ve pazarlama sonras� g�zlemlere dayanmaktad�r. S�kl�klar �u �ekilde tan�mlanm��t�r: �ok yayg�n (≥1/10), yayg�n (≥1/100- <1/10), yayg�n olmayan (≥1/1000- <1/100), seyrek (≥1/10.000- <1/1000), �ok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir s�kl�k grubu i�inde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet s�ras�na g�re verilmi�tir. Advers reaksiyonlar, temel klinik �al��malar�n herhangi birinde g�zlemlenen en y�ksek s�kl��a g�re a�a��daki tabloda sunulmaktad�r. Tablo 1: Azasitidin ile tedavi edilen MDS veya AML hastalar�nda bildirilen advers reaksiyonlar (klinik �al��malar ve pazarlama-sonras� deneyim) Sistem Organ S�n�f� �ok yayg�n Yayg�n Yayg�n olmayan Seyrek Bilinmiyor Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Pn�moni* (bakteriyel, viral ve fungal dahil) Nazofarenjit Sepsis* (Bakteriyel, viral ve fungal dahil) N�tropenik sepsis* Nekrotizan fasiit* Solunum yollar� enfeksiyonu (�st solunum yollar� ve bron�it dahil) �drar yolu enfeksiyonlar� Sel�lit Sistem Organ S�n�f� �ok yayg�n Yayg�n Yayg�n olmayan Seyrek Bilinmiyor Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar (Devam�) Divertik�l iltihab� Oral fungal enfeksiyon Sin�zit Farenjit Rinit Herpes simplex Deri enfeksiyonu �yi huylu ve Diferansiyasyon k�t� huylu sendromu neoplazmalar (kist ve polipler de dahil olmak �zere) Kan ve lenf sistem hastal�klar� Febril n�tropeni* N�tropeni L�kopeni Pansitopeni* Kemik ili�i yetmezli�i Trombositopeni Anemi Ba����kl�k sistemi hastal�klar� A��r� duyarl�l�k reaksiyonlar� Metabolizma ve beslenme hastal�klar� Anoreksi ��tah kayb� Hipokalemi Dehidratasyon T�m�r lizis sendromu Psikiyatrik hastal�klar Uykusuzluk Konf�zyonel durum Anksiyete Sinir sistemi Ba� d�nmesi �ntrakraniyal hastal�klar� Ba� a�r�s� kanama* Bay�lma Uyku hali Letarji Sistem Organ S�n�f� �ok yayg�n Yayg�n Yayg�n olmayan Seyrek Bilinmiyor G�z hastal�klar� G�z kanamas� Konjunktival kanama Kardiyak hastal�klar Perikardiyal ef�zyon Perikardit Vask�ler hastal�klar Hipotansiyon* Hipertansiyon Ortostatik hipotansiyon Hematom Solunum, g���s hastal�klar� ve mediyastinal hastal�klar Dispne Burun kanamas� Plevral ef�zyon Efor dispnesi Faringolaringeal a�r� �nterstisiyal akci�er hastal��� Gastrointestin al hastal�klar �shal, Kusma Kab�zl�k Bulant� Kar�n a�r�s� (�st kar�n a�r�s� ve kar�n rahats�zl��� dahil) Gastrointestinal kanama* (A��z kanamas� dahil) Hemoroidal kanama Stomatit Di� eti kanamas� Dispepsi Hepato- bilier hastal�klar � Karaci�er yetmezli- �i* �lerleyen hepatik koma Deri ve deri alt� doku hastal�klar� Pete�i V�cudun her yerinde olabilecek ka��nt� D�k�nt� Ekimoz Purpura Alopesi �rtiker Eritem Mak�ler d�k�nt� Akut febril n�trofilik dermatoz Piyoderma gangreno- zum Kas-iskelet bozukluklar� ve ba� doku ve kemik hastal�klar� Artralji Kas-iskelet a�r�s� (s�rt, kemik ve ekstremitede a�r�y� i�eren) Kas spazmlar� Miyalji Sistem Organ S�n�f� �ok yayg�n Yayg�n Yayg�n olmayan Seyrek Bilinmiyor B�brek ve idrar yolu hastal�klar� B�brek yetmezli�i* Hemat�ri Serum kreatinin d�zeyinde art�� Renal t�b�ler asidoz Genel bozukluklar ve uygulama b�lgesine ili�kin hastal�klar Pireksi* Yorgunluk Asteni G���s a�r�s� Enjeksiyon b�lgesinde eritem Enjeksiyon b�lgesinde a�r� Enjeksiyon b�lgesinde reaksiyon (spesifik olmayan) Enjeksiyon b�lgesinde: morarma, hematom, sertle�me, d�k�nt�, ka��nt�, enflamasyon, renk bozulmas�, nod�l ve kanama K�rg�nl�k Titreme Katater b�lge kanamas� Enjeksiyon b�lgesinde nekroz Ara�t�rmalar Kilo kayb� * = Nadir olarak �l�mc�l vakalar rapor edilmi�tir. a = bkz. B�l�m 4.4 Se�ilen Advers reaksiyonlar�n s�ralanmas� Hematolojik advers reaksiyonlar Azasitidin tedavisi ile ili�kili olarak �ok yayg�n rapor edilen (≥%10) hematolojik advers reaksiyonlar, genellikle 3. veya 4. dereceden anemi, trombositopeni, n�tropeni, febril n�tropeni ve l�kopenidir. Bu olaylar�n olma riski daha �ok ilk 2 siklus s�ras�ndad�r, daha sonra hematolojik fonksiyonun normale d�nd��� hastalarda daha az s�kl�kta olu�ur. �o�u hematolojik advers reaksiyonlar, tam kan say�mlar�n�n rutin olarak izlenmesi ve bir sonraki siklusta azasitidin uygulamas�n�n geciktirilmesi, n�tropeni i�in profilaktik antibiyotikler ve/veya b�y�me fakt�r� deste�i (�rne�in G-CSF) ve anemi veya trombositopeni i�in transf�zyonlar ile gerekti�i gibi tedavi edilmektedir. Enfeksiyonlar Miyelosupresyon n�tropeniye ve enfeksiyon riskinin artmas�na neden olabilir. Azasitidin alan hastalarda n�tropenik sepsisi de i�eren sepsis ve pn�moni gibi ve baz�lar� �l�mc�l sonu�lara neden olan ciddi advers reaksiyonlar rapor edilmi�tir. Enfeksiyonlar, n�tropeni i�in anti-enfektif ajanlar ve b�y�me fakt�r deste�i (�rne�in G-CSF) kullan�m� ile kontrol alt�na al�nabilir. Kanama Azasitidin alan hastalarda kanama g�r�lebilir. Gastrointestinal kanama ve intrakraniyal kanama gibi ciddi advers reaksiyonlar rapor edilmi�tir. �zellikle daha �nceden trombositopenisi olan veya tedaviye ba�l� trombositopenisi geli�en hastalar, kanama belirtileri ve semptomlar� i�in izlenmelidir. A��r� duyarl�l�k Azasitidin alan hastalarda ciddi a��r� duyarl�l�k reaksiyonlar� rapor edilmi�tir. Anafilaktik benzeri reaksiyon durumunda azasitidin tedavisi derhal kesilmelidir ve uygun semptomatik tedavi ba�lat�lmal�d�r. Deri ve deri alt� doku hastal�klar� Deri ve deri alt� advers reaksiyonlar�n�n �o�unlu�u enjeksiyon b�lgesi ile ilgilidir. Bu advers reaksiyonlar�n hi�biri azasitidinin kesilmesine veya ana �al��malarda azasitidin dozunun azalt�lmas�na neden olmam��t�r. Advers reaksiyonlar�n�n �o�unlu�u tedavinin ilk 2 siklusu s�ras�nda olmu�tur ve sonraki sikluslar ile azalmaya y�nelmi�tir. Enjeksiyon b�lgesinde d�k�nt�/enflamasyon/pruritus, d�k�nt�, eritem ve deri lezyonu gibi subkutan advers reaksiyonlar, antihistaminikler, kortikosteroidler ve non-steroidal anti-enflamatuarlar (NSAIIler) gibi ila�lar�n birlikte kullan�m�n� gerektirebilir. Bu kutan�z reaksiyonlar, bazen enjeksiyon b�lgesinde olu�an yumu�ak doku enfeksiyonlar�ndan ay�rt edilmelidirler. Pazarlama sonras�ndaki g�zlemlerde; azasitidin ile birlikte nadir vakalarda, �l�me yol a�an sel�lit ve nekrotizan fasiit gibi yumu�ak doku enfeksiyonlar� rapor edilmi�tir. Enfeksiy�z advers reaksiyonlar�n klinik y�netimi i�in 4.8 Enfeksiyonlar b�l�m�ne bak�n�z. Gastrointestinal advers reaksiyonlar Azasitidin tedavisi ile �ok yayg�n rapor edilen advers reaksiyonlar kab�zl�k, ishal, bulant� ve kusmad�r. Bu advers reaksiyonlar, bulant� ve kusma i�in anti-emetikler, ishal i�in anti- diyaretikler ve kab�zl�k i�in laksatif ve/veya fe�es yumu�at�c�lar� ile semptomatik olarak tedavi edilmelidirler. Renal advers reaksiyonlar Azasitidin ile tedavi edilen hastalarda, serum kreatinin de�erlerinde art�� ve hemat�riden renal t�b�ler asidoz, renal yetmezlik ve �l�me kadar giden derecelerde b�brek bozukluklar� rapor edilmi�tir (bkz. B�l�m 4.4). Hepatik advers reaksiyonlar Azasitidin tedavisi s�ras�nda, metastatik hastal��a ba�l� olarak t�m�r y�k� �ok olan hastalarda hepatik yetmezlik, ilerleyen hepatik koma ve �l�m g�zlenmi�tir (bkz. B�l�m 4.4). Kardiyak olaylar Kardiyovask�ler veya pulmoner hastal�k ge�mi�i oldu�u bilinen hastalar�n dahil edildi�i bir klinik �al��madan al�nan veriler, VIDAZA ile tedavi edilen yeni AML te�hisi konmu� hastalarda kardiyak olaylarda bir art�� oldu�unu g�stermi�tir (bkz. B�l�m 4.4). Ya�l� hastalar 85 ya� ve �st� hastalarda azasitidinin g�venlili�i ile ilgili s�n�rl� bilgi bulunmaktad�r (AZA- AML-001 �al��mas�nda tedavi edilen 85 ya� ve �st� hastalarda 14 hasta [%5,9] bulunmaktad�r.) Pediyatrik pop�lasyon AZA-JMML-001 �al��mas�nda, 28 pediyatrik hasta (1 aydan 18 ya��na kadar) MDS (n = 10) veya juvenil miyelomonositik l�semi (JMML) (n = 18) i�in VIDAZA ile tedavi edilmi�tir (bkz. B�l�m 5.1). 28 hastan�n t�m� en az 1 advers olay ya�ad� ve 17'si (%60,7) en az 1 tedaviyle ili�kili olay ya�ad�. Genel pediyatrik pop�lasyonda en s�k bildirilen advers olaylar ate�, anemi, trombositopeni ve febril n�tropeni dahil hematolojik olaylar ile kab�zl�k ve kusma dahil gastrointestinal olaylard�r. Klinik �al��madaki �� (3) hasta, ilac�n kesilmesine neden olan tedavi ili�kili olay ya�ad� (ate�, hastal���n ilerlemesi ve kar�n a�r�s�). AZA-AML-004 �al��mas�nda, molek�ler relapsl� 7 pediyatrik hasta (2-12 ya� aras�), ilk tam remisyondan [CR1] VIDAZA ile tedavi edilmi�tir (bkz. B�l�m 5.1). 7 hastan�n t�m�, tedaviye ba�l� en az 1 advers olay ya�am��t�r. En s�k bildirilen yan etkiler n�tropeni, bulant�, l�kopeni, trombositopeni, diyare ve alanin aminotransferaz (ALT) art���d�r. �ki hasta, dozun kesilmesine yol a�an ate�li n�tropeni, n�tropeni) tedaviyle ili�kili bir olay ya�am��t�r. Klinik �al��ma s�ras�nda VIDAZA ile tedavi edilen s�n�rl� say�da pediyatrik hastada yeni g�venlilik sinyali tespit edilmemi�tir. Genel g�venlik profili, yeti�kin pop�lasyonun g�venlilik profiliyle tutarl�d�r. ��pheli advers reaksiyonlar�n raporlanmas� Ruhsatland�rma sonras� ��pheli ila� advers reaksiyonlar�n�n raporlanmas� b�y�k �nem ta��maktad�r. Raporlama yap�lmas�, ilac�n yarar/risk dengesinin s�rekli olarak izlenmesine olanak sa�lar. Sa�l�k mesle�i mensuplar�n�n herhangi bir ��pheli advers reaksiyonu T�rkiye Farmakovijilans Merkezi (T�FAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99). 4.9. Doz a��m� ve tedavisi Klinik �al��malar s�ras�nda azasitidin ile doz a��m� bir vakada rapor edilmi�tir. Hasta, �nerilen ba�lang�� dozunun neredeyse 4 kat� olan, yakla��k 290 mg/m 2 tek bir i.v. dozu ald�ktan sonra, hastada ishal, bulant� ve kusma g�r�lm��t�r. Doz a��m� durumunda, hasta uygun kan say�mlar� yap�larak izlenmeli ve gerekli oldu�u �ekilde destekleyici tedavi almal�d�r. Azasitidinin doz a��m� i�in bilinen spesifik bir antidot yoktur. ��ne ve ��r�nga, azasitidin flakonundan ��kar�ld�ktan sonra azasitidin flakonu kuvvetle �alkalanarak bulan�k, homojen bir s�spansiyon elde edilmelidir. Bu noktada s�spansiyonun her mL'sinde 25 mg azasitidin (100 mg/4 mL) bulunur. Olu�an ila� homojen, bulan�k bir s�spansiyondur, herhangi bir topak i�ermemelidir. E�er b�y�k partik�l veya topak mevcutsa �r�n at�lmal�d�r. Etkin maddeyi uzakla�t�rabilece�i i�in s�spansiyonu filtre etmeyiniz. Baz� adapt�rlerde, ��r�ngalarda ve doz sistemlerinde filtrelerin bulundu�u dikkate al�nmal�d�r. Bu nedenle, bu tip sistemler ila� haz�rland�ktan sonra uygulama i�in kullan�lmamal�d�r. Travma Sonras� Bunal�m� Travmatik bir olay, g�nl�k ola�an olaylar�n d���nda olan ve ki�iyi derinden rahats�z eden bir olayd�r.Bir�ok olay b�yle bir etki g�sterebilir. Kalp Krizi Kalbe giden kan ak��� durdu�unda kalp krizi meydana gelir.