⚠️ Uyarılar
VIRAMUNE, mutlaka en az iki ba�ka antiretroviral ajan ile birlikte kullan�lmal�d�r (bkz. B�l�m 5.1).
VIRAMUNE, tek etkin antiretroviral �eklinde kullan�lmamal�d�r, ��nk� herhangi bir antiretroviral ile monoterapinin viral diren� ile sonu�land��� g�sterilmi�tir.
Nevirapin tedavisinin ilk 18 haftas� kritik bir d�nemdir. Bu d�nemde hastalar�n, olu�abilecek �iddetli ve hayati tehlike yaratan deri reaksiyonlar�n�n (Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) olgular� dahil) ve ciddi hepatit/karaci�er yetmezli�inin saptanabilmesi i�in, yak�ndan izlenmesi gereklidir.
Hepatik olaylar ve deri reaksiyonlar�n�n ortaya ��kma riski, tedavinin ilk 6 haftas�nda en y�ksektir. Ancak, herhangi bir hepatik olay riski, bu d�nemden sonra da s�z konusudur ve hasta s�k aral�klarla izlenmeye devam edilmelidir.
Kad�nlar ve nevirapin tedavisi ba�lang�c�ndaki daha y�ksek CD4 say�mlar� (eri�kin kad�nlarda >250/mmve eri�kin erkeklerde >400/mm), e�er nevirapin ba�land���nda hastan�n plazmas�nda HIV-1 RNA d�zeyi saptanabilir durumda ise yani konsantrasyon ≥ 50 kopya/ml, daha y�ksek bir hepatik advers reaksiyon riskiyle ili�kilidir.
Kontroll� ve kontroll� olmayan �al��malarda, ciddi ve hayat� tehdit edici hepatotoksisite, �ok b�y�k oranda, plazma HIV-1 viral y�k� 50 kopya/ml ya da daha y�ksek olan hastalarda g�zlendi�i i�in, plazma HIV-1 RNA d�zeyi saptanabilir durumda olan CD4 h�cre say�mlar� 250 h�cre/mm'ten daha y�ksek eri�kin kad�nlarda veya CD4 h�cre say�mlar� 400 h�cre/mm'ten daha y�ksek eri�kin erkeklerde, yararlar riskler kar��s�nda a��r basmad��� s�rece, nevirapin tedavisi ba�lat�lmamal�d�r.
Baz� olgularda hepatik harabiyet, tedavinin durdurulmas�na kar��n ilerlemeye devam etmi�tir.
Hepatit, �iddetli deri reaksiyonu ya da a��r� duyarl�l�k reaksiyonlar�na ili�kin bulgu ya da semptomlar geli�en hastalar, nevirapin almay� durdurmal� ve de�erlendirilmek �zere derhal doktora ba�vurmal�d�r. �iddetli hepatik, deri ya da a��r� duyarl�l�k reaksiyonlar�ndan sonra nevirapin tedavisi yeniden ba�lat�lmamal�d�r (bkz. B�l�m 4.3).
�zellikle 14 g�nl�k ba�lang�� d�nemi olmak �zere, re�ete edilen doza kesinlikle uyulmal�d�r
(bkz. B�l�m 4.2).
Deri reaksiyonlar�
Nevirapin ile tedavi edilmekte olan hastalarda, esas olarak tedavinin ilk 6 haftas� s�ras�nda, fatal olgular� da i�eren, �iddetli ve hayati tehlike yaratan deri reaksiyonlar� g�zlenmi�tir. Bunlar aras�nda Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz ve d�k�nt�, yap�sal bulgular ve
viseral tutulum ile karakterize hipersensitivite reaksiyonu olgular� bulunmaktad�r. Hastalar tedavinin ilk 18 haftas� boyunca dikkatle ve yo�un �ekilde izlenmelidir. �zole bir d�k�nt� olu�mas� durumunda hastalar yak�ndan izlenmelidir.
Deride �iddetli d�k�nt� ya da Stevens-Johnson sendromu veya toksik epidermal nekroliz dahil, yap�sal semptomlar (ate�, deride kabarc�klar, oral lezyonlar, konjonktivit, fasiyal �dem, kas veya eklem a�r�lar� ya da genel bir k�r�kl�k gibi) ile birlikte d�k�nt� meydana gelen hastalarda nevirapin uygulamas�na tamamen son verilmelidir. Hipersensitivite reaksiyonu (yap�sal semptomlarla birlikte ortaya ��kan d�k�nt�, ayr�ca hepatit, eozinofili, gran�lositopeni ve b�brek i�lev bozuklu�u gibi viseral tutulum ile karakterize) ge�iren her hastada nevirapin uygulamas�na tamamen son verilmelidir (bkz. B�l�m 4.4).
�nerilen dozu a�an VIRAMUNE uygulamas�, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal
nekroliz gibi deri reaksiyonlar�n�n s�kl���n� ve ciddiyetini artt�rabilir.
VIRAMUNE kullan�m�yla ili�kili olarak deri ve/veya karaci�er reaksiyonlar� ortaya ��kan hastalarda, rabdomiyoliz g�zlenmi�tir.
Birlikte prednizon kullan�m�n�n (VIRAMUNE uygulamas�n�n ilk 14 g�n� s�resince 40 mg/g�n), nevirapine ba�l� d�k�nt� insidans�n� azaltmad��� g�sterilmi�tir. Bu uygulama ayr�ca, nevirapin tedavisinin ilk 6 haftas�nda d�k�nt� insidans�nda ve �iddetinde art��la da ili�kili olabilir.
Ciddi deri reaksiyonlar� geli�mesine ili�kin baz� risk fakt�rleri belirlenmi�tir. Bunlar aras�nda, ba�lang�� d�nemi s�resince g�nde 200 mg'l�k ba�lang�� dozuna uyulmamas� ve ilk semptomlar�n belirmesiyle doktora ba�vuru aras�nda uzun bir gecikme olmas� bulunur. Nevirapin i�eren ya da i�ermeyen bir tedavi almakta olan kad�nlarda d�k�nt� geli�me riskinin erkeklerden daha y�ksek oldu�u g�r�lmektedir.
Hastalara, nevirapinin g�sterdi�i �nemli bir toksisitenin deri d�k�nt�s� oldu�u s�ylenmelidir. Herhangi bir d�k�nt� ortaya ��kmas� durumunda derhal doktorlar�na haber vermeleri ve ilk semptomlar�n belirmesinden sonra doktora ba�vurmakta ge� kalmamalar� gerekti�i anlat�lmal�d�r. Nevirapine ba�l� deri d�k�nt�s� �o�unlukla tedaviye ba�lad�ktan sonraki ilk alt� hafta i�inde ortaya ��kmaktad�r. Bu nedenle, hastalar bu d�nemde d�k�nt�lerin ortaya ��kmas� a��s�ndan yak�ndan izlenmelidir. Hastalar, iki haftal�k ba�lang�� tedavisi d�nemi s�ras�nda deride d�k�nt� olu�ursa, bu d�k�nt� ge�inceye kadar dozu artt�rmamalar� y�n�nde uyar�lmal�d�rlar. G�nde bir kez 200 mg'l�k doz uygulama rejimi 28 g�nden daha uzun s�re s�rd�r�lmemeli ve sonraki d�nem i�in, gerekli doz ila� maruziyetinin alt�nda kalma ve diren� a��lar�ndan olas� risk g�z �n�nde bulundurularak alternatif bir tedavi ara�t�r�lmal�d�r.
�iddetli d�k�nt� ya da d�k�nt� ile birlikte ate�, deride kabarc�klar, oral lezyonlar, konjonktivit, fasiyal �dem, kas ya da eklem a�r�lar� veya genel bir k�r�kl�k gibi yap�sal semptomlar g�steren hastalar ilac� b�rakmal� ve de�erlendirilmek �zere derhal doktora ba�vurmal�d�rlar. Bu hastalarda nevirapin tedavisi yeniden ba�lat�lmamal�d�r.
Nevirapin ile ili�kili bir d�k�nt� ��phesiyle ba�vuran hastalarda, karaci�er fonksiyon testleri yap�lmal�d�r. Orta ila �iddetli derecede enzim y�kselmeleri (AST ya da ALT >5 X N�S) g�r�len hastalarda nevirapin tamamen kesilmelidir.
Ate�, artralji, miyalji ve lenfadenopati gibi yap�sal semptomlarla birlikte d�k�nt� ile karakterize bir hipersensitivite reaksiyonu yan�nda hepatit, eozinofili, gran�lositopeni ve b�brek i�lev bozuklu�u gibi viseral tutulum olaylar� meydana gelirse, nevirapin tedavisi sonland�r�lmal� ve yeniden ba�lat�lmamal�d�r (bkz. B�l�m 4.3).
Hepatik reaksiyonlar
Nevirapin ile tedavi edilen hastalarda fatal fulminant hepatit dahil, a��r ve hayat� tehdit edici hepatotoksisite g�r�lm��t�r. Tedavinin ilk 18 haftas�, yak�ndan izleme gerektiren, kritik bir d�nemdir. Hepatik reaksiyon g�r�lme riski, tedavinin ilk 6 haftas�nda en y�ksektir. Ancak risk bu d�nemden sonra da devam etmektedir ve tedavi boyunca s�k aral�klarla izlemeye devam edilmelidir.
Nevirapin kullan�m�yla ili�kili deri ve/veya karaci�er reaksiyonlar� ortaya ��kan hastalarda rabdomiyoliz g�zlenmi�tir.
Antiretroviral tedavi ba�lang�c�nda normalin �st s�n�r�n�n 2,5 kat� ya da daha fazla y�kselmi� AST ya da ALT d�zeyleri ve/veya hepatit B ve/veya hepatit C ile e�zamanl� enfeksiyon, nevirapin i�eren rejimler de dahil olmak �zere, genel olarak, antiretroviral tedavi s�ras�ndaki hepatik advers reaksiyon riskindeki art�� ile ili�kilidir.
Kad�nlar ve nevirapin tedavisi ba�lang�c�nda y�ksek CD4 say�mlar� g�steren daha �nce tedavi almam�� hastalar ile hepatik advers reaksiyon riskindeki art�� ili�kili bulunmu�tur. S�kl�kla d�k�nt�n�n e�lik etti�i semptomatik hepatik olaylar a��s�ndan kad�nlar, erkeklerin �� kat� risk alt�ndad�r (%5,8'e kar�� %2,2). Nevirapin tedavisinin ba�lang�c�nda CD4 say�mlar� daha y�ksek ve plazmalar�nda saptanabilir d�zeyde HIV-1 RNA olan, daha �nce tedavi almam�� her iki cinsiyetten hastalarda, nevirapin ile semptomatik hepatik olay riski daha y�ksektir. �o�unlu�u, plazma HIV-1 viral y�k� 50 kopya/ml ve �zerinde olan hastalarda y�r�t�len retrospektif bir de�erlendirmede, CD4 say�mlar� >250 h�cre/mm
3
olan kad�nlar, CD4 say�mlar� < 250 h�cre/mm
3
olan kad�nlara k�yasla 12 kat daha y�ksek semptomatik hepatik advers reaksiyon riski ta��maktayd� (%11'e kar�� %0,9). Plazmada saptanabilir d�zeyde HIV-1 RNA olan ve CD4 say�mlar�> 400 h�cre/mm
3
olan erkeklerde riskin artt��� g�zlenmi�tir (CD4 say�mlar� <400 h�cre/mm
3
olan erkeklerdeki %1,2 de�erine k�yasla %6,3). Toksisite riskindeki CD4 say�m e�ik de�erlerine dayal� bu art��, plazma viral y�kleri saptanabilir d�zeyde olmayan (yani <50 kopya/ml) hastalarda g�r�lmemi�tir.
Hastalara, hepatik reaksiyonlar�n nevirapine ba�l� maj�r bir toksisite oldu�u ve ilk 18 hafta boyunca yak�ndan izleme gerektirdi�i bilgisi verilmelidir. Hepatiti akla getirecek semptomlar ortaya ��kt���nda, nevirapini b�rakmalar� ve t�bbi a��dan de�erlendirilmek �zere derhal doktora ba�vurmalar� gerekti�i s�ylenmelidir. Bu de�erlendirmelerde karaci�er fonksiyon testleri de yer almal�d�r.
Karaci�er fonksiyonlar�n�n izlenmesi
Nevirapin tedavisi ba�lat�lmadan �nce ve tedavi s�ras�nda uygun aral�klarla, karaci�er fonksiyon testlerini de i�eren klinik laboratuvar testleri yap�lmal�d�r.
Nevirapin ile, baz�lar� tedavinin ilk birka� haftas�nda olmak �zere, anormal karaci�er fonksiyon testleri bildirilmi�tir.
Karaci�er enzimlerinde asemptomatik y�kselmeler s�k olarak g�r�lm��t�r ve nevirapin kullan�m� i�in mutlaka bir kontrendikasyon olu�turmazlar. Asemptomatik GGT y�kselmeleri de, tedaviye devam edilmesi i�in kontrendikasyon de�ildir.
Karaci�er testlerinin izlenmesi, tedavinin ilk 2 ay�nda her iki haftada bir, 3. ayda ve daha sonras�nda da d�zenli bir �ekilde yap�lmal�d�r. E�er hastada hepatit ve/veya a��r� duyarl�l��� d���nd�ren bulgu ya da semptomlar ortaya ��karsa, karaci�er testleri izlenmelidir.
Tedaviden �nce ya da tedavi s�ras�nda AST ya da ALT de�erleri N�S de�erinin 2,5 kat� ve daha �zerinde ��karsa, karaci�er testleri rutin klinik muayenelerde daha s�kl�kla takip edilmelidir. Tedavi �ncesi AST ya da ALT de�erleri N�S de�erinin 5 kat�ndan daha y�ksek olan hastalarda, ba�lang�� d�nemi AST/ALT d�zeyleri N�S de�erinin 5 kat�n�n alt�ndaki de�erlerde stabil oluncaya kadar nevirapin uygulanmamal�d�r (bkz. B�l�m 4.3).
Doktorlar ve hastalar, anoreksi, bulant�, sar�l�k, bilirubin�ri, akolik d��k�, hepatomegali ya da karaci�erde hassasiyet gibi prodromal hepatit belirti ya da bulgular� i�in tetikte olmal�d�r. Hastalar, bu t�r durumlar ortaya ��kt���nda derhal doktora ba�vurmalar� gerekti�i konusunda bilgilendirilmelidir.
E�er tedavi s�ras�nda AST ya da ALT d�zeyleri normalin �st s�n�r�n�n 5 kat�ndan daha y�kse�e ��karsa, nevirapin derhal durdurulmal�d�r. E�er AST ve ALT ba�lang�� d�zeylerine d�nerse ve hastada klinik hepatit bulgu ve semptomlar�, d�k�nt� ya da yap�sal semptomlar veya organ disfonksiyonunu d���nd�ren ba�ka bulgular bulunmuyorsa, olgu baz�nda bireysel olarak de�erlendirilerek, nevirapini 14 g�n s�reyle 200 mg/g�n ba�lang�� doz rejimi ve bunun ard�ndan 400 mg/g�n �eklinde, yeniden ba�latmak m�mk�n olabilir. Bu gibi durumlarda, karaci�er fonksiyonlar�n�n daha s�k aralar ile izlenmesi gerekir. E�er karaci�er fonksiyonlar�ndaki anormallik tekrarlar ise, nevirapin tedavisi tamamen sonland�r�lmal�d�r.
E�er anoreksi, bulant�, kusma, sar�l�k ve laboratuvar bulgular� (GGT d���ndaki orta ya da �iddetli karaci�er fonksiyon testi anormallikleri gibi) ile karakterize klinik hepatit ortaya ��karsa, nevirapin tamamen kesilmelidir. Nevirapine ba�l� klinik hepatit nedeniyle ilac�n tamamen b�rak�lmas� gerekmi� hastalarda, VIRAMUNE'a yeniden ba�lanmamal�d�r.
Karaci�er hastal���
VIRAMUNE'un altta yatan �nemli karaci�er bozukluklar� olan hastalardaki g�venlilik ve etkilili�i belirlenmemi�tir. VIRAMUNE a��r karaci�er yetmezli�i olan hastalarda (Child-Pugh C, bkz. B�l�m 4.3) kontrendikedir. Edinilen farmakokinetik sonu�lar, orta derecede karaci�er fonksiyon bozuklu�u olan (Child-Pugh B) hastalara nevirapin uygulan�rken dikkatli olunmas� gerekti�ini d���nd�rmektedir. Kronik hepatit B ya da hepatit C hastal��� olan ve kombine antiretroviral rejim ile tedavi g�rmekte olan hastalarda, �iddetli ve fatal potansiyel ta��yan hepatik advers reaksiyon riskinde art�� s�z konusudur. Hepatit B ya da C i�in e�zamanl� antiviral tedavi durumunda, l�tfen ayn� zamanda bu ila�larla ilgili �r�n bilgilerine de ba�vurunuz.
Kronik aktif hepatit dahil, �nceden karaci�er fonksiyon bozuklu�u olan hastalarda, kombine antiretroviral tedavi s�ras�nda karaci�er fonksiyon anormalliklerinin s�kl��� artmaktad�r ve bu hastalar standart uygulamalar do�rultusunda izlenmelidir. Bu gibi hastalarda e�er karaci�er hastal���nda a��rla�ma bulgular� ortaya ��karsa, tedaviye ara verilmesi ya da sonland�r�lmas� g�ndeme getirilmelidir.
Di�er uyar�lar
Maruziyet sonras� profilaksi: Onaylanmam�� bir endikasyon olan maruziyet sonras� profilaksi i�in (MSP) �oklu VIRAMUNE dozlar� verilen, HIV enfeksiyonu bulunmayan ki�ilerde, transplantasyon gerektiren karaci�er yetmezli�i dahil, ciddi hepatotoksisite bildirilmi�tir. VIRAMUNE kullan�m� spesifik bir MSP �al��mas� kapsam�nda, �zellikle de tedavi s�resi a��s�ndan de�erlendirilmemi�tir, bu nedenle b�yle bir uygulamadan kesinlikle ka��n�lmal�d�r.
Nevirapin ile kombinasyon tedavisi, HIV-1 enfeksiyonlu hastalar i�in k�ratif bir tedavi de�ildir. Hastalarda f�rsat�� enfeksiyonlar dahil, ilerlemi� HIV-1 enfeksiyonuyla ili�kili hastal�klar ortaya ��kmaya devam edebilir.
Antiretroviral tedavi ile etkili viral bask�laman�n seks�el bula�ma riskini �nemli �l��de azaltt��� kan�tlanm�� olsa da, rezid�el bir risk g�z ard� edilemez. Bula�may� �nleyici uyar�lar i�in, ulusal k�lavuzlar dikkate al�nmal�d�r.
VIRAMUNE alan kad�nlarda, depo-medroksiprogesteron asetat (DMPA) d���ndaki hormonal do�um kontrol y�ntemleri, tek do�um kontrol y�ntemi olarak kullan�lmamal�d�r, ��nk� nevirapin bu ila�lar�n plazma konsantrasyonlar�n� azaltabilir. Hem bu nedenle hem de HIV-1 bula�ma riskini azaltmak amac�yla, bariyer kontrasepsiyon (�rne�in, kondom) �nerilmektedir. Ek olarak, nevirapin kullan�rken postmenopozal hormon tedavisi uyguland���nda, bu tedavinin terap�tik etkisi izlenmelidir.
V�cut a��rl��� ve metabolik parametreler
Antiretroviral tedavi s�ras�nda, v�cut a��rl���nda, kan ya�lar� ve glikozunda art�� g�r�lebilir. Bu gibi de�i�iklikler, hastal�k kontrol� ve ya�am tarz� ile ili�kili olabilir. Ya�lar i�in, baz� durumlarda, bu durum tedavinin bir etkisi iken, kilo al�m�n�n herhangi bir tedaviye ba�l� oldu�una dair g��l� bir kan�t yoktur. Kan ya�lar�n� ve glikozu izlemek i�in, belirlenmi� HIV tedavi k�lavuzlar� esas al�nmal�d�r. Lipid bozukluklar�, klinik a��dan uygun olan �ekilde tedavi edilmelidir.
VIRAMUNE, klinik ara�t�rmalarda HDL-kolesterol art��� ve total kolesterol/HDL kolesterol oran�nda genel bir iyile�me ile ili�kili bulunmu�tur. Ancak, VIRAMUNE ile y�r�t�lm�� spesifik �al��malar bulunmad��� i�in, bu bulgular�n klinikteki anlam� bilinmemektedir. Ek olarak, VIRAMUNE'un glikoz bozukluklar�na neden oldu�u g�sterilmemi�tir.
Osteonekroz
Etiyolojisinin multifakt�ryel oldu�u kabul edilmekle birlikte (kortikosteroid kullan�m�, alkol kullan�m�, yo�un imm�nosupresyon, daha y�ksek v�cut kitle indeksi gibi), �zellikle HIV hastal��� ilerlemi� durumda olan ve/veya uzun s�redir kombine antiretroviral tedavi (KART) g�rmekte olan hastalarda, osteonekroz olgular� bildirilmi�tir. Hastalara eklemlerinde s�z� veya a�r�, eklem kat�l��� ya da hareket zorlu�u olmas� durumunda doktorlar�na ba�vurmalar� s�ylenmelidir.
�mm�n Reaktivasyon Sendromu
Kombine antiretroviral tedavi ba�lat�ld���nda, �iddetli imm�n yetmezli�i olan HIV enfeksiyonlu hastalarda, asemptomatik ya da rezid�el f�rsat�� patojenlere kar�� bir enflamatuar reaksiyon ortaya ��kabilir ve ciddi klinik tablolar�n ortaya ��kmas�na, ya da semptomlar�n a��rla�mas�na sebep olabilir. Bu gibi reaksiyonlar tipik olarak, KART ba�lat�ld�ktan sonraki ilk birka� hafta ya da ay i�erisinde g�zlenmi�tir. Bu durumun �rnekleri aras�nda, sitomegalovir�s retinitis, generalize ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve
Pneumocystis jirovecii
pn�monisi yer almaktad�r. Herhangi bir enflamatuar semptom de�erlendirilmeli ve gereken durumlarda tedavi ba�lat�lmal�d�r. �mm�n reaktivasyon zemininde otoimm�n bozukluklar�n da olu�tu�u bildirilmi�tir (Graves hastal��� ve otoimm�n hepatit gibi); ancak bu olaylar i�in bildirilen ortaya ��k�� s�releri daha de�i�kendir ve bu olaylar tedavi ba�lat�ld�ktan aylar sonras�nda ortaya ��kabilir.
Mevcut farmakokinetik veriler do�rultusunda, rifampisin ve nevirapinin birlikte kullan�lmas� �nerilmemektedir. Ayr�ca, �u maddelerin VIRAMUNE ile kombine kullan�m� �nerilmez: Efavirenz, ketokonazol, etravirin, rilpivirin, elvitegravir (kobisistat ile kombine olarak) atazanavir (ritonavir ile kombine olarak), fosamprenavir (d���k dozda ritonavir ile e�zamanl� olarak verilmiyorsa) (bkz. B�l�m 4.5).
Gran�lositopeni yayg�n olarak zidovudine ba�l� olarak geli�mektedir. Bu nedenle, e�zamanl� olarak nevirapin ve zidovudin alan hastalar ve �zellikle pediyatrik hastalarla daha y�ksek zidovudin dozlar� almakta olan hastalar ya da kemik ili�i rezervleri azalm�� olan hastalar, �zellikle de HIV hastal��� ilerlemi�se daha y�ksek bir gran�lositopeni riski alt�ndad�r. Bu gibi hastalarda hematolojik parametreler dikkatle izlenmelidir.
Laktoz: VIRAMUNE tablet, �nerilen maksimum g�nl�k doz ba��na, 636 mg laktoz i�ermektedir. Nadir kal�t�msal galaktoz intolerans�, Lapp laktaz yetmezli�i ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalar�n bu ilac� kullanmamalar� gerekir.
