VOTUBIA 10 MG COMPRIMIDOS

VOTUBIA; Cerrahi tedaviye uygun olmayan ancak tedavi ihtiyac� olan Tuberoz Skleroz Kompleksle (TSC) ilintili subependimal dev h�creli astrositom (SEGA) hastalar�n�n tedavisinde endikedir. Kan�tlar SEGA hacmindeki de�i�iklik analizine dayanmaktad�r.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Hastal��a ba�l� semptomlarda d�zelme gibi daha ileri bir klinik yarar kan�tlanmam��t�r. 4.2. Pozoloji ve uygulama �ekli VOTUBIA ile tedavi, TSC'li hastalar� tedavi etme konusunda ve terap�tik ila� izlemi konusunda deneyimli bir hekim taraf�ndan ba�lat�lmal�d�r. Pozoloji / uygulama s�kl��� ve s�resi Optimal terap�tik etkinin elde edilmesi i�in dikkatli titrasyon gerekli olabilir. Tolere edilen ve etkili dozlar hastalar aras�nda de�i�kenlik g�sterir. E�zamanl� antiepileptik tedavi, everolimusun metabolizmas�n� etkileyebilir ve bu de�i�kenli�e katk�s� olabilir (bkz. B�l�m Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler). Doz bireysel olarak V�cut Y�zey Alan� (VYA – m 2 )'na g�re, Dubois form�l� kullan�larak (a��rl�k (W) kilogram ve uzunluk (H) santimetre ile) hesaplan�r. VYA=(W 0,425 x H 0,725 ) x 0,007184 VOTUBIA'n�n SEGA'l� hastalarda �nerilen g�nl�k ba�lama dozu, 4,5 mg/m 2 'dir. Farmakokinetik sim�lasyonlar� temelinde 1 ile 3 ya� aras�ndaki hastalar i�in 7 mg/m 2 'lik daha y�ksek bir ba�lang�� dozu �nerilmektedir (bkz. B�l�m Farmakokinetik �zellikler). Bu dozu elde etmek i�in VOTUBIA tabletin farkl� dozlar� birlikte kullan�labilir. Everolimus tam kan konsantrasyonlar�, tedaviye ba�land�ktan en az 1 hafta sonra de�erlendirilmelidir. Doz uygulamas� 5 ila 15 ng/mL'lik ba�lang�� konsantrasyonlar� elde etmek �zere titre edilmelidir. Tolerabiliteye ba�l� olmak �zere, optimal etkilili�e ula�mak �zere doz, hedef aral�k dahilinde daha y�ksek bir �ukur konsantrasyon elde edilecek �ekilde art�r�labilir. Bireyselle�tirilmi� doz, optimal klinik yan�t i�in hedef �ukur konsantrasyon elde etmek �zere dozu 2,5 mg'l�k art��lar ile y�kselterek titre edilmelidir. Doz titrasyonu planlan�rken etkililik, g�venlilik, e�zamanl� tedavi ve mevcut �ukur konsantrasyon g�z �n�nde bulundurulmal�d�r. Bireyselle�tirilmi� doz titrasyonu basit bir orana dayand�r�labilir: Yeni everolimus dozu = mevcut doz x (hedef konsantrasyon / mevcut konsantrasyon) �rne�in, bir hastan�n VYA'ya dayal� mevcut dozu, 4 ng/ml kararl� durum konsantrasyonu ile 2,5 mg'd�r. 5 ng/ml alt Cs�n�r�n�n �zerinde, �rne�in 8 ng/ml'lik bir hedef konsantrasyona ula�mak i�in yeni everolimus dozu 5 mg olmal�d�r (mevcut g�nl�k dozda 2,5 mg art��). Yenilenen dozun 2,5mg'�n kat� olmad��� durumlarda, doz mevcut bir �st tablet dozuna yuvarlanmal�d�r. SEGA'l� pediyatrik hastalara y�nelik doz �nerileri, 1 ile 3 ya� aral���ndaki hastalar ve karaci�er bozuklu�u olan hastalar hari� eri�kin SEGA pop�lasyonlar�na y�nelik �neriler ile uyumludur (bkz. “Hepatik bozukluk” ve B�l�m Farmakokinetik �zellikler). SEGA hacmi VOTUBIA tedavisi ba�lat�ld�ktan yakla��k 3 ay sonra de�erlendirilmeli ve SEGA hacmindeki de�i�iklikler, tekab�l eden �ukur konsantrasyonlar ve tolerabilite dikkate al�narak ard���k doz d�zenlemeleri yap�lmal�d�r (bkz. B�l�m FARMAKOLOJ�K �ZELL�KLER). Bir kez stabil doza ula��ld�ktan sonra v�cut y�zey alan�nda de�i�iklik olan hastalarda her 3 ila 6 ayda bir ve tedavi s�resince v�cut y�zey alan� stabil olan hastalarda ise her 6 ila 12 ayda bir �ukur konsantrasyonlar takip edilmelidir. Tedavi klinik fayda g�zlendi�i s�rece veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar s�rd�r�lmelidir. Bir doz atland��� takdirde hasta ek bir doz almamal�, fakat re�ete edilen bir sonraki dozu her zamanki �ekilde almal�d�r. Doz ayarlamalar�: Advers reaksiyonlar: �iddetli ve/veya tolere edilemeyen ��pheli advers reaksiyonlar�n g�r�lmesi durumunda VOTUBIA dozu azalt�lmas� ve/veya VOTUBIA tedavisine ge�ici olarak ara verilmesi gerekebilir. Derece 1 advers reaksiyonlar i�in genellikle doz ayarlamas� gerekli de�ildir. E�er doz azalt�lmas� gerekliyse, daha �nce uygulanan dozdan yakla��k %50 daha d���k doz �nerilir. En d���k doz g�c�n�n alt�nda doz gereksinimlerinde g�n a��r� uygulama d���n�lebilir. VOTUBIA tedavisi s�ras�nda, yan etkilerin y�netimi amac�yla doz d���r�lmesi, tedaviye ara verilmesi veya durdurulmas� ile ilgili �neriler Tablo 1'de belirtilmektedir (ayr�ca bkz. B�l�m �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri). Tablo 1 Yan etkilerin y�netimi konusunda doz de�i�ikli�i �nerileri Advers etki �iddeti VOTUBIA Doz ayarlama Bula��c� Derece 2 Semptomlar Derece 1 ve/veya alt�na d��ene kadar olmayan tedavinin kesilmesi d���n�lebilir. pn�moni Daha �nce uygulanan g�nl�k dozdan yakla��k %50 daha d���k bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar ba�lan�r. E�er 4 hafta i�inde iyile�me g�r�lmezse tedavi sonland�r�l�r. Derece 3 VOTUBIA tedavisi semptomlar Derece 1 ve/veya alt�na d��ene kadar durdurulur. Daha �nce uygulanan g�nl�k dozdan yakla��k %50 daha d���k bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar ba�lanmas� d���n�lebilir. E�er toksisite tekrar Derece 3 olursa, tedavinin kesilmesi d���n�lebilir. Derece 4 VOTUBIA tedavisi sonland�r�l�r. Stomatit Derece 2 Derece 1 ve/veya alt�na d��ene kadar iyile�me olana dek tedavi ge�ici olarak durdurulur. VOTUBIA tedavisine ayn� dozda yeniden ba�lanabilir. E�er Derece 2'de stomatit tekrar g�r�l�rse, Derece 1 ve/veya alt�na d��ene kadar iyile�me olana dek tedavi ge�ici olarak durdurulur. Daha �nce uygulanan g�nl�k dozdan yakla��k %50 daha d���k bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar ba�lan�r. Derece 3 Derece 1 ve/veya alt�na d��ene kadar iyile�me olana dek tedavi ge�ici olarak durdurulur. Daha �nce uygulanan g�nl�k dozdan yakla��k %50 daha d���k bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar ba�lan�r. Derece 4 VOTUBIA tedavisi sonland�r�l�r. Di�er hematolojik olmayan toksisiteler (metabolik olaylar hari�) Derece 2 Toksisite tolere edilebilirse doz ayarlamas�na gerek yoktur. E�er toksisite tolere edilemeyecek seviyeye gelirse, Derece 1 ve/veya alt�na iyile�me olana kadar tedavi ge�ici olarak durdurulur. VOTUBIA tedavisine ayn� dozda tekrar ba�lan�r. E�er Derece 2 toksisite tekrar ederse, Derece 1 ve/veya alt�na d��ene kadar iyile�me olana dek VOTUBIA tedavisi kesilir. Daha �nce uygulanan g�nl�k dozdan yakla��k %50 daha d���k bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar ba�lan�r. Derece 3 Derece 1 ve/veya alt�na d��ene kadar iyile�me olana dek tedavi ge�ici olarak durdurulur. Daha �nce uygulanan g�nl�k dozdan yakla��k %50 daha d���k bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar ba�lanmas� d���n�lebilir. E�er toksisite tekrar Derece 3 seviyesinde g�r�l�rse, tedavinin kesilmesi d���n�lebilir. Derece 4 VOTUBIA tedavisi sonland�r�l�r. Metabolik olaylar (�r. Hiperglisemi, dislipidemi) Derece 2 Doz ayarlamas� gerekli de�ildir. Derece 3 Tedavi ge�ici olarak durdurulur. Daha �nce uygulanan g�nl�k dozdan yakla��k %50 daha d���k bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar ba�lan�r. Derece 4 VOTUBIA tedavisi sonland�r�l�r. Trombositopeni Derece 2 (<75, ≥50x10/l) Derece 1 (≥75x10/l) ve/veya alt�na d��ene kadar iyile�me olana dek VOTUBIA tedavisi kesilir. VOTUBIA tedavisine ayn� dozda tekrar ba�lan�r. Derece 3 & 4 (<50x10/l) Derece 1 (≥75x10/l) ve alt�na d��ene kadar iyile�me olana dek VOTUBIA tedavisi kesilir. Daha �nce uygulanan g�nl�k dozdan yakla��k %50 daha d���k bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar ba�lan�r. N�tropeni Derece 2 (≥1x10/l) Doz ayarlamas� gerekli de�ildir. Derece 3 (<1, ≥0,5x10/l) Derece 2 (≥1x10/l) ve/veya alt�na d��ene kadar iyile�me olana dek VOTUBIA tedavisi kesilir. VOTUBIA tedavisine ayn� dozda tekrar ba�lan�r. Derece 4 (<0,5x10/l) Derece 2 (≥1x10/l) ve/veya alt�na d��ene kadar iyile�me olana dek VOTUBIA tedavisi kesilir. Daha �nce uygulanan g�nl�k dozdan yakla��k %50 daha d���k bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar ba�lan�r. Febril n�tropeni Derece 3 Derece 2 (≥1.25x10/l) ve/veya alt�na d��ene kadar iyile�me olana ve ate�in ge�mesine dek VOTUBIA tedavisi kesilir Daha �nce uygulanan g�nl�k dozdan yakla��k %50 daha d���k bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar ba�lan�r. Derece 4 VOTUBIA tedavisi sonland�r�l�r. Terap�tik ila� izlemi: SEGA i�in tedavi edilen hastalarda, everolimus kan konsantrasyonlar�na ili�kin terap�tik ila� izleminin valide edilmi� bir y�ntem kullan�larak yap�lmas� gereklidir. Ba�lang�� konsantrasyonlar� ilk dozdan en az 1 hafta sonra, dozda ve farmas�tik formda yap�lan herhangi bir de�i�iklikten sonra, CYP3A4 inhibit�rlerinin e�zamanl� uygulanmas�na ba�land�ktan veya bu uygulamada bir de�i�iklik yap�ld�ktan sonra (bkz. B�l�m �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri ve B�l�m Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler) veya karaci�er durumundaki (Child-Pugh) herhangi bir de�i�imden sonra (bkz. a�a��da “Karaci�er bozuklu�u” ve B�l�m FARMAKOLOJ�K �ZELL�KLER) de�erlendirilmelidir. �nd�klenen enzimlerin do�al bozunma s�relerinin dikkate al�nmas� gerekti�i i�in, �ukur konsantrasyonlar� CYP3A4 ind�kleyicilerinin birlikte kullan�m�na ba�land�ktan ya da kullan�mda herhangi bir de�i�iklik yap�ld�ktan 2 - 4 hafta sonra izlenmelidir (bkz. B�l�m �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri ve B�l�m Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler). Tedavi s�resince terap�tik ila� izlemi i�in m�mk�n oldu�u kadar ayn� y�ntem ve ayn� laboratuvar kullan�lmal�d�r. Uygulama �ekli: VOTUBIA, ya s�rekli olarak a�l�k durumunda ya da s�rekli olarak yemeklerle birlikte oral yoldan g�nde bir kere ve her g�n ayn� saatte uygulanmal�d�r. VOTUBIA tablet bir bardak su ile yutulmal�d�r. Tabletler �s�r�lmamal� ya da par�alanmamal�d�r. Tabletleri yutamayan hastalar i�in VOTUBIA tablet(ler) i�meden hemen �nce bir bardak suda (yakla��k 30 ml i�eren) yava��a kar��t�rarak ��z�lmelidir (yakla��k 7 dakika). Bardak ayn� hacimdeki suyla �alkalanmal� ve bu su t�m dozun tamamen yutulmas�n� sa�lamak �zere i�ilmelidir (bkz. B�l�m Farmakokinetik �zellikler). Farmas�tik formlar aras�nda ge�i�: VOTUBIA, tablet ve da��labilir tablet olmak �zere iki farmas�tik form �eklinde sunulmaktad�r. VOTUBIA tabletler ve VOTUBIA da��labilir tabletler birbirinin yerine kullan�lamaz . �stenen dozu elde etmek i�in bu iki farmas�tik form kombine edilmemelidir. �ki farmas�tik formdan sadece biri kullan�lmal�d�r. Farmas�tik formlar aras�nda ge�i� yap�l�rken doz, yeni farmas�tik formun en yak�n miligram dozuna ayarlanmal�d�r ve everolimus �ukur konsantrasyonu en az 1 hafta sonra de�erlendirilmelidir (bkz. yukar�da “Terap�tik ila� izlemi”). �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler: B�brek yetmezli�i: Doz ayarlamas� gerekli de�ildir (bkz. B�l�m Farmakokinetik �zellikler). Karaci�er yetmezli�i: VOTUBIA, 18 ya��n alt�ndaki SEGA'l� ve karaci�er bozuklu�u olan hastalarda �nerilmemektedir. 18 ya� ve �st� hastalarda; Hafif �iddette karaci�er yetmezli�i olan hastalar i�in (Child-Pugh s�n�f A); �nerilen doz VYA'ya g�re hesaplanan dozun % 75'idir (en yak�n doza yuvarlan�r). 4.3. Kontrendikasyonlar VOTUBIA, etkin madde (everolimus), di�er rapamisin t�revleri ya da yard�mc� maddelerden herhangi birine kar�� bilinen a��r� duyarl�l��� olan hastalarda kontrendikedir. 4.4. �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri Bula��c� olmayan pn�moni Bula��c� olmayan pn�moni, VOTUBIA da dahil olmak �zere rapamisin t�revlerinin bilinen bir s�n�f etkisidir. Bula��c� olmayan pn�moni (interstisyel akci�er hastal��� da dahil), ilerlemi� renal h�creli karsinom (RHK) tablosunda everolimus kullanan hastalar aras�nda �ok yayg�n s�kl�kla tarif edilmi�tir (bkz. B�l�m �stenmeyen etkiler). Baz� vakalar �iddetli olup, nadir durumlarda �l�mc�l bir sonu� g�zlenmi�tir. Hipoksi, plevral ef�zyon, �ks�r�k ya da dispne gibi spesifik olmayan akci�er belirti ya da semptomlar� olan ya da uygun tetkiklerle bula��c�, neoplastik ya da di�er t�bbi olmayan nedenlerin olas�l�k d��� b�rak�ld��� hastalarda bula��c� olmayan pn�moni tan�s� d���n�lmelidir. Enfeksiy�z olmayan pn�moninin ay�rt edici tan�s�nda pneumocystis jirovecii (carinii) pn�monisi (PJP, PCP) gibi f�rsat�� enfeksiyonlar ekarte edilmelidir (bkz. a�a��da B�l�m �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri “enfeksiyonlar”). Hastalara yeni ya da k�t�le�en akci�er semptomlar�n� acilen bildirmeleri s�ylenmelidir. Bula��c� olmayan pn�moniye i�aret eden radyolojik de�i�ikliklerin geli�ti�i ve birka� semptomun g�zlendi�i ya da herhangi bir semptomun g�zlenmedi�i hastalar doz ayarlamas� yapmadan VOTUBIA tedavisine devam edebilirler. E�er semptomlar orta �iddetteyse, semptomlarda iyile�me sa�lanana kadar tedaviye ara verilmesi d���n�lmelidir. Kortikosteroid tedavisi uygulanabilir. Daha �nce uygulanan dozdan yakla��k % 50 daha d���k g�nl�k dozda olmak �zere VOTUBIA tedavisine yeniden ba�lanabilir. Bula��c� olmayan pn�moni semptomlar�n�n ciddi oldu�u durumlarda VOTUBIA tedavisi durdurulmal�d�r, klinik semptomlar d�zelene kadar kortikosteroid kullan�m� d���n�lebilir. Klinik duruma ba�l� olarak daha �nce uygulanan dozdan yakla��k % 50 daha d���k g�nl�k dozda olmak �zere VOTUBIA tedavisine yeniden ba�lanabilir. Enfeksiy�z olmayan pn�moninin tedavisi i�in kortikosteroidlere gereksinim duyan hastalarda pneumocystis jirovecii (carinii) pn�monisi (PJP, PCP) i�in profilaksi d���n�lebilir. Enfeksiyonlar VOTUBIA'un imm�nos�presif �zellikleri oldu�undan, hastalar� bakteriyel, fungal, viral veya protozoal enfeksiyona (f�rsat�� patojenlerin neden oldu�u enfeksiyonlar da dahil) daha yatk�n hale getirebilir (bkz. B�l�m �stenmeyen etkiler). VOTUBIA tedavisi uygulanan hastalarda, pn�moni, di�er bakteriyel enfeksiyonlar ve invazif fungal enfeksiyonlar (aspergilozis ya da kandidiyazis veya pneumocystis jirovecii (carinii) pn�monisi (PJP, PCP)) ve Hepatit B vir�s�n�n reaktivasyonu da dahil olan viral enfeksiyonlar gibi lokalize ve sistemik enfeksiyonlar g�zlenmi�tir. Bu enfeksiyonlar�n baz�lar� �iddetlidir (�rn. sepsis (septik �ok da dahil), solunum veya karaci�er yetmezli�ine neden olmaktad�r) ve yeti�kin ve pediyatrik hastalarda nadiren �l�me yol a�abilmektedir. Hekimler ve hastalar, artan enfeksiyon riski kar��s�nda dikkatli olmal�d�r. �nceden var olan enfeksiyonlar, VOTUBIA ile tedaviye ba�lamadan �nce uygun �ekilde tedavi edilmeli ve tam olarak iyile�melidir. VOTUBIA kullan�l�rken enfeksiyon semptom ve belirtilerine dikkat edilmelidir. Bir enfeksiyon tan�s� konulursa derhal uygun tedaviyi h�zl� bir �ekilde ba�latmal� ve VOTUBIA ile tedaviye ara verilmesi veya tedavinin b�rak�lmas� d���n�lmelidir. �nvaziv sistemik mantar enfeksiyonu te�his edildi�i takdirde VOTUBIA tedavisi derhal ve kal�c� olarak kesilmeli ve hasta uygun antifungal tedavi ile tedavi edilmelidir. Everolimus kullanm�� olan hastalarda baz�lar� �l�mle sonu�lanan pneumocystis jirovecii (carinii) pn�monisi (PJP, PCP) olgular� bildirilmi�tir. PJP/PCP, kortikosteroidlerin ve ba����kl�k sistemini bask�lay�c� di�er ajanlar�n e�zamanl� kullan�m� ile ili�kili olabilir. Kortikosteroidlerin ve ba����kl�k sistemini bask�lay�c� di�er ajanlar�n e�zamanl� kullan�m� gerekli oldu�unda PJP/PCP i�in profilaksi g�z �n�nde bulundurulmal�d�r. A��r� duyarl�l�k reaksiyonlar� Everolimus kullan�m�nda, anafilaksi, dispne, y�zde ve boyunda ani k�zar�kl�k, g���s a�r�s� veya anjiyo�demi (�rn. solunum fonksiyon bozuklu�u ile veya solunum fonksiyon bozuklu�u olmaks�z�n hava yollar�n�n veya dilin �i�mesi) i�eren ancak bunlarla s�n�rl� olmayan semptomlarla kendini g�steren a��r� duyarl�l�k reaksiyonlar� g�zlenmi�tir (bkz. B�l�m 4.3 Kontrendikasyonlar). Anjiyotensin d�n��t�r�c� enzim (ADE) inhibit�rlerinin e�zamanl� kullan�m� E�zamanl� ADE inhibit�r� (�rn. ramipril) tedavisi alan hastalar anjiyo�dem a��s�ndan daha y�ksek risk alt�nda olabilirler (�rn. solunum bozuklu�unun e�lik etti�i veya etmedi�i, solunum yollar�nda veya dilde �i�me) (bkz. B�l�m Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler) Stomatit VOTUBIA ile tedavi edilen hastalarda a��z �lserleri ve oral mukozit de dahil olmak �zere stomatit, en s�k bildirilen advers reaksiyondur (bkz. B�l�m �stenmeyen etkiler). Stomatit �o�unlukla tedavinin ilk 8 haftas�nda olu�ur. Afinitor (everolimus) art� eksemestan ile tedavi edilen postmenapozal meme kanseri hastalar�nda yap�lan tek kollu bir �al��ma, ilk 8 hafta tedavisi s�ras�nda gargara halinde verilen alkols�z kortikosteroid oral sol�syonunun stomatit insidans�n� ve ciddiyetini azaltabilece�ini g�stermektedir. (bkz. B�l�m Farmakodinamik �zellikler). Bu nedenle, stomatit tedavisi, gargara olarak alkols�z kortikosteroid oral sol�syonu gibi profilaktik (yeti�kinlerde) ve / veya topikal tedavilerin terap�tik kullan�m�n� i�erebilir. Bununla birlikte, durumu �iddetlendirdi�i i�in alkol, hidrojen peroksit, iyot ve kekik t�revleri i�eren �r�nlerden ka��n�lmal�d�r. �zellikle steroid bazl� medikal �r�nlerle tedavi edilen hastalarda mantar enfeksiyonunun izlenmesi ve tedavisi �nerilmektedir. Fungal enfeksiyon tan�s� konulmad�k�a antifungal ajanlardan ka��n�lmal�d�r. (bkz. B�l�m Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler). Hemoraji Onkolojide everolimus ile tedavi edilen hastalarda baz�lar� �l�mle sonu�lanan ciddi hemoraji vakalar� bildirilmi�tir. TSC'de herhangi bir ciddi renal hemoraji vakas� bildirilmemi�tir. VOTUBIA kullanmakta olan hastalarda, ba�ta trombosit fonksiyonunu etkiledi�i bilinen ya da hemoraji riskini art�rabilen etkin maddeler ile e�zamanl� tedavi s�ras�nda ve ayr�ca kanama bozukluklar� �yk�s� olan hastalarda dikkatli olunmas� �nerilir. Sa�l�k profesyonelleri ve hastalar, �zellikle de hemoraji i�in risk fakt�rleri bir arada bulunuyorsa, tedavi periyodu boyunca kanama i�aret ve semptomlar�na kar�� dikkatli olmal�d�r. B�brek yetmezli�i olaylar� VOTUBIA ile tedavi edilen hastalarda, baz�lar� �l�mc�l bir sonuca sahip b�brek yetmezli�i (akut b�brek yetmezli�i dahil) vakalar� g�zlenmi�tir. Bu nedenle �zellikle b�brek fonksiyonunu olumsuz etkileyecek ek risk fakt�rleri olan hastalarda b�brek fonksiyonlar� takip edilmelidir (bkz. B�l�m �stenmeyen etkiler; ayr�ca bkz. Laboratuvar testleri ve takip). Laboratuvar testleri ve takip B�brek fonksiyonu Klinik �al��malarda, serum kreatinin d�zeyinde genellikle hafif �iddette y�kselme ve protein�ri bildirilmi�tir (bkz. B�l�m �stenmeyen etkiler). VOTUBIA tedavisi ba�lat�lmadan �nce ya da ba�lat�ld�ktan sonra d�zenli olarak, kan �re azotu (BUN), idrarda protein ya da serum kreatinin d�zeyi �l��mleri de dahil olmak �zere b�brek fonksiyonunun takibi �nerilmektedir. Kan glukozu Klinik �al��malarda hiperglisemi bildirilmi�tir (bkz. B�l�m �stenmeyen etkiler). VOTUBIA tedavisi ba�lat�lmadan �nce ya da ba�lat�ld�ktan sonra d�zenli olarak a�l�k serum glukoz d�zeyinin takip edilmesi �nerilmektedir. VOTUBIA, hiperglisemiye sebep olabilecek ba�ka ila�larla beraber kullan�ld���nda �zellikle takip edilmelidir. VOTUBIA tedavisi ba�lat�lmadan �nce optimal glisemik kontrol sa�lanmal�d�r. Kan lipidleri VOTUBIA alan hastalarda dislipidemi (hiperkolesterolemi ve hipertrigliseridemiyi i�eren) bildirilmi�tir. VOTUBIA ile tedaviye ba�lamadan �nce ve daha sonra periyodik olarak kan kolesterol� ve trigliseridlerinin takibi ve uygun ila�larla tedavi �nerilir. Hematolojik parametreler VOTUBIA kullanan hastalarda hemoglobin, lenfosit, n�trofil ve trombosit d�zeylerinde azalma bildirilmi�tir (bkz. B�l�m �stenmeyen etkiler). VOTUBIA tedavisi ba�lat�lmadan �nce ya da ba�lat�ld�ktan sonra d�zenli olarak tam kan say�m� takibi �nerilmektedir. Etkile�imler CYP3A4 ve/veya �oklu ila� d��a ak�� pompas� P-glikoprotein (PgP) inhibit�rleri ve ind�kleyicilerinin e�zamanl� olarak uygulanmas�ndan ka��n�lmal�d�r. Orta derecede kuvvetli CYP3A4 ve/veya PgP inhibit�r� veya ind�kleyicisinin e�zamanl� uygulanmas�ndan ka��n�lamazsa, VOTUBIA dozunda ayarlama gerekli olabilir (bkz. B�l�m Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler). Kuvvetli CYP3A4 inhibit�rleri ile e�zamanl� tedavi, everolimusun plazma konsantrasyonlar�nda �nemli art��a neden olur (bkz. B�l�m Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler). Bu durumda doz �nerilerinde bulunabilmek i�in hen�z yeterli veri bulunmamaktad�r. Bu nedenle VOTUBIA ile kuvvetli CYP3A4 inhibit�rlerinin e�zamanl� kullan�m� �nerilmemektedir. VOTUBIA, ila� etkile�imleri potansiyeli nedeniyle, dar bir terap�tik indekse sahip oral yoldan uygulanan CYP3A4 substratlar� ile kombinasyon halinde al�n�rken dikkatli olunmal�d�r. E�er VOTUBIA dar bir terap�tik indekse sahip oral yoldan uygulanan CYP3A4 substratlar� (�rne�in, pimozid, terfenadin, astemizol, sisaprid, kinidin ergot alkaloit t�revleri veya karbamazepin) ile birlikte al�n�yorsa, hasta, oral yoldan uygulanan CYP3A4 substrat�n�n �r�n bilgisinde tarif edilen istenmeyen etkiler a��s�ndan takip edilmelidir (bkz. B�l�m Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler). Karaci�er yetmezli�i: A�a��daki hastalarda VOTUBIA'n�n kullan�lmas� �nerilmez: ≥18 ya��nda ve SEGA'l� ve e�lik eden �iddetli karaci�er bozuklu�u (Child-Pugh C) olan hastalar, potansiyel fayda riskten a��r basmad��� s�rece (bkz. B�l�m 4.2 Pozoloji ve uygulama �ekli ve B�l�m 5.2 FARMAKOLOJ�K �ZELL�KLER). 4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri Everolimus CYP3A4'�n bir substrat� ve P-glikoproteinin (PgP) bir substrat� ve orta d�zeyde bir inhibit�r�d�r. Everolimusun emilimi ve takip eden eliminasyonu, CYP3A4 ve/veya PgP'yi etkileyen �r�nlerden etkilenebilir. �n vitro, everolimus CYP3A4'�n kompetitif bir inhibit�r� ve ayn� zamanda CYP2D6'�n karma bir inhibit�r�d�r. Se�ilmi� CYP3A4 ve PGP inhibit�rleri ve ind�kleyicileriyle ile bilinen ve teorik etkile�imler a�a��da Tablo 2'de listelenmi�tir. Everolimus konsantrasyonlar�n� y�kselten CYP3A4 ve PgP inhibit�rleri CYP3A4 ya da PgP inhibit�rleri olan maddeler, everolimusun intestinal h�crelerden d��a ak���n� ya da metabolizmas�n� azaltarak kandaki everolimus konsantrasyonlar�n� y�kseltebilirler. Everolimus konsantrasyonlar�n� d���ren CYP3A4 ve PgP ind�kleyicileri CYP3A4 or PgP ind�kleyicileri olan maddeler, everolimusun intestinal h�crelerden d��a ak���n� ya da metabolizmas�n� art�rarak kandaki everolimus konsantrasyonlar�n� d���rebilirler. Tablo 2 Di�er etkin maddelerin everolimus �zerindeki etkileri Etkile�ime g�re etkin Etkile�im –Everolimus E�zamanl� uygulama ile ilgili madde EAA/C de�erinde �neriler de�i�iklik Geometrik ortalama oran� (g�zlenen aral�k) Kuvvetli CYP3A4/PgP inhibit�rleri Ketokonazol EAA ↑15,3 kat VOTUBIA ve kuvvetli (aral�k 11,2-22,5) C↑4,1 kat (aral�k 2,6-7) inhibit�rlerin e�zamanl� uygulanmas� �nerilmez. �trakonazol, posakonazol, vorikonazol �ncelenmemi�tir. Everolimus konsantrasyonunda b�y�k bir art�� beklenir. Telitromisin, klaritromisin Nefazodon Ritonavir, atazanavir, sakuinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir Orta d�zey CYP3A4/PgP inhibit�rleri Eritromisin EAA ↑4,4 kat (aral�k 2-12,6) C↑2 kat (aral�k 0,9-3,5) Orta d�zey CYP3A4 inhibit�rleri ya da PgP inhibit�rlerinin e�zamanl� kullan�m�ndan ka��n�lamad���nda dikkatli olunmal�d�r. TSC ile ili�kili SEGA'l� hastalar: E�er hastalar orta d�zey bir CYP3A4 ya da PgP inhibit�r� ile e�zamanl� uygulama gerektiriyorsa, g�nl�k doz yakla��k %50 oran�nda azalt�l�r. Advers reaksiyonlar�n kontrol edilmesi i�in dozda ek azaltma gerekli olabilir (bkz. B�l�m 4.2 Pozoloji ve uygulama �ekli ve B�l�m 4.4 �zel kullan�m �nlemleri ve uyar�lar�). Orta d�zey bir CYP3A4 ya da PgP inhibit�r� eklendikten en az 1 hafta sonra everolimus �ukur konsantrasyonlar� de�erlendirilmelidir. E�er orta kuvvetli inhibit�r tedavisi kesiliyorsa, e�zamanl� uygulamaya ba�lanmadan �nce kullan�lan VOTUBIA dozuna geri d�n�lmeden �nce en az 2 ila 3 g�nl�k (en yayg�n kullan�lan orta kuvvetli inhibit�rlerin ortalama eliminasyon s�resi) bir ar�nd�rma s�resi d���n�lmelidir. Everolimus �ukur konsantrasyonlar� dozdaki herhangi bir de�i�iklikten en az 1 hafta sonra de�erlendirilmelidir (bkz. B�l�m 4.2 Pozoloji ve uygulama �ekli ve �matinib EAA ↑ 3,7 kat C↑ 2,2 kat Verapamil EAA ↑3,5 kat (aral�k 2,2-6,3) C↑2,3 kat (aral�k1,3-3,8) Siklosporin oral EAA ↑2,7 kat (aral�k 1,5-4,7) C↑1,8 kat (aral�k 1,3-2,6) Flukonazol �ncelenmemi�tir. Maruziyette art�� beklenir. Diltiazem Dronedaron �ncelenmemi�tir. Maruziyette art�� beklenir. Amprenavir, fosamprenavir �ncelenmemi�tir. Maruziyette art�� beklenir. B�l�m 4.4 �zel kullan�m �nlemleri ve uyar�lar�). Greyfurt suyu ya da CYP3A4/PgP'yi etkileyen di�er besinler �ncelenmemi�tir. Maruziyette art�� beklenir (etki, geni� �l��de de�i�kenlik g�sterir). Kombinasyondan ka��n�lmal�d�r. Kuvvetli ve orta d�zey CYP3A4 ind�kleyicileri Rifampisin EAA ↓%63 (aral�k %0-80) C↓%58 (aral�k %10-70) Kuvvetli CYP3A4 ind�kleyicilerinin e�zamanl� kullan�m�ndan ka��n�lmal�d�r. TSC ile ili�kili SEGA'l� hastalar: Kuvvetli CYP3A4 ind�kleyicilerini e�zamanl� kullanan hastalarda, kuvvetli ind�kleyiciler kullanmayan hastalar ile ayn� maruziyeti sa�lamak i�in VOTUBIA dozunun art�r�lmas� gerekebilir. Doz, 5 ila 15 ng/ml'lik �ukur konsantrasyonlar elde edilecek �ekilde titre edilmelidir. E�er konsantrasyonlar 5 ng/ml'nin alt�nda ise g�nl�k doz, doz art�r�lmadan �nce �ukur d�zey kontrol edilerek ve tolere edebilirlik de�erlendirilerek iki haftada bir 2,5 mg art�r�labilir. Ba�ka bir e�zamanl� g��l� CYP3A4 ind�kleyicisinin eklenmesi ek doz ayarlamas� gerektirmeyebilir. Ek ind�kleyiciye ba�land�ktan 2 hafta sonra everolimus �ukur d�zeyi de�erlendirilir. Hedef �ukur konsantrasyonu korumak i�in doz, 2,5mg'l�k art��larla ayarlan�r. Birden fazla CYP3A4 g��l� ind�kleyicisinin kesilmesi ek doz ayarlamas� gerektirmeyebilir. G��l� ind�kleyicilerden biri kesildikten 2 hafta sonra everolimus �ukur d�zeyi de�erlendirilir. E�er t�m kuvvetli ind�kleyici tedavileri kesiliyorsa, e�zamanl� uygulamaya ba�lanmadan �nce kullan�lan VOTUBIA dozuna, geri d�n�lmeden �nce en az 3 ila 5 g�nl�k (enzim ind�ksiyonu etkisinin Deksametazon �ncelenmemi�tir. Maruziyette d���� beklenir. Antiepileptikler (�rn. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin) �ncelenmemi�tir. Maruziyette d���� beklenir. Efavirenz, nevirapin �ncelenmemi�tir. Maruziyette d���� beklenir. anlaml� d�zeyde tersine �evrilmesi i�in makul s�re) bir ar�nd�rma s�resi d���n�lmelidir. �nd�klenen enzimlerin do�al bozunma s�relerinin hesaba kat�lmas� gerekti�inden everolimus �ukur konsantrasyonlar� 2 ila 4 hafta sonra de�erlendirilmelidir (bkz. B�l�m 4.2 Pozoloji ve uygulama �ekli ve B�l�m 4.4 �zel kullan�m �nlemleri ve uyar�lar�). Sar� kantaron ( Hypericum perforatum ) �ncelenmemi�tir. Maruziyette b�y�k bir d���� beklenir. Everolimus ile tedavi s�ras�nda Sar� kantaron i�eren preparatlar kullan�lmamal�d�r. Plazma konsantrasyonlar� everolimus taraf�ndan de�i�tirilebilecek ajanlar �n vitro sonu�lara dayal� olarak, 10 mg'l�k g�nl�k oral dozlar�n al�nmas�ndan sonra elde edilen sistemik konsantrasyon PgP, CYP3A4 ve CYP2D6 inhibisyonunu olas�l�k d��� b�rakmaktad�r. Di�er yandan ba��rsakta CYP3A4 ve PgP inhibisyonu ekarte edilememektedir. Sa�l�kl� g�n�ll�lerdeki bir etkile�im �al��mas�, duyarl� bir CYP3A substrat probu olan midazolam�n oral dozunun everolimus ile e�zamanl� uygulanmas�n�n, midazolam�n Cde�erinde %25'lik bir art��a ve midazolam�n EAAde�erinde %30'luk bir y�kselmeye yol a�t��� g�stermi�tir. Bu etki olas�l�kla intestinal CYP3A4'�n everolimus taraf�ndan inhibe edilmesinden kaynaklanmaktad�r. Bu nedenle everolimus, oral yolla e�zamanl� uygulanan CYP3A4 substratlar�n�n biyoyararlan�m�n� etkileyebilir. Bununla birlikte sistemik uygulanan CYP3A4 substratlar�n�n maruziyeti �zerinde anlaml� bir etki beklenmez (bkz. B�l�m �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri). EXIST-3 �al��mas�nda (�al��ma CRAD001M2304) everolimus, antiepileptikler olan karbamazepin ve klobazam�n ve klobazam�n metaboliti N-desmetilklobazam�n doz �ncesi konsantrasyonlar�n� yakla��k %10 y�kseltmi�tir. Bu antiepileptiklerin doz �ncesi konsantrasyonlar�ndaki art�� klinik olarak anlaml� olmayabilir fakat karbamazepin gibi dar terap�tik indekse sahip antiepileptikler i�in doz ayarlamalar� d���n�lebilir. Everolimusun, CYP3A4'�n substratlar� olan antiepileptiklerin (klonazepam, diazepam, felbamat ve zonisamid) doz �ncesi konsantrasyonlar� �zerinde herhangi bir etkisi olmam��t�r. Anjiyotensin d�n��t�r�c� enzim (ADE) inhibit�rlerinin e�zamanl� kullan�m� E�zamanl� ADE inhibit�r� (�rn. ramipril) tedavisi alan hastalar anjiyo�dem a��s�ndan daha y�ksek risk alt�nda olabilir (bkz. B�l�m �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri). A��lar A��lara verilen imm�n yan�t etkilenebilir ve bu nedenle VOTUBIA ile yap�lan tedavi s�ras�nda a��laman�n etkisi azalabilir. VOTUBIA ile yap�lan tedavi s�ras�nda canl� a��lar�n kullan�lmas�ndan ka��n�lmal�d�r. Canl� a��lara �rnekler: burun i�i grip, k�zam�k, kabakulak, k�zam�k��k, oral polio, BCG, sar� humma, su �i�e�i ve TY21a tifo a��lar�. Radyasyon tedavisi Everolimus alan hastalarda radyasyon tedavisi kaynakl� toksisitenin kuvvetlendi�i bildirilmi�tir (bkz. b�l�m 4.4 ve 4.8). �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler �zel pop�lasyonlara ili�kin veri bulunmamaktad�r. Pediyatrik pop�lasyon: Pediyatrik pop�lasyonlara ili�kin veri bulunmamaktad�r. 4.6. Gebelik ve laktasyon Gebelik kategorisi: D. �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar/Do�um kontrol�(Kontrasepsiyon) Gebe kalma potansiyeline sahip kad�nlar, everolimus kullan�rken ve tedavinin sona ermesini takiben 8 haftaya kadar, y�ksek etkilili�e sahip bir do�um kontrol y�ntemi kullanmal�d�r (�rn., oral, enjekte veya implante �strojen i�ermeyen hormonal do�um kontrol y�ntemi, progesteron bazl� kontraseptifler, histerektomi, t�bal ligasyon, tam ka��nma, bariyer y�ntemleri, rahim i�i ara� [RIA] ve/veya kad�n�n/erke�in sterilizasyonu). VOTUBIA kullanan erkek hastalar baba olma giri�iminde bulunmaktan al�konmamal�d�r. Gebelik d�nemi Everolimusun gebe kad�nlarda kullan�m�na ili�kin yeterli veri yoktur. Hayvanlarda y�r�t�len �al��malar embriyotoksisite ve fetotoksisite dahil �reme toksisitesi etkilerini g�stermi�tir (bkz. B�l�m Klinik �ncesi g�venlilik verileri). �nsanlar i�in potansiyel risk bilinmemektedir. Everolimus gebelik s�ras�nda ve do�um kontrol� kullanmayan gebe kalma potansiyeline sahip kad�nlarda �nerilmez. Laktasyon d�nemi Everolimusun insan s�t�yle at�l�p at�lmad��� bilinmemektedir. S��anlar �zerinde yap�lan �al��malar, everolimusun ve/veya metabolitlerinin s�tle at�ld���n� g�stermektedir. VOTUBIA kullanan kad�nlar, bu nedenle bebeklerini tedavi s�resince ve son dozdan sonraki 2 hafta s�resince emzirmemelidir (bkz. B�l�m Klinik �ncesi g�venlilik verileri). �reme yetene�i/Fertilite Everolimusun kad�n ve erkek hastalarda infertiliteye sebebiyet verme potansiyeli bilinmemektedir ancak kad�n hastalarda adet d�zensizlikleri, sekonder amenore ve ili�kili l�teinizan hormon (LH)/folik�l stim�lan hormon (FSH) dengesizli�i g�zlenmi�tir (bkz. B�l�m Klinik �ncesi g�venlilik verileri). Klinik olmayan bulgulara g�re, VOTUBIA ile yap�lan tedavi di�i ve erkek fertilitesini olumsuz y�nde etkileyebilmektedir (bkz. B�l�m Klinik �ncesi g�venlilik verileri). 4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler VOTUBIA'n�n ara� ve makine kullanma kabiliyeti �zerine k���k veya orta derecede bir etkisi vard�r. Hastalara VOTUBIA ile tedavi s�ras�nda yorgunluk ya�amalar� halinde ara� ve makine kullan�rken dikkatli olmalar� tavsiye edilmelidir. 4.8. �stenmeyen etkiler G�venlilik profilinin �zeti: �ift k�r ve a��k etiketli tedavi periyotlar� i�eren �� randomize, �ift k�r, plasebo kontroll� pivot �al��ma ve randomize olmayan a��k etiketli, tek kollu bir faz II �al��ma VOTUBIA'n�n g�venlilik profiline katk� sa�lamaktad�r (n=612, <18 ya� 409 hasta dahil; medyan maruziyet s�resi 36,8 ay [aral�k 0,5 ila 83,2]). EXIST-3 (CRAD001M2304): 1 ila 3 antiepileptik almakta olan TSC'li ve refrakter parsiyel ba�lang��l� n�betleri olan hastalarda plasebo kar��s�nda (n=119) d���k ve y�ksek everolimus maruziyeti (3-7 ng/ml d���k �ukur [LT] aral��� [n=117] ve 9-15 ng/ml y�ksek �ukur [HT] aral��� [n=130]) ile ek tedaviyi kar��la�t�ran randomize, �ift k�r, kontroll�, faz III �al��mad�r. �ift k�r periyodun medyan s�resi 18 haftad�r. VOTUBIA'ya k�m�latif medyan maruziyet s�resi (en az bir doz everolimus alm�� 361 hasta) 30,4 ayd�r (aral�k 0,5 ila 48,8). 4.9. Doz a��m� ve tedavisi �nsanlarda doz a��m�yla ilgili olarak bildirilen veriler son derece s�n�rl�d�r. 70 mg'a kadar tekli dozlar�n kabul edilebilir bir akut tolere edilebilirlik ortaya koydu�u g�sterilmi�tir. ��pheli doz a��m� durumlar�nda everolimusun kan d�zeylerinin �l��lmesi esast�r. T�m doz a��m� vakalar�nda genel destekleyici �nlemler ba�lat�lmal�d�r. Everolimusun diyaliz ile �nemli �l��de uzakla�t�r�lmad��� kabul edilmektedir (6 saatlik hemodiyaliz ile %10'dan az� uzakla�t�r�lm��t�r). Pediyatrik pop�lasyon S�n�rl� say�da pediyatrik hastaya 10 mg/m 2 /g�n dozunun �zerindeki dozlar uygulanm��t�r. Bu olgularda herhangi bir akut toksisite belirtisi bildirilmemi�tir. Kolon, Rektum yada Ba��rsak Kanseri Ba��rsak kanseri kolon veya rektumda (arka ge�it) herhangi bir b�lgede ortaya ��kabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda te�his edilmesi halinde daha kolay ve daha ba�ar�l� bir �ekilde tedavi edilir. HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’d�r (�nsanlarda Ba����kl�k Sistemini Bozan Vir�sd�r). Bu vir�s AIDS hastal���na sebep olur.