XGEVA 120 mg SOLUCION INYECTABLE

Kalsiyum ve D Vitamini Takviyesi Hiperkalsemi bulunmamas� �art�yla, t�m hastalara kalsiyum ve D vitamini takviyesi gereklidir (bkz.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ b�l�m 4.2). Hipokalsemi XGEVA ® tedavisine ba�lamadan �nce, �nceden var olan hipokalsemi tedavi edilmelidir. Hipokalsemi, XGEVA ® tedavisi s�ras�nda herhangi bir zamanda meydana gelebilir. A�a��daki hallerde kalsiyum seviyelerinin izlenmesi gerekmektedir; XGEVA ® 'n�n ilk dozu verilmeden �nce, 4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri Etkile�im �al��malar� yap�lmam��t�r. XGEVA ® , klinik ara�t�rmalarda standart anti-kanser tedavileriyle kombine halde ve daha �nce bisfosfonat alan g�n�ll�lerde kullan�lm��t�r. E�zamanl� kemoterapi ve/veya hormon tedavisi ya da �nceden ya�anan intraven�z bisfosfonat maruziyeti nedeniyle denosumab�n dip serum konsantrasyonunda ve farmakodinami�inde (kreatinin ayarlamal� �riner N-telopeptid, uNTx/Cr) klinik a��dan anlaml� bir de�i�im olmam��t�r. �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler Etkile�im �al��malar� yap�lmam��t�r. Pediyatrik pop�lasyon: Etkile�im �al��malar� yap�lmam��t�r. 4.6. Gebelik ve laktasyon Gebelik kategorisi: C �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar/Do�um kontrol� (Kontrasepsiyon) XGEVA ® 'n�n hamile kalma potansiyeline sahip, do�um kontrol� kullanmayan kad�nlarda kullan�m� tavsiye edilmemelidir. Gebelik d�nemi XGEVA ® 'n�n gebe kad�nlarda kullan�m�na ili�kin yeterli veri mevcut de�ildir. Hayvanlar �zerinde yap�lan ara�t�rmalar �reme toksisitesi g�stermi�tir. �nsanlar �zerindeki potansiyel risk bilinmemektedir. XGEVA ® 'n�n hamile kad�nlarda kullan�lmas� tavsiye edilmemektedir. Kad�nlar, XGEVA ® tedavisi s�ras�nda ve XGEVA ® tedavisinden sonra en az 5 ay s�reyle hamile kalmamal�d�r. Monoklonal antikorlar, hamilelik ilerledik�e lineer olarak ve en fazla ���nc� trimesterde plesentaya ta��nd���ndan, XGEVA ® 'n�n etkisinin hamileli�in ikinci ve ���nc� trimesterinde daha �ok g�r�lmesi muhtemeldir. Laktasyon d�nemi Denosumab'�n insan s�t�yle at�l�p at�lmad��� bilinmemektedir. Yenido�anlar/bebekler i�in risk g�z ard� edilemez. Knockout fare �al��malar�, gebelik s�ras�nda RANKL eksikli�inin meme bezlerinin geli�imini engelleyebilece�ini ve bunun da post-partum s�re�te laktasyon yetmezli�ine yol a�abilece�ini g�stermektedir (bkz. b�l�m 5.3). Emzirmenin ya da XGEVA ® tedavisinin durdurulup durdurulmayaca��na/tedaviden ka��n�l�p ka��n�lmayaca��na ili�kin karar verilirken, emzirmenin �ocuk a��s�ndan faydas� ve XGEVA ® tedavisinin emziren anne a��s�ndan faydas� dikkate al�nmal�d�r. �reme yetene�i/Fertilite Denosumab�n insan fertilitesine etkileri hakk�nda veri mevcut de�ildir. Hayvan �al��malar�, fertiliteyle ilgili do�rudan ya da dolayl� zararl� etkileri hakk�nda bir kan�t sunmamaktad�r (bkz. b�l�m 5.3). 4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler XGEVA ® 'n�n ara� ve makine kullan�m� �zerine etkisi yoktur veya ihmal edilebilir d�zeydedir. 4.8. �stenmeyen etkiler G�venlilik profilinin �zeti Genel g�venlilik profili, XGEVA ® 'n�n onayl� t�m endikasyonlar�nda tutarl�d�r. XGEVA ® uygulamas� sonras�nda, �o�unlukla ilk 2 hafta i�inde olmak �zere, hipokalsemi geli�ti�i �ok s�k olarak bildirilmi�tir. Hipokalsemi �iddetli ve semptomatik olabilir (bkz. b�l�m 4.8 - Se�ilmi� advers etkilerin a��klamalar�). Serum kalsiyumundaki d����ler genellikle kalsiyum ve D vitamini takviyesiyle uygun �ekilde y�netilmi�tir. XGEVA ® ile g�r�len en yayg�n advers reaksiyonlar kas-iskelet a�r�s�d�r. �ene osteonekrozu olgular� (bkz. b�l�m 4.4 ve b�l�m 4.8 - Se�ilmi� advers etkilerin a��klamalar�) XGEVA ® kullanan hastalarda yayg�n �ekilde g�zlenmi�tir. Advers etkilerin tablo halinde listesi D�rt faz III ve iki faz II klinik �al��madaki ve pazarlama sonras� deneyim insidans oranlar�na dayanarak advers etkilerin s�n�fland�r�lmas� i�in a�a��daki y�ntem kullan�lm��t�r (bkz. Tablo 1): �ok yayg�n (≥ 1/10), yayg�n (≥ 1/100 ila < 1/10 aras�), yayg�n olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100), seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000), �ok seyrek (< 1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Advers etkiler, her s�kl�k grubu ve sistem organ s�n�f� i�in azalan ciddiyet s�ras�na g�re sunulmu�tur. Tablo 1. Kemik tutulumlu ilerlemi� malignitelere sahip olan, multipl miyelomu veya dev h�creli kemik t�m�r� bulunan hastalarda bildirilen advers etkiler MedDRA sistem organ s�n�f� S�kl�k kategorisi Advers etkiler (Kist ve polipler de dahil olmak uzere) iyi huylu ve k�t� huylu neoplazmalar Yayg�n Yeni primer malignite Ba����kl�k sistemi hastal�klar� Seyrek �la� hipersensitivitesi Seyrek Anafilaktik reaksiyon Metabolizma ve beslenme hastal�klar� �ok yayg�n Hipokalsemi Yayg�n Hipofosfatemi Yayg�n olmayan Dev h�creli kemik t�m�r� bulunan hastalarda tedavinin b�rak�lmas�n�n ard�ndan hiperkalsemi Solunum, g���s bozukluklar� ve mediastinal hastal�klar� �ok yayg�n Dispne Gastrointestinal hastal�klar� �ok yayg�n Diyare Yayg�n Di� �ekimi MedDRA sistem organ s�n�f� S�kl�k kategorisi Advers etkiler Deri ve deri alt� dokusu hastal�klar� Yayg�n Hiperhidroz Yayg�n Alopesi Yayg�n olmayan Likenoid ila� er�psiyonlar� Kas-iskelet bozukluklar�, ba� dokusu ve kemik hastal�klar� �ok yayg�n Kas-iskelet a�r�s� Yayg�n �ene osteonekrozu Yayg�n olmayan Atipik femur k�r�klar� Bilinmiyor D�� kulak yolunda osteonekroz Se�ilmi� advers etkilerin a��klamalar� Hipokalsemi �skeletle ili�kili olaylar� (SRE) �nleme klinik �al��malar�nda denosumab tedavisi uygulanan g�n�ll�lerde hipokalsemi insidans� zoledronik asit alan g�n�ll�lere k�yasla daha y�ksek bulunmu�tur. En y�ksek hipokalsemi insidans� multipl miyelom hastalar�yla yap�lan faz III �al��mada g�zlemlenmi�tir. Hipokalsemi, XGEVA ® tedavisi alan hastalar�n %16,9'unda, zoledronik asit tedavisi alan hastalar�n %12,4'�nde bildirilmi�tir. XGEVA ® tedavisi alan hastalar�n %1,4'�nde ve zoledronik asit tedavisi alan hastalar�n %0,6's�nda serum kalsiyum d�zeyinde 3. derece azalma saptanm��t�r. Serum kalsiyum d�zeyinde 4. derece azalma ise XGEVA ® tedavisi alan hastalar�n %0,4'�nde ve zoledronik asit tedavisi alan hastalar�n %0,1'inde tespit edilmi�tir. Kemik tutulumlu ilerlemi� malignitesi bulunan hastalarla yap�lan aktif-kontroll� �� adet faz III klinik ara�t�rmada, XGEVA ® ile tedavi edilen hastalar�n %9,6's�nda, zoledronik asit ile tedavi edilen hastalar�n ise %5'inde hipokalsemi bildirilmi�tir. XGEVA ® ile tedavi edilen hastalar�n %2,5'inde, zoledronik asit ile tedavi edilen hastalar�n ise %1,2'sinde serum kalsiyum seviyelerinde 3. derece d���� g�r�lm��t�r. XGEVA ® ile tedavi edilen hastalar�n %0,6's�nda, zoledronik asit ile tedavi edilen hastalar�n ise %0,2'sinde serum kalsiyum seviyelerinde 4. derece d���� g�r�lm��t�r (bkz. b�l�m 4.4). Dev h�creli kemik t�m�r� bulunan hastalarda ger�ekle�tirilen iki adet faz II tek kollu klinik �al��mada, hastalar�n %5,7'sinde hipokalsemi bildirilmi�tir. Bu advers olaylar�n hi�biri ciddi kabul edilmemi�tir. Pazarlama sonras� deneyimde, ciddi semptomatik hipokalsemi vakalar� (�l�mc�l vakalar dahil) bildirilmi� olup olgular�n b�y�k bir k�sm� tedavinin ilk haftalar�nda meydana gelmi�tir. �rnek olarak �iddetli semptomatik hipokalseminin klinik bulgular� aras�nda QT aral���nda uzama, tetani, n�betler ve mental durum de�i�ikli�i (koma dahil) yer alm��t�r (bkz. b�l�m 4.4). Klinik �al��malardaki hipokalsemi semptomlar� ise parastezi veya kaslarda sertlik, se�irme, spazmlar ve kas kramplar�n� i�ermektedir. �ene osteonekrozu (�O) Klinik �al��malarda, �O insidans�n�n daha uzun s�reli maruziyetle birlikte artt��� g�r�lm��t�r; ayr�ca XGEVA ® tedavisi durdurulduktan sonra da �O tan�s� konulanlar olmu�, olgular�n b�y�k b�l�m� son dozdan sonraki 5 ay i�erisinde ortaya ��km��t�r. �O veya �ene osteomyeliti �yk�s� olan, a��z cerrahisi gerektiren aktif dental veya �ene rahats�zl��� bulunan, iyile�memi� dental/a��z cerrahisi olan veya herhangi bir invazif di� prosed�r� planlanm�� olan hastalar klinik ara�t�rmalara dahil edilmemi�tir. �skeletle ili�kili olaylar� (SRE) �nleme klinik �al��malar�nda denosumab tedavisi uygulanan g�n�ll�lerde �O insidans� zoledronik asit alan g�n�ll�lere k�yasla daha y�ksek bulunmu�tur. En y�ksek �O insidans� multipl miyelom hastalar�yla yap�lan faz III �al��mada g�zlemlenmi�tir. Bu �al��man�n �ift k�r tedavi faz�nda XGEVA ® tedavisi alan (medyan maruziyet 19,4 ay; aral�k 1-52) hastalar�n %5,9'unda ve zoledronik asit tedavisi alan hastalar�n %3,2'sinde �O do�rulanm��t�r. Bu �al��man�n �ift k�r tedavi faz� tamamland���nda, XGEVA ® grubunda (medyan maruziyet 19,4 ay; aral�k 1-52) do�rulanm�� �O'nun hasta y�l�na g�re ayarlanm�� insidans� 100 hasta y�l� i�in tedavinin ilk y�l�nda 2, ikinci y�l�nda 5 ve sonras�nda 4,5 olarak belirlenmi�tir. �O'ye kadar ge�en medyan s�re 18,7 ay (aral�k: 1-44) olarak kaydedilmi�tir. Kemik tutulumlu ilerlemi� malignitesi bulunan hastalarla yap�lan aktif-kontroll� �� adet faz III klinik ara�t�rman�n primer tedavi a�amalar�nda, XGEVA ® (medyan maruziyet 12 ay; aral�k: 0,1-40,5) ile tedavi edilen hastalar�n %1,8'inde, zoledronik asit ile tedavi edilen hastalar�n ise %1,3'�nde �O g�r�ld��� bildirilmi�tir. Bu vakalar�n klinik �zellikleri, tedavi gruplar� aras�nda benzerlik g�stermi�tir. Do�rulanm�� �O g�r�len g�n�ll�lerin �o�unun (her iki tedavi grubunda %81), di� �ekimi, zay�f a��z hijyeni ve/veya dental cihaz kullan�m� �yk�s� vard�r. G�n�ll�lerin �o�u kemoterapi almaktad�r ya da ge�mi�te alm��t�r. Meme veya prostat kanserli hastalar �zerinde yap�lan ara�t�rmalara XGEVA ® uzatma tedavisi faz� dahil edilmi�tir (medyan genel maruziyet 14,9 ay; aral�k: 0,1-67,2). �O, uzatma tedavisi faz� s�ras�nda meme ve prostat kanserli hastalar�n %6,9'unda do�rulanm��t�r. Do�rulanan �O'nun hasta-y�l�na uyarlanm�� genel insidans� 100 hasta y�l� i�in tedavinin ilk y�l�nda 1,1, ikinci y�l�nda 3,7 ve sonras�nda 4,6'd�r. �O'ya kadar ge�en ortalama s�re 20,6 ayd�r (aral�k: 4 - 53). �sve�, Danimarka ve Norve�'te XGEVA ® veya zoledronik asit ile tedavi edilen kanserli 2.877 hastada yap�lan randomize olmayan, retrospektif, g�zlemsel bir �al��ma; t�bbi olarak do�rulanm�� �O'nun 5 y�ll�k insidans oranlar�n�n XGEVA ® alan hastalardan olu�an bir kohortta %5,7 (%95 CI: 4,4, 7,3; 20 ayl�k medyan takip s�resi [aral�k 0,2-60]) ve zoledronik asit alan hastalardan olu�an ayr� bir kohortta %1,4 (%95 CI: 0,8, 2,3; 13 ayl�k medyan takip s�resi [aral�k 0,1-60]) oldu�unu g�stermi�tir. Zoledronik asitten XGEVA ® 'ya ge�en hastalarda �O'nun 5 y�ll�k insidans oran� %6,6 (%95 CI: 4,2, 10; 13 ayl�k medyan takip s�resi [aral�k 0,2-60]) olmu�tur. Daha uzun tedavi maruziyeti (7 y�la kadar) ile metastatik olmayan prostat kanserli hastalarda (XGEVA ® 'n�n endike olmad��� bir hasta pop�lasyonu) yap�lan bir faz III �al��mas�nda hasta y�l�n�n ayarland��� do�rulanm�� �O insidans�; 100 hasta y�l� i�in tedavinin birinci y�l�nda 1,1, ikinci y�l�nda 3 ve sonras�nda 7,1 olmu�tur. Dev h�creli kemik t�m�r� bulunan hastalar�n yer ald��� uzun s�reli faz II a��k etiketli klinik �al��mada (�al��ma 6, bkz. b�l�m 5.1), bir ergenin dahil oldu�u hastalar�n %6,8'inde �O varl��� do�rulanm��t�r (medyan doz say�s�: 34; aral�k: 4 – 116). �al��ma tamamland���nda, g�venlilik takibi dahil olmak �zere �al��mada ge�en medyan s�renin 60,9 ay oldu�u belirlenmi�tir (aral�k: 0 – 112,6). Do�rulanm�� �O'nun hasta y�l�na g�re ayarlanm�� insidans� 100 hasta y�l� i�in toplam 1,5 olarak kaydedilmi�tir (tedavinin ilk y�l�nda 100 hasta y�l� i�in 0,2, ikinci y�l�nda 1,5, ���nc� y�l�nda 1,8, d�rd�nc� y�l�nda 2,1, be�inci y�l�nda 1,4 ve sonras�nda 2,2). �O'ya kadar ge�en medyan s�re 41 ay olmu�tur (aral�k: 11 – 96) �laca ba�l� a��r� duyarl�l�k reaksiyonlar� Pazarlama sonras� deneyimde, XGEVA ® tedavisi alan hastalarda, seyrek anafilaktik reaksiyonlar dahil olmak �zere, a��r� duyarl�l�k olaylar� bildirilmi�tir. Atipik femur k�r�klar� Klinik ara�t�rma program�nda, XGEVA ® tedavisi alan hastalarda atipik femur k�r�klar� yayg�n olmayan s�kl�kta bildirilmi�tir ve tedavinin uzun s�rmesiyle bu risk artar. Atipik femur k�r�klar�, tedavi boyunca ve tedavinin kesilmesinden 9 ay sonras�na kadar g�r�lm��t�r (bkz. b�l�m 4.4). Likenoid ila� er�psiyonlar� Pazarlama sonras� deneyimde hastalarda likenoid ila� er�psiyonlar� (�rne�in, liken planus benzeri reaksiyonlar) bildirilmi�tir. Kas-iskelet a�r�s� Pazarlama sonras� deneyimde XGEVA ® alan hastalarda �iddetli olgular dahil kas-iskelet a�r�s� bildirilmi�tir. Klinik �al��malarda kas-iskelet a�r�s�, hem denosumab hem de zoledronik asit tedavi gruplar�nda �ok yayg�n g�r�lm��t�r. �al��ma tedavisinin b�rak�lmas�na yol a�an kas-iskelet a�r�s�n�n yayg�n olmad��� g�r�lm��t�r. Yeni primer maligniteler �leri evre malignitesi bulunan ve kemik tutulumu olan hastalar�n yer ald��� aktif kontroll� d�rt faz III klinik �al��man�n primer �ift k�r tedavi fazlar�nda, XGEVA ® tedavisi alan (medyan maruziyet 13,8 ay; aral�k. 1-51,7) 3.691 hastan�n 54'�nde (%1,5) ve zoledronik asit tedavisi alan (medyan maruziyet 12,9 ay; aral�k: 1-50,8) 3.688 hastan�n 33'�nde (%0,9) yeni primer malignite bildirilmi�tir. Birinci y�lda k�m�latif insidans s�ras�yla denosumab i�in %1,1, zoledronik asit i�in %0,6 olmu�tur. Belirli bir kanser veya kanser gruplar� i�in tedaviyle ilgili herhangi bir model belirgin olmam��t�r. Pediyatrik pop�lasyon XGEVA ® , dev h�creli kemik t�m�r� bulunan, iskeleti olgunla�m�� 28 ergenin kaydedildi�i a��k etiketli bir �al��mada incelenmi�tir. Bu s�n�rl� verilere dayanarak, advers olay profilinin yeti�kinlere benzer oldu�u g�r�lm��t�r. Pediyatrik hastalarda, pazarlama sonras� deneyimde tedavinin b�rak�lmas�n�n ard�ndan klinik olarak anlaml� hiperkalsemi bildirilmi�tir (bkz. b�l�m 4.4). �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler: B�brek yetmezli�i: �lerlemi� kanseri bulunmayan, ciddi b�brek yetmezli�i (kreatinin klerensi < 30 ml/dakika) bulunan ya da diyaliz alan hastalarla yap�lan bir klinik �al��mada, kalsiyum takviyesi olmamas� durumunda hipokalsemi geli�imi riskinin daha fazla oldu�u g�r�lm��t�r. XGEVA ® tedavisi s�ras�nda hipokalsemi geli�me riski, b�brek yetmezli�inin derecesi artt�k�a y�kselmektedir. �leri derecede kanser hastas� olmayan hastalarda yap�lan bir klinik �al��mada ciddi b�brek yetmezli�i olan (kreatinin klerensi < 30 ml/dakika) hastalar�n %19'unda ve diyaliz alan hastalar�n %63'�nde kalsiyum takviyesi almalar�na ra�men hipokalsemi geli�mi�tir. Klinik olarak anlaml� hipokalseminin genel insidans� %9 olmu�tur. Ayr�ca ciddi b�brek yetmezli�i bulunan veya diyaliz alan XGEVA ® kullanan hastalarda paratiroid hormonda e�lik eden y�kselmeler g�zlenmi�tir. B�brek yetmezli�i olan hastalarda kalsiyum d�zeylerinin izlenmesi ile yeterli kalsiyum ve D vitamini al�m� �zellikle �nemlidir (bkz b�l�m 4.4). ��pheli advers reaksiyonlar�n raporlanmas� Ruhsatland�rma sonras� ��pheli ila� advers reaksiyonlar�n�n raporlanmas� b�y�k �nem ta��maktad�r. Raporlama yap�lmas�, ilac�n yarar/risk dengesinin s�rekli olarak izlenmesine olanak sa�lar. Sa�l�k mesle�i mensuplar�n�n herhangi bir ��pheli advers reaksiyonu T�rkiye Farmakovijilans Merkezi (T�FAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. ( www.titck.gov.tr ; e-posta: tufam@titck.gov.tr ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99). 4.9. Doz a��m� ve tedavisi Klinik �al��malarda doz a��m�yla ilgili bir deneyim bulunmamaktad�r. XGEVA ® , klinik �al��malarda 4 haftada bir 180 mg'a kadar ve 3 haftada bir 120 mg'a kadar dozlarda uygulanm��t�r. Kolon, Rektum yada Ba��rsak Kanseri Ba��rsak kanseri kolon veya rektumda (arka ge�it) herhangi bir b�lgede ortaya ��kabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda te�his edilmesi halinde daha kolay ve daha ba�ar�l� bir �ekilde tedavi edilir. �nme �nme, beynin hasar g�rmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir k�sm�ndaki ya bir kanama ya da akut kan eksikli�i nedeniyle o k�sm�n ge�ici ya da kal�c� olarak i�levini yapamamas�na yol a�ar.