QUETIAPINE ACCORD HEALTHCARE LP 300 mg, comprimé à libération prolongée

QUET �izofreni tedavisinde endikedir. 4.2. Pozoloji ve uygulama �ekli g�nden sonra doz, mutat etkili doz s�n�rlar� olan g�nde 300-450 mg aras�nda kalacak �ekilde titre edilmelidir. Klinik cevaba ve hastan�n tolerans�na ba�l� olarak doz, g�nde 150- 750 mg aras�nda de�i�ebilir. Bipolar bozukluktaki orta-ileri derecede mani ataklar�n�n tedavisinde Bipolar bozuklu�a e�lik eden orta-ileri derece mani ataklar�n tedavisinde QUET g�nde 2 defa al�nmal�d�r. Tedavinin ilk 4 g�n�nde al�nacak toplam g�nl�k dozlar 1. g�n 100 mg, 2. g�n 200 mg, 3. g�n 300 mg ve 4. g�n 400 mg'd�r. Dozun 6. g�n 800 mg'a y�kseltilmesi i�in yap�lacak ayarlamalarda g�nl�k art��lar 200 mg'� a�mamal�d�r. Hastan�n klinik cevab�na ve tolerans�na ba�l� olarak doz, g�nl�k 200-800 mg aras�nda de�i�ebilir. Mutat etkili doz aral��� g�nde 400 ila 800 mg'd�r. Bipolar bozukluktaki maj�r depresif ataklar�n tedavisinde QUET g�nde bir defa yatarken al�nmal�d�r. Tedavinin ilk 4 g�n�nde al�nacak g�nl�k toplam dozlar 1.g�n 50 mg, 2. g�n 100 mg, 3.g�n 200 mg ve 4.g�n 300 mg'd�r. �nerilen g�nl�k doz 300 mg'd�r. Klinik �al��malarda 300 mg grubuna k�yasla 600 mg grubunda ilave fayda elde edilmemi�tir (bkz. B�l�m 5.1). 600 mg'dan bireysel olarak fayda sa�lanabilir. Bipolar bozukluk tedavisinde 300 mg'�n �zerindeki dozlara uzman hekim g�zetiminde ba�lanmal�d�r. Klinik �al��malar, hastalarda bireysel olarak tolerans konusunda endi�e olmas� durumunda, dozun minimum 200 mg'a kadar d���r�lmesinin de�erlendirilebilece�ini g�stermektedir. Bipolar bozuklukta n�kslerin �nlenmesi tedavisinde Bipolar bozuklu�un akut tedavisinde, QUET'e cevap vermi� hastalarda, bipolar bozuklu�un manik, karma veya depresif ataklardaki rek�rrenslerinin �nlenmesi i�in, ayn� dozda QUET uygulanmas�na devam edilmelidir. QUET dozu, her bir hastan�n klinik cevab�na ve tolerans�na ba�l� olarak g�nde iki kez 300-800 mg/g�n'l�k doz aral���nda de�i�ebilir. �dame tedavisi i�in en d���k etkin dozun kullan�lmas� �nemlidir. Uygulama �ekli: QUET, yiyeceklerle beraber veya ayr� olarak al�nabilir. A��zdan al�nan tabletler bir miktar su ile yutulur. �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler: B�brek yetmezli�i: B�brek yetmezli�i olan hastalarda doz ayarlamas�na gerek yoktur. Karaci�er yetmezli�i: Ketiapin, b�y�k oranda karaci�erde metabolize edilir. Bu nedenle QUET, karaci�er yetmezli�i oldu�u bilinen hastalarda �zellikle tedavinin ba�lang�� d�neminde dikkatle kullan�lmal�d�r. Karaci�er bozuklu�u olan hastalarda tedaviye g�nde 25 mg ile ba�lamak gerekir. Daha sonra doz, al�nan klinik yan�ta ve hastan�n tolerabilitesine ba�l� olarak, g�nde Pediyatrik pop�lasyon: QUET'in 18 ya��ndan k���k �ocuk ve ergenlerde kullan�m�, bu ya� grubunda kullan�m�n� destekleyen yeterli veri olmad��� i�in �nerilmez. Plasebo kontroll� klinik �al��malardan elde edilmi� mevcut bilgiler b�l�m 4.4, 4.8, 5.1 ve 5.2'de verilmi�tir. Geriyatrik pop�lasyon: Di�er antipsikotikler gibi QUET de ya�l�larda, �zellikle de ba�lang��taki doz d�neminde dikkatle kullan�lmal�d�r. Ya�l� hastalarda QUET doz titrasyonunun, gen� hastalardakinden daha yava� yap�lmas� ve g�nl�k terap�tik dozun daha d���k tutulmas� gerekebilir. Ketiapinin ya�l� hastalardaki ortalama plazma klirensi, gen�lere k�yasla % 30-50 aras�nda de�i�ebilen oranlarda azalm��t�r. Bipolar bozukluk �er�evesinde 65 ya� �zeri hastalardaki depresif ataklarda etkililik ve g�venlilik de�erlendirilmemi�tir. 4.3. Kontrendikasyonlar QUET, form�lasyonunda bulunan etkin maddeye veya yard�mc� maddelerden herhangi birine kar�� a��r� duyarl�l�kta kontrendikedir. 4.4. �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri QUET'in bir�ok endikasyonunun olmas� sebebiyle, g�venlilik profili hastan�n tan�s� ve uygulanan doza ba�l� olarak de�erlendirilmelidir. QUET demansa ba�l� psikoz tedavisinde onayl� de�ildir. Konvansiyonel ve atipik antipsikotik ila�lar, demansa ba�l� psikozu olan ya�l� hastalar�n tedavisinde kullan�ld���nda �l�m riskinde art��a neden olmaktad�r. Pediyatrik pop�lasyon Antidepresan ila�lar�n �ocuklar ve 24 ya��na kadar olan gen�lerdeki kullan�mlar�n�n intihar d���nce ya da davran��lar�n� art�rma olas�l��� bulunmaktad�r. Bu nedenle, �zellikle tedavinin ba�lang�c� veya ilk aylar�nda ila� dozunun art�r�lma/azalt�lma ya da kesilme d�nemlerinde hastan�n g�sterebilece�i huzursuzluk, a��r� hareketlilik gibi beklenmedik davran�� de�i�iklikleri ya da intihar olas�l��� gibi nedenlerle hastan�n gerek ailesi gerekse tedavi edicilerle yakinen izlenmesi gereklidir. Ketiapinin 18 ya��ndan k���k �ocuklarda ve ergenlerde kullan�m�, bu ya� grubunda kullan�m�n� destekleyen veriler olmad���ndan �nerilmez. Ketiapinle y�r�t�len klinik �al��malar eri�kinlerde tan�mlanan, bilinen g�venlilik profiline ilave yan etkiler g�stermi�tir (bkz. B�l�m 4.8); baz� advers olaylar�n (i�tah art���, serum prolaktin y�kselmesi, kusma, rinit ve senkop) eri�kinlere k�yasla �ocuklar ve ergenlerde g�r�lme s�kl��� daha fazlad�r ya da ��kabilir. �rne�in daha �nce eri�kinlerde g�r�lmeyen bir olay (kan bas�nc� art���) tan�mlanm��t�r. �ocuklar ve ergenlerde tiroid fonksiyon testlerinde de�i�iklikler de g�zlenmi�tir. Ayr�ca b�y�me ve mat�rasyon �zerine ketiapin tedavisinin uzun s�reli g�venlilik sonu�lar� 26 haftadan daha fazla �al���lmam��t�r. �drak ve davran�� geli�imi i�in uzun s�reli sonu�lar bilinmemektedir. �ocuk ve ergen hastalarla y�r�t�len plasebo kontroll� klinik �al��malarda ketiapin �izofreni, bipolar mani ve bipolar depresyon i�in tedavi edilen hastalarda plaseboyla kar��la�t�r�ld���nda ekstrapiramidal semptomlar�n (EPS) insidans�nda art�� ile ili�kilendirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). �ntihar / intihar d���ncesi veya klinik k�t�le�me Depresyon, intihar d���ncesi, kendine zarar verme ve intihar (intihar ile ilgili olaylar) riskinin artmas� ile ili�kilendirilmektedir. Bu risk anlaml� remisyon olu�ana kadar devam eder. D�zelme tedavinin ilk birka� haftas�nda veya daha sonras�nda olmayabilece�inden, d�zelme g�r�lene kadar hastalar yak�ndan takip edilmelidir. �ntihar riskinin iyile�menin erken evrelerinde artabilece�i genel bir klinik deneyimdir. Ayr�ca, hekimler tedavi edilen hastal���n bilinen risk fakt�rleri nedeni ile ketiapin tedavisinin ani kesilmesinden sonra intihar ile ilintili olaylar�n potansiyel riskini dikkate almal�d�r. Ketiapin di�er psikiyatrik ko�ullarda re�ete edildi�inde intihar ile ilintili olaylar�n risk art��� ile de ili�kili olabilir. �laveten, bu ko�ullar maj�r depresif ataklara e�lik edebilir. Buna ba�l� olarak, di�er psikiyatrik bozukluklar i�in tedavi edilen hastalar g�zlemlenen maj�r depresif ataklar i�in tedavi edildiklerinde ayn� �nlemlerin al�nmas� g�zetilmelidir. �ntihar ile ilintili olay �yk�s� olan, tedavi ba�lang�c�ndan �nce kayda de�er oranda intihar d���ncesi sergileyen hastalar�n intihar d���ncesi veya intihar te�ebb�s� a��s�ndan daha b�y�k bir risk alt�nda olduklar� bilinmektedir ve tedavi boyunca dikkatli izlem alt�nda tutulmal�d�r. Psikiyatrik bozuklu�u olan eri�kin hastalarda y�r�t�len plasebo kontroll� bir metaanaliz 25 ya��ndan k���k hastalarda plasebo ile k�yasland���nda antidepresanlarla intihar davran���nda risk art��� g�stermi�tir. Hastalar, �zellikle tedavinin erken d�nemlerinde ila� tedavisi ile ili�kili olarak y�ksek risk alt�nda olanlar doz de�i�ikliklerini takiben yak�n g�zetim alt�nda tutulmal�d�r. Hastalar (ve hasta bak�c�lar) herhangi bir klinik k�t�le�me, intihar davran��� veya d���ncesi ve beklenmeyen davran�� de�i�ikliklerinin izlenmesi gerekti�i hususunda uyar�lmal�d�r ve e�er bu semptomlar mevcutsa derhal doktora ba�vurmal�d�r. Bipolar bozuklukta major depresif ataklar� olan hastalarla yap�lan klinik �al��malarda, ketiapin ile tedavi edilen 25 ya� alt� gen� yeti�kinlerde plasebo ile tedavi edilenlerle Maj�r depresif bozuklu�u olan hastalar�n tedavisinde kullan�lan ketiapinin n�fusa dayal� retrospektif bir �al��mas�, ketiapinin di�er antidepresanlarla birlikte kullan�ld��� s�rede kendine zarar verme ge�mi�i olmayan 25 ila 64 ya� aral���ndaki hastalarda kendine zarar verme ve intihar riskinde art�� oldu�unu g�stermi�tir. Metabolik risk Klinik �al��malarda g�zlenen kilo, kan �ekeri (bak�n�z hiperglisemi) ve lipid de�i�iklikleri dahil metabolik profillerinde g�zlenen k�t�le�me riski de�erlendirildi�inde, hastalar�n metabolik parametreleri tedavinin ba�lang�c�nda de�erlendirilmeli ve tedavinin seyri s�ras�nda bu parametrelerdeki de�i�iklikler d�zenli olarak kontrol edilmelidir. Bu parametrelerdeki k�t�le�meler klinik a��dan uygun oldu�u �ekilde y�netilmelidir (bkz. B�l�m 4.8). Ekstrapiramidal semptomlar Eri�kin hastalarda y�r�t�len plasebo kontroll� klinik �al��malarda, bipolar bozuklu�a e�lik eden depresif ataklar� ketiapin ile tedavi edilen hastalarda plasebo ile kar��la�t�r�ld���nda ketiapin ekstrapiramidal semptomlarda (EPS) art�� ile ili�kilendirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.8 ve 5.1). Ketiapin kullan�m�, s�bjektif olarak memnuniyetsiz olma veya tedirgin edici bir huzursuzluk hali ile oturma veya ayakta durma becerisinde yetersizli�e e�lik eden s�k s�k hareket etme ihtiyac� geli�imi ile karakterize akatizi ile ili�kilendirilmi�tir. Bunun tedavinin ilk birka� haftas�nda g�r�lmesi olas�d�r. Bu semptomlar�n olu�tu�u hastalarda doz art��� zararl� olabilir. Tardif diskinezi Tardif diskinezi belirtileri ve semptomlar� geli�irse, ketiapin dozunun azalt�lmas� veya kullan�m�na son verilmesi d���n�lmelidir. Tardif diskinezi semptomlar� k�t�le�ebilir ya da tedavi kesildikten sonra da artabilir (bkz. B�l�m 4.8). Somnolans ve ba� d�nmesi Ketiapin tedavisi sedasyon gibi somnolans ve ilgili semptomlarla ili�kilendirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). Bipolar depresyonlu hastalar�n tedavisi i�in yap�lan klinik �al��malarda, ba�lang�� genellikle tedavinin ilk 3 g�n�nde oldu ve �o�unlukla hafif ila orta yo�unluktayd�. �iddetli yo�unlukta somnolans deneyimleyen hastalar, somnolans�n ba�lang�c�ndan itibaren minimum 2 hafta veya semptomlar iyile�ene kadar daha s�k temasa gerek duyabilir ve tedavinin kesilmesinin de�erlendirilmesi gerekebilir. Ortostatik hipotansiyon Ketiapin tedavisi genellikle ba�lang�� doz ayarlamas� periyodunda ba�layan somnolans gibi ortostatik hipotansiyon ve buna ba�l� ba� d�nmesi ile ili�kilendirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). Bu bilhassa ya�l� hasta pop�lasyonunda kazara incinme (d��me) g�r�lme s�kl���n� art�rabilir. Bu y�zden hastalara tedavinin potansiyel etkilerine a�ina olana dek egzersiz yaparken dikkat etmeleri �nerilmelidir. Ketiapin; bilinen kardiyovask�ler hastal���, serebrovask�ler hastal��� veya hipotansiyona zemin haz�rlayan di�er ko�ullar� bulunan hastalarda dikkatle kullan�lmal�d�r. �zellikle kardiyovask�ler hastal��� olan hastalarda ortostatik hipotansyon g�r�l�rse dozun azalt�lmas� ya da doz titrasyonunun daha kademeli yap�lmas� d���n�lmelidir. Uyku apnesi sendromu Ketiapin kullanan hastalarda uyku apnesi sendromu rapor edilmi�tir. E� zamanl� olarak santral sinir sistemi depresan� kullanan hastalar ile uyku apnesi �yk�s� olan ya da uyku apnesi riski ta��yan a��r� kilolu/obez veya erkek hastalarda ketiapin kullan�rken dikkatli olunmal�d�r. N�betler Kontroll� klinik �al��malarda n�bet insidans� bak�m�ndan ketiapin veya plasebo verilen hastalar aras�nda hi�bir fark g�r�lmemi�tir. N�bet bozuklu�u �yk�s� olan hastalarda n�bet insidans� hakk�nda veri yoktur. Di�er antipsikotiklerde de oldu�u gibi, n�bet ge�irme hikayesi olan hastalar�n tedavisinde dikkatli olunmas� �nerilmektedir (bkz. B�l�m 4.8). N�roleptik malign sendrom N�roleptik malign sendromun, ketiapin dahil antipsikotik ila� tedavisine e�lik edebildi�i bilinmektedir (bkz. B�l�m 4.8). Klinik belirtilere hipertermi, mental durum de�i�ikli�i, kas rijiditesi, otonom instabilite ve kreatinin fosfokinaz d�zeylerinin y�kselmesi dahildir. Bu durumda ketiapin tedavisi durdurulmal� ve gereken t�bbi tedavi uygulanmal�d�r. Ciddi n�tropeni ve agran�lositoz Ketiapin ile yap�lan klinik �al��malarda ciddi n�tropeni (<0,5 x 10/L) rapor edilmi�tir. Ciddi n�tropeni vakalar�n�n bir�o�u ketiapin ile tedaviye ba�lanmas�ndan sonraki birka� ay i�inde geli�mi�tir. Doz ile belirgin bir ili�ki yoktur. Pazarlama sonras� deneyimde, baz� olgular �l�mc�ld�. Olas� n�tropeni risk fakt�rlerine, �nceden mevcut d���k l�kosit say�m� (WBC) ve ila�la ind�klenen n�tropeni �yk�s� dahildir. Bununla birlikte, baz� vakalar �nceden mevcut risk fakt�rleri olmayan hastalarda meydana gelmi�tir. N�trofil say�m� <1 x 10/L olan hastalarda ketiapin tedavisi kesilmelidir. Bununla birlikte, baz� vakalar �nceden mevcut risk fakt�rleri olmayan hastalarda meydana gelmi�tir. Hastalar enfeksiyon belirti ve semptomlar� a��s�ndan de�erlendirilmeli ve n�trofil say�m� takip edilmelidir (1,5 x 10/L'yi a�ana kadar) (bkz. B�l�m 5.1) Enfeksiyon ya da ate� ile ba�vuran hastalarda, �zellikle bariz predispozan fakt�rlerin bulunmad��� durumlarda n�tropeni d���n�lmelidir ve bu hastalar�n y�netimi, yak�ndan izleme ve acil bak�m uygulanarak yap�lmal�d�r. Hastalara, QUET tedavisi s�ras�nda herhangi bir zamanda meydana gelebilecek, agran�lositoz ya da enfeksiyon ile uyumlu belirtileri/semptomlar� (�r. ate�, g��s�zl�k, letarji ya da bo�az a�r�s�) hemen bildirmeleri s�ylenmelidir. Bu hastalarda, �zelikle de predispozan fakt�rlerin bulunmad��� durumlarda, hemen l�kosit say�m� ve mutlak n�trofil say�m� (MNS) yap�lmal�d�r. Antikolinerjik (muskarinik) etkiler Ketiapinin aktif bir metaboliti olan Norketiapin, birka� muskarinik resept�r alt tipi i�in orta ila g��l� afiniteye sahiptir. Bu etki, ketiapin, �nerilen dozlarda, antikolinerjik etkilere sahip di�er ila�larla birlikte ve a��r� dozda kullan�ld���nda, antikolinerjik etkileri yans�tan ADR'lere katk�da bulunur. Ketiapin, antikolinerjik (muskarinik) etkilere sahip ila�lar� alan hastalarda dikkatli kullan�lmal�d�r. Ketiapin, halihaz�rda tan� alm�� ya da �riner retansiyon, klinik olarak anlaml� prostatik hipertrofi, ba��rsak t�kan�kl��� veya ili�kili durumlar, artm�� g�z i�i bas�nc� veya dar a��l� glokom �yk�s� olan hastalarda dikkatli kullan�lmal�d�r (bkz. B�l�m 4.5, 4.8, 5.1 ve 4.9). Etkile�imler B�l�m 4.5'e bak�n�z. Karbamazepin veya fenitoin gibi kuvvetli hepatik enzim ind�kleyicisi ile ketiapinin birlikte kullan�m� ketiapin plazma konsantrasyonlar�nda �nemli oranlarda azalmaya yol a�ar ki bu ketiapin tedavisinin etkilili�ini etkileyebilir. Hepatik enzim ind�kleyici alan hastalarda, ketiapin tedavisine ba�lama sadece hekimin ketiapinin yararlar�n�n hepatik enzim ind�kleyicinin kesilmesinin yol a�aca�� risklerden daha fazla oldu�unu d���nmesi halinde olmal�d�r. �nd�kleyicideki herhangi bir de�i�imin kademeli olmas� �nemlidir ve gerekirse ind�kleyici olmayan bir ila�la de�i�tirilir (�r: sodyum valproat). Kilo Ketiapin kullanan hastalarda, kilo art��� bildirilmi�tir. Bu hastalar, kullan�lan antipsikotik k�lavuzlar�na uygun olarak klinik a��dan uygun �ekilde g�zlemlenmeli ve y�netilmelidir (bkz. B�l�m 4.8 ve 5.1). Hiperglisemi Ketiapin tedavisi s�ras�nda hiperglisemi geli�mesi ve/veya �nceden mevcut diyabetin �iddetlenmesi bazen ketoasidoz ile ili�kilendirilmi�tir. Birka� fatal olgu dahil koma nadiren bildirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). Baz� vakalarda, yatk�nla�t�r�c� etken olabilen, kilo art��� rapor edilmi�tir. Kullan�lan antipsikotik k�lavuzlara g�re, uygun klinik izleme tavsiye edilebilir. Ketiapin dahil herhangi bir antipsikotik ila� ile tedavi edilen hastalar hiperglisemi belirti ve bulgular� a��s�ndan (polidipsi, poli�ri, polifaji ve g��s�zl�k) g�zlenmeli ve diabetes mellitus hastalar�n�n veya diabetes mellitus risk fakt�rleri bulunan hastalar�n, glukoz kontrollerinin k�t�le�mesi d�zenli olarak takip edilmelidir. Kilo da d�zenli olarak izlenmelidir. Lipidler Trigliseridlerde, LDL ve toplam kolesterol d�zeylerinin y�kselmesi ile HDL kolesterolde d��me, ketiapin ile y�r�t�len klinik �al��malarda g�zlenmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). Lipid d�zeylerindeki de�i�iklikler, klinikle uyumlu olarak tedavi edilmelidir. QT aral���n�n uzamas� Klinik �al��malarda ve K�sa �r�n Bilgisi'ne uygun olarak kullan�ld���nda ketiapin, mutlak QT aral���n�n devaml� uzun olmas� ile ili�kili de�ildir. Pazarlama sonras� deneyimde, ketiapinin g�zlenmi�tir. Di�er antipsikotiklerde de oldu�u gibi ketiapin de, kardiyovask�ler hastal��� olanlar veya ailelerinde QT uzamas� hikayesi olan hastalarda dikkatle re�ete edilmelidir. Ayr�ca, ketiapin QT aral���n� uzatt��� bilinen ila�larla re�ete edildi�inde veya n�roleptiklerle birlikte kullan�ld���nda bilhassa konjenital uzun QT sendromu, konjestif kalp yetmezli�i, kalp hipertrofisi, hipokalemisi veya hipomagnesemisi olan ya�l� hastalara re�ete edildi�inde dikkatli olmak gerekir (bkz. B�l�m 4.5). Kardiyomiyopati ve miyokardit Klinik �al��malarda ve pazarlama sonras� deneyimde kardiyomiyopati ve miyokardit bildirilmi�tir; ancak, ketiapin ile nedensellik ili�kisi tespit edilmemi�tir. Kardiyomiyopatiden ya da miyokarditten ��phelenilen hastalarda ketiapin tedavisi yeniden de�erlendirilmelidir. Yoksunluk Ketiapin kullan�lmas�na aniden son verilmesinden sonra uykusuzluk, bulant�, ba� a�r�s�, diyare, kusma, sersemlik ve a��r� duyarl�l�k gibi akut yoksunluk semptomlar� tan�mlanm��t�r. Tedaviye en az bir ila iki haftal�k bir periyotta yava� yava� son verilmesi �nerilir. (bkz. B�l�m 4.8) Demansla-ili�kili psikozu olan, ya�l� hastalar Ketiapinin demansla-ili�kili psikoz tedavisinde kullan�lmas� onayl� de�ildir. Demans� olan hasta pop�lasyonlar�nda baz� atipik antipsikotiklerle yap�lan, randomize, plasebo-kontroll� �al��malarda serebrovask�ler advers olay riskinin yakla��k 3-kat artt��� g�r�lm��t�r. Bu risk art���n�n mekanizmas� bilinmemektedir. Risk art�� olas�l���, di�er antipsikotiklerde veya di�er hasta pop�lasyonlar�nda g�z ard� edilemez. Ketiapin, inme risk fakt�rleri olan hastalarda dikkatle kullan�lmal�d�r. Atipik antipsikotik ila�lara ait bir metaanalizde, atipik antipsikotiklerin, demansla ili�kili psikozu olan ya�l� hastalarda, plaseboya k�yasla �l�m riskinde art��a neden olma olas�l��� ta��d��� rapor edilmi�tir. Bununla birlikte ayn� hasta pop�lasyonunda (n=710; ortalama ya� 83, ya� aral��� 56-99) ketiapin kullan�larak yap�lan, 10-haftal�k, plasebo-kontroll� iki �al��mada mortalite insidans�, ketiapinle tedavi edilen hastalarda % 5.5, plasebo verilen hastalarda % 3.2 olarak bildirilmi�tir. Bu �al��malara kat�lan hastalar, s�z konusu pop�lasyonda beklenen nedenlerle �lm��t�r. Disfaji Ketiapin ile disfaji bildirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). Aspirasyon pn�monisi riski bulunan hastalarda ketiapin dikkatli �ekilde kullan�lmal�d�r. Kab�zl�k ve intestinal t�kanma Kab�zl�k intestinal t�kanma i�in bir risk fakt�r�n� temsil edebilir. Kab�zl�k ve intestinal t�kanma ketiapin ile bildirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). Bunlar, intestinal hareketlilik azalmas�na yol a�an �oklu e�zamanl� tedavi alanlar dahil intestinal t�kanma i�in y�ksek risk alt�nda olan �ntestinal obstr�ksiyon/ileus olan hastalar�n y�netimi yak�ndan izlenmeli ve acil bak�m uygulanarak yap�lmal�d�r. Ven�z tromboembolizm (VTE) Antipsikotik ila�lar�n kullan�mlar� s�ras�nda seyrek olarak ven�z tromboembolik olay (VTE) riskine neden olabilece�i bildirilmi�tir. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastalar�n �o�u kez VTE i�in risk fakt�rleri ta��malar�ndan �t�r�, ketiapin ile tedavi �ncesinde ve s�ras�nda VTE i�in olas� t�m risk fakt�rleri belirlenmeli ve gerekli �nlemler al�nmal�d�r. Pankreatit Klinik �al��malarda ve pazarlama sonras� deneyim s�resince pankreatit bildirilmi�tir. Pazarlama sonras� raporlarda t�m vakalar risk fakt�rleri ile ili�kilendirilemezken, �o�u hastada pankreatitle ili�kili olabilece�i bilinen, trigliserid d�zeylerinde y�kselme (bkz. B�l�m 4.4), safra kesesi ta�lar� ve alkol t�ketimi gibi fakt�rlerin oldu�u belirlenmi�tir. �lave bilgi Akut orta ve �iddetli mani ataklar�nda ketiapinin divalproeks veya lityum ile birlikte kullan�m�na ait veriler k�s�tl�d�r. Bununla beraber bu kombinasyon tedavileri iyi tolere edilmi�tir (bkz. B�l�m 4.8 ve 5.1). Elde edilen verilere g�re 3. haftada aditif etki ortaya ��km��t�r. Hatal� ve k�t�ye kullan�m Hatal� kullan�m ve k�t�ye kullan�m vakalar� bildirilmi�tir. Alkol veya ila� k�t�ye kullan�m� �yk�s� olan hastalara ketiapin re�etelenirken dikkatli olunmas� gerekebilir. Laktoz QUET her bir tablette 109,74 mg laktoz monohidrat i�erir. Nadir kal�t�msal galaktoz intolerans�, lapp laktaz yetmezli�i ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalar�n bu ilac� kullanmamalar� gerekir. 4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri Ketiapin �ncelikle merkezi sinir sisteminde etkili bir ila� oldu�undan ketiapin, yine merkezi sinir sistemini etkileyen di�er ila�larla ve alkolle birlikte dikkatle kullan�lmal�d�r. Antikolinerjik (muskarinik) etkilere sahip ba�ka ila�lar almakta olan hastalar�n tedavisinde dikkatli olunmal�d�r (bkz. B�l�m 4.4). Sitokrom P450 (CYP) 3A4, ketiapinin sitokrom P450 enzim sistemi arac�l���yla ger�ekle�en metabolizmas�ndan sorumlu ba�l�ca enzimdir. Sa�l�kl� g�n�ll�lerdeki etkile�im �al��malar�nda 25 mg ketiapinin, bir CYP3A4 inhibit�r� olan ketokonazol ile birlikte kullan�lmas�, ketiapin EAA de�erinin 5-8 kat artmas�yla sonu�lanm��t�r. Ketiapinin CYP3A4 inhibit�rleriyle birlikte kullan�lmas�, bu nedenle kontrendikedir. Bilinen bir karaci�er enzim ind�kleyicisi olan karbamazepin tedavisi �ncesinde ve s�ras�nda verilen ketiapin farmakokineti�inin de�erlendirildi�i �ok dozlu �al��mada, karbamazepinle birlikte kullan�m�n, ketiapin klirensini �nemli �l��de art�rd��� g�r�lm��t�r. Klirensteki bu art��la, EAA de�eriyle �l��len, sistemik ketiapin etkisi, normal ketiapin uygulamas�na g�re, karbamezin ile birlikte kullan�lan ketiapinde ortalama % 13'e d��er ancak bu d����, baz� hastalarda �ok daha y�ksek oranda ger�ekle�mi�tir. Bu etkile�imin bir sonucu olarak plazmadaki ketiapin konsantrasyonlar� azalabilir, bu da ketiapin tedavisinin etkilili�ini azaltabilir. Ketiapinin, bir di�er mikrozomal enzim ind�kleyicisi olan fenitoinle birlikte verilmesi, ketiapin klirensinin �ok y�ksek oranda (% 450) artmas�na sebep olmu�tur. Karaci�er enzim ind�kleyicisi kullanmakta olan hastalarda ketiapin tedavisine ba�lanmas� sadece hekimin, ketiapin tedavisinin faydalar�n�n, karaci�er enzim ind�kt�r� tedavisine son verilmesinden do�acak risklerden fazla oldu�unu d���nd��� takdirde ba�lanmal�d�r. �nd�kleyici ila�ta yap�lacak herhangi bir de�i�iklik, yava� yava� ger�ekle�tirilmeli ve gerekirse bunun yerine, karaci�er enzim ind�kleyicisi olmayan bir ilaca (�rne�in sodyum valproata) ge�ilmelidir (bkz. B�l�m 4.4). Ketiapin farmakokineti�i, bilinen bir CYP 2D6 inhibit�r� olan antidepresan imipramin veya bilinen bir CYP 3A4 ve CYP 2D6 inhibit�r� olan fluoksetinle birlikte verildi�inde, �nemli �l��de de�i�memi�tir. Birer antipsikotik olan risperidon veya haloperidol ile birlikte kullan�lmas�, ketiapinin farmakokineti�inde �nemli de�i�ikliklere neden olmam��t�r. Ketiapin ve tiyoridazinin birlikte kullan�lmas�, ketiapin klirensini yakla��k %70 oran�nda artt�rm��t�r. Simetidin ile birlikte kullan�m� takiben ketiapinin farmakokineti�inde de�i�iklik olmam��t�r. Ketiapinle birlikte kullan�ld���nda lityumun farmakokineti�i, de�i�memi�tir. Akut manisi olan eri�kin hastalarda, plasebo ve ketiapine kar�� lityum ve ketiapinin 6 haftal�k, randomize bir �al��mas�nda lityum eklenen grupta plasebo eklenen gruba k�yasla g�zlenen ekstrapiramidal ilintili olaylar�n (bilhassa titreme), somnolans ve kilo alma insidans� daha y�ksekti (bkz. B�l�m 5.1). Birlikte kullan�ld���nda sodyum valproat ve ketiapinin farmakokinetikleri, klinikte �nem ta��yacak �ekilde de�i�memi�tir. Valproat, ketiapin veya her ikisini birlikte alan �ocuklar ve ergenlerde monoterapi gruplar�na kar�� kombinasyon gruplar�nda l�kopeni ve n�tropeni insidans� daha y�ksek bulunmu�tur. Yayg�n olarak kullan�lan kardiovask�ler t�bbi �r�nlerle formal etkile�im �al��malar� yap�lmam��t�r. Ketiapin, elektrolit dengesizli�ine veya QT aral���n�n uzamas�na sebep oldu�u bilinen ila�larla birlikte dikkatle kullan�lmal�d�r. Ketiapin alan hastalarda metadon ve trisiklik antidepresanlar i�in enzim imm�noanalizlerinde yalanc� pozitif sonu�lar rapor edilmi�tir. Uygun bir kromatografik teknik ile ��pheli imm�noanaliz tarama sonu�lar�n�n do�rulanmas� tavsiye edilmektedir. 4.6. Gebelik ve laktasyon Gebelik kategorisi C �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar/ Do�um kontrol� (Kontrasepsiyon) Ketiapinin �ocuk do�urma potansiyeli olan kad�nlarda kullan�m� ve kontrasepsiyon hakk�nda yeterli bilgi mevcut de�ildir. Gebelik d�nemi Ketiapinin gebe kad�nlarda kullan�m�na ili�kin yeterli veri mevcut de�ildir. Hayvanlar �zerinde yap�lan ara�t�rmalar �reme toksisitesinin bulundu�unu g�stermi�tir (bkz. B�l�m 5.3). Hayvan bulgular�n�n insanlara y�nelik potansiyel ilgisi bilinmemektedir. Birinci trimester Bireysel raporlar ve baz� g�zlemsel �al��malarda dahi maruziyetin olu�tu�u gebeliklerin ( yani 300-1000 gebelik sonucu ) �ok fazla miktarda olmayan yay�nlanm�� verileri malformasyonlarla ilgili olarak tedaviden kaynaklanan bir risk art���n�n oldu�unu d���nd�rmemektedir. Bununla birlikte, mevcut verilere dayan�larak kesin bir sonu� ��kar�lamamaktad�r. Hayvanlarla yap�lan �al��malarda �reme toksisitesi g�r�lm��t�r (bkz. B�l�m 5.3). Bu y�zden ketiapin gebelik esnas�nda yaln�zca; beklenen faydalar, do�abilecek risklerden a��k�a daha fazlaysa kullan�lmal�d�r. ���nc� trimester Gebeli�in ���nc� trimesterinde antipsikotik ila�lara maruz kalan yeni do�anlar, do�umu takiben �iddeti de�i�ebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal i�aretler/ekstrapiramidal semptomlar) ve/veya ila� kesilme semptomlar� a��s�ndan risk alt�ndad�rlar. Bu semptomlar, ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres veya beslenme bozukluklar�n� i�ermektedir. Dolay�s� ile yeni do�anlar dikkatle izlenmelidir. Laktasyon d�nemi Yay�nlanm�� raporlarda ketiapinin insanlarda anne s�t�ne ge�mesi hakk�nda yer alan �ok s�n�rl� verilere istinaden terap�tik dozlarda ketiapinin anne s�t�ne ge�mesi tutarl� g�r�nmemektedir. Kuvvetli veriler mevcut olmad���ndan, emzirmenin �ocuk i�in yarar� ve tedavinin kad�n i�in yarar� dikkate al�narak emzirme ya da QUET tedavisinden hangisinin kesilmesi gerekti�ine karar verilmelidir. �reme yetene�i/Fertilite Ketiapinin insan fertilitesi �zerindeki etkileri incelenmemi�tir. S��anlarda y�kselmi� prolaktin d�zeylerine ba�l� etkiler g�r�lm��t�r; ancak bu etkiler insanlar a��s�ndan do�rudan ilgili de�ildir (bkz. B�l�m 5.3). 4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler Santral sinir sistemi �zerindeki primer etkilerinden dolay� ketiapin zihinsel dikkatin gerekli oldu�u aktivitelerde kar���kl��a neden olabilir. Bu nedenle hastalara, bu konudaki bireysel yatk�nl�klar� bilininceye kadar, ara� ya da makine kullanmamalar� �nerilmelidir. 4.8. �stenmeyen etkiler Ketiapin ile en �ok bildirilen Advers �la� Reaksiyonlar� (ADR) (≥%10) somnolans, ba� d�nmesi, ba� a�r�s�, a��z kurulu�u, yoksunluk (ila� kesilmesi) semptomlar�, serum trigliserid d�zeylerinde y�kselme, toplam kolesterolde (a��rl�kl� olarak LDL kolesterol) art��, HDL kolesterolde d��me, a��rl�k art���, hemoglobin d����� ve ekstrapiramidal semptomlard�r. Ketiapin tedavisine e�lik eden advers ila� reaksiyonlar� a�a��da s�kl�k �eklinde listelenmi�tir. S�kl�klar �u �ekilde tan�mlan�r: �ok yayg�n (≥1/10); yayg�n (≥1/100 ila <1/10); yayg�n olmayan (≥1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥1/10.000 ila < 1/1.000), �ok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Kan ve lenf sistemi hastal�klar� �ok yayg�n: Hemoglobinde azalma Yayg�n: L�kopeni, n�trofil say�s�nda azalma, eozinofillerde art�� Yayg�n olmayan: Trombositopeni, anemi, platelet say�s�nda azalma, n�tropeni Seyrek: Agran�lositoz Ba����kl�k sistemi hastal�klar� Yayg�n olmayan: Hipersensitivite (alerjik deri reaksiyonlar� da dahil) �ok seyrek: Anaflaktik reaksiyon Endokrin hastal�klar Yayg�n: Hiperprolaktinemi, total T'de azalma, serbest T'de azalma, total T'de azalma, TSH'da art�� Yayg�n olmayan: Serbest T'de azalma, hipotiroidizm �ok seyrek: Uygunsuz antidi�retik hormon sekresyonu Metabolizma ve beslenme hastal�klar� �ok yayg�n: Serum trigliserid d�zeylerinde art��, total kolesterol (genellikle LDL kolesterol) d�zeylerinde art��, HDL kolesterol d�zeyinde azalma, kilo art��� Yayg�n: ��tah art���, hiperglisemik d�zeylere y�kselmi� kan glukozu Yayg�n olmayan: Hiponatremi, Diabetes Mellitus , �nceden var olan diyabetin �iddetlenmesi Seyrek: Metabolik sendrom Psikiyatrik hastal�klar Yayg�n: Anormal r�yalar ve kabuslar, intihar d���ncesi ve intihara e�ilimli davran��lar Seyrek: Uyurgezerlik ve uykuda konu�ma ile uykuyla ili�kili yeme bozukluklar� gibi ili�kili reaksiyonlar Sinir sistemi hastal�klar� �ok yayg�n: Ba� d�nmesi, somnolans, ba� a�r�s�, ekstrapiramidal semptomlar Yayg�n: Dizartri Yayg�n olmayan: N�bet, huzursuz bacak sendromu, tardif diskinezi, senkop G�z hastal�klar� Yayg�n: Bulan�k g�rme Kardiyak hastal�klar Yayg�n: Ta�ikardi, �arp�nt� Yayg�n olmayan: QT uzamas�,bradikardi Vask�ler hastal�klar Yayg�n: Ortostatik hipotansiyon Seyrek: Ven�z tromboembolizm Bilinmiyor: �nme Solunum, g���s bozukluklar� ve mediastinal hastal�klar Yayg�n: Dispne Yayg�n olmayan: Rinit Seyrek: Uyku apnesi sendromu Gastrointestinal hastal�klar �ok yayg�n: A��z kurulu�u Yayg�n: Kab�zl�k, dispepsi, kusma Yayg�n olmayan: Disfaji Seyrek: Pankreatit, intestinal obstr�ksiyon/ileus Hepato-bilier hastal�klar Yayg�n: Serum alanin aminotransaminaz (ALT) d�zeylerinde y�kselme, Gamma- GT d�zeylerinin y�kselmesi Yayg�n olmayan: Serum aspartat aminotransferaz (AST) d�zeylerinde y�kselme Deri ve deri-alt� dokusu hastal�klar� �ok seyrek: Anjiyo�dem, Stevens-Johnson sendromu Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme, eozinofili ve sistemik semptomlar�n e�lik etti�i ila� ili�kili d�k�nt� (DRESS) Kas-iskelet bozukluklar�, ba� doku ve kemik hastal�klar� �ok seyrek: Rabdomiyoliz B�brek ve idrar yolu hastal�klar� Yayg�n olmayan: �drar retansiyonu Konjenital ve kal�t�msal/genetik hastal�klar Bilinmiyor: Yenido�an ila� yoksunluk sendromu �reme sistemi ve meme hastal�klar� Yayg�n olmayan: Seks�el aktivitede bozukluk Seyrek: Priapizm, galaktore, g���ste �i�me, adet d�zensizli�i Genel bozukluklar ve uygulama b�lgesine ili�kin hastal�klar �ok yayg�n: Yoksunluk (ila� kesilme) semptomlar� Yayg�n: Hafif asteni, periferik �dem, iritabilite, ate� Seyrek: N�roleptik malign sendrom, hipotermi Laboratuvar bulgular� Seyrek: Kan kreatinin fosfokinaz d�zeylerinin seviyelerinde art�� ≤3 x 10 h�cre/L olarak tan�mlanm��t�r. QT uzamas�, ventrik�ler aritmi, ani a��klanmam�� �l�m, kardiyak arest ve torsades de pointes n�roleptiklerin kullan�m� ile rapor edilen vakalard�r ve s�n�f etkileri olduklar� d���n�lmektedir. Ketiapin tedavisi ile ili�kili olarak Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN), eozinofili ve sistemik semptomlar�n e�lik etti�i ila� reaksiyonunun (DRESS) dahil oldu�u �iddetli kutan�z advers reaksiyonlar (SCARs) raporlanm��t�r. Pediyatrik pop�lasyon: Yukar�da eri�kinlerde tan�mlanan advers ila� etkilerinin ayn�lar�n�n �ocuklar ve ergenlerde de g�r�lece�i dikkate al�nmal�d�r. A�a��daki tabloda �ocuklar ve ergenlerde (10-17 ya� aral���nda olanlar) eri�kinlere nazaran daha s�k g�r�len veya eri�kin pop�lasyonunda tan�mlanmam�� olan yan etkileri �zetlenmi�tir. �ocuklar ve ergenlerde ketiapin ile ili�kilendirilen, eri�kinlere nazaran daha s�k g�r�len veya eri�kin pop�lasyonunda tan�mlanmam�� Advers �la� Etkileri S�kl�klar �u �ekilde tan�mlan�r: �ok yayg�n (≥1/10); yayg�n (≥1/100 ila <1/10); yayg�n olmayan (≥1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥1/10.000 ila < 1/1.000), �ok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Endokrin hastal�klar �ok yayg�n: Prolaktinde y�kselme Metabolizma ve beslenme hastal�klar� �ok yayg�n: ��tah art��� Sinir sistemi hastal�klar� �ok yayg�n: Ekstrapiramidal semptomlar Yayg�n: Senkop Vask�ler hastal�klar �ok yayg�n: Kan bas�nc� art��� Solunum, g���s bozukluklar� ve mediastinal hastal�klar Yayg�n: Rinit Gastrointestinal hastal�klar �ok yayg�n: Kusma Genel bozukluklar ve uygulama b�lgesine ili�kin hastal�klar Yayg�n: �ritabilite Herhangi bir zamanda prolaktin seviyeleri (hastalar < 18 ya�): >20 mcg/L (>869,56 pmol/L) erkekler; >26 mcg/L (>1130,428 pmol/L) k�zlar. Hastalar�n %1'inde daha az�nda prolaktin d�zeyi >100 mcg/L olmu�tur. Bkz. B�l�m 5.1 4.9. Doz a��m� ve tedavisi �izofrenlik �izofrenli�in psikiatrik te�hisi hakk�nda �ok fazla anla�mazl�k vard�r. Bu sayfadaki bilgiler, �izofrenli�in te�hisi, nedenleri ve tedavisi hakk�ndaki fakl� teoriler hakk�nda bilgi verecektir. Belso�uklu�u, Chlamydia ve Frengi Belso�uklu�u, bakterilerin sebep oldu�u bir enfeksiyondur. Cinsel ili�ki yoluyla bula��r ve d�lyata�� boynunda, idrar yollar�nda, an�ste, makatta ve bo�azda enfeksyona sebep olabilir.