AMBISOME LIPOSOMAL 50 MG POLVO PARA DISPERSION PARA PERFUSION

AMBISOME duyarl� organizmalara ba�l� olarak geli�en sistemik mikotik enfeksiyonlar�n tedavisinde (�rn. Kriptokokoz, Kuzey Amerika blastomikozu, dissemine kandidiyaz, kokidiodomikoz, aspergilloz, histoplasmoz, m�kormikoz gibi) ve baz� Amerikan mukok�tan�z leishmaniazis vakalar�n�n tedavisinde endikedir. 4.2. Pozoloji ve uygulama �ekli Pozoloji/uygulama s�kl��� ve s�resi: Yeti�kinler: AMBISOME olarak amfoterisin dozu her bir hastan�n spesifik gereksinimlerine g�re ayarlanmal�d�r. Sistemik mikotik enfeksiyonlar�n tedavisi i�in: Tedaviye genellikle 1 mg/kg/g�n dozu ile ba�lan�r ve gerekirse doz kademeli olarak 5 mg/kg/g�n'e kadar art�r�l�r. Toplam doz gereksinimleri ve mikozlar�n rezol�syonu i�in gerekli tedavi s�resine ait yeterli veri mevcut de�ildir. N�tropenik hastalarda nedeni bilinmeyen ate�in tedavisi i�in: Ba�lang�� dozu g�nde kilo ba��na 1-3 mg/kg/g�n olmal�d�r. Gerekirse doz 5 mg/kg/g�n'e ��kart�labilir. Mukormikoz: �nerilen ba�lang�� dozu 5 mg/kg/g�n'd�r. Tedavi s�resi ki�iye �zel olarak belirlenmelidir. Klinik uygulamada yayg�n olarak 6-8 haftal�k k�r uygulanmaktad�r; derin enfeksiyonlarda veya uzam�� kemoterapi k�rleri ya da n�tropeni olan durumlarda daha uzun s�reli tedavi gerekebilir. Klinik ara�t�rmalarda ve uygulamalarda 5 mg/kg'dan daha y�ksek dozlar (en fazla10 mg/kg'a kadar dozlar) kullan�lmas�na kar��n AMBISOME'un mukormikoz tedavisinde bu y�ksek dozlarda kullan�m�na dair g�venlilik ve etkilili�ine ili�kin veriler s�n�rl�d�r. Bu nedenle, potansiyel tedavi faydalar�n�n daha y�ksek AMBISOME dozlar�nda bilinen y�ksek toksisite riskinden daha a��r bast���n�n d���n�l�p d���n�lmedi�ini belirlemek i�in bireysel hasta seviyesinde bir fayda/risk de�erlendirmesi yap�lmal�d�r (bak�n�z B�l�m 4.4). Visceral leishmaniasis: Doz, 21 g�n s�reyle g�nde kilo ba��na 1-1,5 mg veya 10 g�n s�reyle g�nde kilo ba��na 3 mg olarak kullan�labilir. �mm�nyetersizli�i olan (�rn. HIV pozitif) hastalarda doz, 21 g�n s�reyle g�nde kilo ba��na 1-1,5 mg kullan�labilir. N�ks riski nedeniyle, idame tedavisi veya reind�ksiyon tedavisi gerekebilir. Uygulama �ekli: Test dozu (1 mg) 10 dakika yava��a inf�ze edilmeli ve inf�zyondan sonra hasta 30 dakika yak�ndan takip edilmelidir. AMBISOME, 30-60 dakika s�re ile intraven�z inf�zyon olarak uygulanmal�d�r. Be� mg/kg/g�n'den y�ksek dozlarda, intraven�z inf�zyonun 2 saat s�rede verilmesi �nerilmektedir (bak�n�z b�l�m 4.4). �ntraven�z inf�zyon i�in �nerilen konsantrasyon 0,20 mg/mL-2 mg/mL AMBISOME olarak amfoterisindir (bak�n�z b�l�m 6.6). �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler: B�brek yetmezli�i: AMBISOME, klinik �al��malarda �nceden b�brek fonksiyon bozuklu�u olan hastalara 1 – 5 mg/kg/g�n doz ile verilmi�tir ve doz ya da uygulama s�kl���nda ayarlama yap�lmas� gerekmemi�tir (bak�n�z b�l�m 4.4). Karaci�er yetmezli�i: Karaci�er fonksiyon bozuklu�u olan hastalar i�in bir doz �nerisinde bulunmak i�in veri yoktur (bak�n�z b�l�m 4.4). Uygulamadan �nce, �r�n�n dil�syonu ve bile�imine y�nelik talimat i�in, b�l�m 6.6'ya bak�n�z. Pediyatrik pop�lasyon: �ocuklardaki sistemik mantar enfeksiyonlar� ve nedeni bilinmeyen ate� AMBISOME ile ba�ar�yla tedavi edilmi�tir. �stenmeyen yan etki eri�kinlerde bildirilenlere benzerdir. AMBISOME, 1 ay-18 ya� aras� �ocuk hastalarda ara�t�r�lm��t�r. Doz, eri�kinlerdeki gibi kg ba��na v�cut a��rl��� esas al�narak hesaplanmal�d�r. AMBISOME i�in g�venlilik ve etkililik, 1 ayl�ktan k���k bebeklerde belirlenmemi�tir. Bu nedenle bu ya� grubuna verilmemelidir. Geriyatrik pop�lasyon: Doz ve doz s�kl���nda bir de�i�iklik gerekli de�ildir. 4.3. Kontrendikasyonlar �laca ve ilac�n i�erdi�i maddelerden herhangi birine kar�� a��r� duyarl�l��� olan hastalarda kontrendikedir, ancak tedavi gerektiren durum hekime g�re hayat� tehdit ediyorsa ve AMBISOME tedavisi d���nda bir se�enek yoksa kullan�labilir. AMBISOME soya ya�� i�erir. F�st�k veya soyaya alerjiniz varsa bu t�bbi �r�n� kullanmay�n�z. 4.4. �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri Anafilaksi ve anafilaktoid reaksiyonlar AMBISOME inf�zyonu ile anafilaksi ve anafilaktoid reaksiyonlar g�r�lm��t�r. AMBISOME da dahil olmak �zere amfoterisin i�eren �r�nlerin uygulanmas� s�ras�nda inf�zyonla ili�kili di�er reaksiyonlar da dahil alerjik tip reaksiyonlar olu�abilir (bak�n�z b�l�m 4.8). Bu nedenle, yeni bir tedavi d�nemi �ncesinde bir test dozu verilmesi hala tavsiye edilir. Bu ama�la, k���k bir miktarda AMBISOME inf�zyon (�rne�in, 1 mg) yakla��k 10 dakika boyunca tatbik edilebilir, inf�zyon durdurulur ve hasta sonraki 30 dakika boyunca dikkatli bir �ekilde g�zlemlenir. Hi�bir ciddi alerjik ya da anafilaktik / anafilaktoid reaksiyon olu�maz ise AMBISOME dozunun inf�zyonuna devam edilebilir. Ciddi bir anafilaktik reaksiyon olu�tu�unda, inf�zyona derhal son verilmeli ve hastaya daha fazla AMBISOME inf�zyonu uygulanmamal�d�r. �nf�zyonla ili�kili reaksiyonlar AMBISOME da dahil olmak �zere amfoterisin B i�eren �r�nlerin uygulanmas� s�ras�nda inf�zyonla ili�kili di�er �iddetli reaksiyonlar olu�abilir (bak�n�z b�l�m 4.8). �nf�zyonla ili�kili reaksiyonlar genellikle �iddetli olmasa da, AMBISOME tedavisi alan hastalara bu reaksiyonlar�n tedavisi veya engellenmesi i�in al�nmas� gereken tedbirler s�ylenmelidir. Daha d���k inf�zyon h�z� (2 saat boyunca) veya difenhidramin, parasetamol, petidin ve/veya hidrokortizonun rutin dozlar�, bu reaksiyonlar�n engellenmesinde veya tedavisinde ba�ar�l� olmu�tur. Hastanede yatan hastalarda veya ciddi advers olay potansiyeli nedeniyle yak�ndan izlenmesi m�mk�n hastalarda kullan�lmal�d�r. Renal toksisite AMBISOME'un klasik amfoterisin B'den, �zellikle nefrotoksisite a��s�ndan, daha az toksisitesi oldu�u g�sterilmi�tir, ancak b�brek yan etkileri yine de g�r�lebilir. G�nl�k 3 mg/kg AMBISOME'un daha y�ksek dozlarla (5, 6 veya 10 mg/kg/g�n) kar��la�t�r�ld��� �al��malarda, artm�� serum kreatinin, hipokalemi ve hipomagnezemi s�kl�k oranlar�n�n, y�ksek doz gruplar�nda belirgin olarak daha y�ksek oldu�u saptanm��t�r. Uzun s�reli tedavi gerektiren durumlarda �zellikle dikkatli olunmal�d�r. Potasyum ve magnezyum ba�ta olmak �zere serum elektrolitlerinin ve ayn� �ekilde b�brek, karaci�er ve hematopoietik fonksiyonlar�n d�zenli laboratuvar de�erlendirmeleri en az haftada bir kez yap�lmal�d�r. Bu, �zellikle nefrotoksik ila�lar birlikte al�n�yorsa �nemlidir (bak�n�z b�l�m 4.5). Bu hastalarda b�brek fonksiyonlar� daha yak�ndan takip edilmelidir. Hipokalemi riski nedeniyle, AMBISOME tedavisi boyunca uygun potasyum deste�i gerekebilir. E�er b�brek fonksiyonunda klinik olarak anlaml� bir azalma veya di�er parametrelerin k�t�le�mesi olu�ursa, doz azalt�lmas�, tedaviye ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi g�z �n�nde bulundurulmal�d�r. Pulmoner toksisite L�kosit transf�zyonu s�ras�nda veya hemen sonras�nda, amfoterisin B (sodyum deoksikolat kompleksi olarak) verilen hastalarda, akut pulmoner toksisite bildirilmi�tir. Bu inf�zyonlar�n, m�mk�n oldu�unca uzun aral�klarla yap�lmas� ve akci�er fonksiyonlar�n�n da dikkatle izlenmesi �nerilmektedir. Diyabetik hastalar: AMBISOME'un her bir flakonunun yakla��k 900 mg sukroz i�erdi�ine dikkat edilmelidir. Bu �r�n �eker ihtiva etmektedir. Diyabetik hastalar�n tedavisinde dikkate al�nmal�d�r. Fruktoz intolerans�, glukoz-galaktoz malabsorpsiyon veya sukroz-izomaltaz yetmezli�i gibi nadir kal�tsal sorunlar� olan hastalar bu ilac� almamal�d�r. B�brek diyalizi olan hastalar�n tedavisinde: Veriler, hemodiyaliz veya filtrasyon i�lemleri ge�iren hastalarda doz ayarlanmas�na gerek olmad���n� g�stermektedir. Bununla beraber, prosed�r s�ras�nda AMBISOME uygulanmas�ndan ka��n�lmal�d�r. 4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri AMBISOME ile �zg�n ila� etkile�imi �al��malar� yap�lmam��t�r. Bununla birlikte, a�a��daki t�bbi �r�nlerin amfoterisin B ile etkile�imi bilinmektedir ve bunlar AMBISOME ile etkile�ime girebilirler: Nefrotoksik ila�lar Amfoterisin B'nin di�er nefrotoksik ajanlarla (�rne�in: siklosporin, aminoglikozidler ve pentamidin) beraber uygulanmas�, baz� hastalarda ilaca ba�l� renal toksisite potansiyelini art�rabilir. Bununla beraber, beraberinde siklosporin ve/veya aminoglikozidler alan hastalarda AMBISOME, amfoterisin B'ye g�re daha az nefrotoksisite ile ili�kilidir. Herhangi bir nefrotoksik ila� ile birlikte AMBISOME alan hastalarda, b�brek fonksiyonlar�n�n d�zenli olarak izlenmesi �nerilmektedir. Kortikosteroidler, kortikotropin (ACTH) ve di�retikler Kortikosteroidler, ACTH ve di�retiklerle (lup ve tiazid) birlikte kullan�m�, hipokalemiyi art�rabilir. Dijital glikozidleri AMBISOME'a ba�l� hipokalemi, dijital toksisitesini art�rabilir. �skelet kas� gev�eticileri AMBISOME'a ba�l� hipokalemi, �izgili kas gev�eticilerinin (�rn. Tubok�rarin) k�rariform etkilerini g��lendirebilir. Antifungaller AMBISOME ile flusitozin kullan�m�n�n yarar�na dair hi�bir kan�t g�zlenmemi�tir. Flusitozin ile birlikte kullan�m muhtemelen h�creye al�m�n� art�rarak ve/veya renal at�l�m�n� bozarak flusitozin toksisitesini art�rabilir. Antineoplastik ajanlar Antineoplastik ajanlarla birlikte kullan�lmas� renal toksisite, bronkospazm ve hipotansiyon potansiyelini art�rabilir. Konkomitan antineoplastik ajan kullan�m�, dikkatli bir �ekilde yap�lmal�d�r. L�kosit transf�zyonlar� Amfoterisin B (sodyum deoksikolat kompleksi olarak) verilen hastalarda, l�kosit transf�zyonu s�ras�nda veya hemen sonras�nda akut pulmoner toksisite bildirilmi�tir. Bu inf�zyonlar�n, m�mk�n oldu�unca aral�klarla uygulanmas� ve pulmoner fonksiyonlar�n dikkatle izlenmesi �nerilmektedir. �zel pop�lasyona ili�kin ek bilgiler Pediyatrik pop�lasyon �zel hi�bir etkile�im �al��mas� yap�lmam��t�r. 4.6. Gebelik ve laktasyon Gebelik kategorisi: B �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar/ Do�um kontrol� (Kontrasepsiyon) AMBISOME ve hormonal kontraseptif ila�lar aras�ndaki etkile�im potansiyelini ara�t�ran bir �al��ma bulunmamaktad�r. Gebelik d�nemi Hayvanlar �zerinde yap�lan �al��malar, gebelik/embriyonal/fetal geli�im/do�um ya da do�umdan sonra geli�im �zerinde do�rudan veya dolayl� zararl� etkileri oldu�unu belirtmemektedir. S��anlarda ve tav�anlarda yap�lan teratojenite �al��malar�n�n sonu�lar�na g�re, AMBISOME'un bu t�rlerde herhangi bir teratojenik potansiyeli yoktur. AMBISOME'un gebe kad�nlardaki g�venlili�i belirlenmemi�tir. Gebelik s�ras�nda AMBISOME ancak olas� yararlar,annevefetusa��s�ndanmuhtemel risklerin �zerindeyse Gebe kad�nlarda sistemik mantar enfeksiyonlar� klasik amfoterisin B ile fet�s �zerinde belirgin bir etki g�r�lmeksizin tedavi edilmi�tir, ancak bildirilmi� olan olgu say�s�, gebelikte AMBISOME kullan�m�n�n g�venlili�i ile ilgili bir sonuca varmak i�in yeterli de�ildir. Laktasyon d�nemi AMBISOME'un insanlarda s�te ge�ip ge�medi�i bilinmemektedir. AMBISOME kullan�m� s�ras�nda emzirme yap�l�p yap�lamayaca�� ile ilgili karar� verirken �ocuk a��s�ndan olas� riski, emzirmenin �ocu�a yarar�n� ve AMBISOME tedavisinin anneye faydas�n� g�z �n�ne almak gerekmektedir. Laktasyon d�neminde kullan�m� �nerilmemektedir. �reme yetene�i /Fertilite Erkek veya di�i s��anlar�n �reme fonksiyonunda hi�bir istenmeyen etki g�r�lmemi�tir. 4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler Araba veya makine kullanabilme yetene�i �zerine etkileriyle ilgili �al��ma yap�lmam��t�r. AMBISOME'un a�a��da bildirilen baz� istenmeyen etkileri, ara� ve makine kullanmaya etki edebilir. 4.8. �stenmeyen etkiler �stenmeyen olaylar�n �zeti Klinik �al��ma verileri ve pazarlama sonras� deneyime dayanarak, AMBISOME'la ili�kili bulunan istenmeyen etkiler a�a��da verilmi�tir. S�kl�k, AMBISOME ile tedavi edilen 688 hastada yap�lan havuzlanm�� klinik �al��malardan elde edilen analize dayanmaktad�r: pazarlama sonras� deneyimle belirlenen istenmeyen etki s�kl��� bilinmemektedir. �stenmeyen etkiler MedDRA sistemi kullan�larak, v�cut sistemi-organ s�n�f� ba�l��� alt�nda s�ralanm��t�r. Her s�kl�k grubu i�inde, istenmeyen etkiler azalan �iddete g�re verilmi�tir. S�kl���n tan�mlanmas�: �ok yayg�n (≥1/10) Yayg�n (≥1/100 ve <1/10) Yayg�n olmayan (≥1/1000 - <1/100) Seyrek (≥1/10000 - <1/1000) �ok seyrek (<1/10000) Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) Kan ve lenf sistemi hastal�klar� Yayg�n olmayan: Trombositopeni Bilinmiyor: Anemi Ba����kl�k sistemi hastal�klar� Yayg�n olmayan: Anafilaktoid reaksiyon Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyonlar, a��r� duyarl�l�k Metabolizma ve beslenme hastal�klar� �ok yayg�n: Hipokalemi Yayg�n: Hiponatremi, hipokalsemi,hipomagnezemi,hiperglisemi. Sinir sistemi hastal�klar� Yayg�n: Ba� a�r�s� Yayg�n olmayan: Konv�lsiyon Kardiyak hastal�klar Yayg�n: Ta�ikardi Bilinmiyor: Kalp durmas�, aritmi Vask�ler hastal�klar Yayg�n: Hipotansiyon, vazodilatasyon, y�z k�zarmas�. Solunum, g���s bozukluklar� ve mediastinal hastal�klar Yayg�n: Nefes darl��� Yayg�n olmayan: Bronkospazm Gastrointestinal hastal�klar �ok yayg�n: Bulant�, kusma Yayg�n: �shal, kar�n a�r�s� Hepato-bilier hastal�klar� Yayg�n: Anormal karaci�er fonksiyon testleri, hiperbilir�binemi, artm�� alkalen fosfataz Deri ve deri alt� doku hastal�klar� Yayg�n: D�k�nt� Bilinmiyor: Anjiyon�rotik �dem Kas iskelet bozukluklar�, ba� doku ve kemik hastal�klar� Yayg�n: S�rt a�r�s� Bilinmiyor: Rabdomiyoliz (hipokalemi ile ili�kili), m�sk�loskeletal a�r� (kemik a�r�s� ve artralji olarak tarif edilir) B�brek ve idrar yolu hastal�klar� Yayg�n: Artm�� kreatinin, kan �resinde art�� Bilinmiyor: B�brek yetmezli�i, b�brek bozuklu�u Genel bozukluklar ve uygulama b�lgesine ili�kin hastal�klar �ok yayg�n: Rigor, ate� Yayg�n: G���s a�r�s� Yayg�n olmayan: Filebit Se�ilmi� istenmeyen reaksiyonlar�n tan�mlanmas�: �nf�zyonla ili�kili reaksiyonlar: AMBISOME uygulamas� s�ras�nda, inf�zyonla ili�kili en s�k g�r�len reaksiyonlar ate� ve titremedir. Daha az s�kl�kla g�r�len inf�zyonla ili�kili reaksiyonlar, g���ste s�k��ma veya a�r�, dispne, bronkospazm, y�zde k�zarma, ta�ikardi, hipotansiyon ve m�sk�loskeletal a�r� (kemik a�r�s�, s�rt a�r�s� ve artralji olarak tarif edilir) gibi semptomlar�n bir veya birka��ndan olu�maktad�r. Bunlar, inf�zyona son verilmesiyle h�zla ortadan kalkm��t�r ve verilen her sonraki doz ile veya dahad���kinf�zyonh�z�uyguland���nda (2 saatin �zerinde) �nlenebilir. Bununla birlikte, inf�zyonla ili�kili �iddetli reaksiyonlar, AMBISOME'un tamamen kesilmesini gerektirebilir (bak�n�z b�l�m 4.4). �ift-k�r, kar��la�t�rmal� iki �al��mada AMBISOME ile tedavi edilen hastalarda, klasik amfoterisin B veya amfoterisin B lipid kompleks tedavisi alan hastalara k�yasla, inf�zyonla ili�kili reaksiyon s�kl��� anlaml� derecede daha d���kt�r. AMBISOME ve klasik amfoterisin B tedavisinin kar��la�t�r�ld���, randomize, kontroll� klinik �al��malarda 1000'in �zerindeki hastadan elde edilen toplu veriler, AMBISOME ile tedavi edilen hastalarda, klasik amfoterisin B ile tedavi edilen hastalara g�re �nemli �l��de daha az �iddette ve daha az s�kl�kta istenmeyen etkinin oldu�unu g�stermektedir. Renal toksisite: �r�n� intraven�z yoldan alan �o�u hastada konvansiyonel amfoterisin B ile belirli bir d�zeyde nefrotoksisite meydana gelmektedir. 687 hastan�n yer ald��� bir �ift k�r �al��mada, AmBisome ile nefrotoksisite insidans� (serum kreatininde ba�lang�� �l��m�n�n 2.0 kat�ndan fazla art�� ile �l��len), konvansiyonel amfoterisin B ile g�r�lenin yakla��k yar�s�d�r. 244 hastan�n yer ald��� ba�ka bir �ift k�r �al��mada, AmBisome ile nefrotoksisite insidans� (serum kreatininde ba�lang�� �l��m�n�n 2.0 kat�ndan fazla art�� ile �l��len), amfoterisin B lipid kompleksi ile g�r�lenin yakla��k yar�s�d�r. Fosfor Biyokimya Testlerine Etki: AMBISOME alan hastalardan al�nan �rnekler, PHOSm testi ile analiz edildi�inde (�rne�in, Synchron LX20'yi i�eren Beckman Coulter analiz aletinde kullan�ld���nda), serum fosfor d�zeylerinde ger�ek olmayan y�kselmeler g�r�lebilir. Bu test, insan serumu, plazma veya idrar�nda inorganik fosforun kantitatif olarak �l��lmesi amac�yla yap�lmaktad�r. ��pheli advers reaksiyonlar�n raporlanmas� Ruhsatland�rma sonras� ��pheli ila� advers reaksiyonlar�n�n raporlanmas� b�y�k �nem ta��maktad�r. Raporlama yap�lmas�, ilac�n yarar/risk dengesinin s�rekli olarak izlenmesine olanak sa�lar. Sa�l�k mesle�i mensuplar�n�n herhangi bir ��pheli advers reaksiyonu T�rkiye Farmakovijilans Merkezi (T�FAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99). 4.9. Doz a��m� ve tedavisi Akut doz a��m�na ba�l� AMBISOME toksisitesi belirlenmemi�tir. E�er doz a��m� olursa uygulama hemen kesilir. B�brek ve karaci�er fonksiyonlar� dahil klinik durum, serum elektrolitleri ve hematolojik durum yak�ndan izlenmelidir. Semptomatik tedavi uygulanmal�d�r. Hemodiyaliz veya periton diyalizi, AMBISOME'un eliminasyonunu etkilememektedir. �nerilen oranda 2 mg/mL amfoterisin B yani AMBISOME sa�layacak �ekilde son konsantrasyon elde etmek i�in, inf�zyon ��zeltisi bire (1)'e on dokuz (19) hacimde inf�zyona uygun dekstroz ��zeltisi (%5, %10 veya %20) ile seyreltilerek haz�rlan�r (A�a��daki tabloya bak�n�z). A��r� Alkol Kullan�m�, Alkolizm Alkol ba��ml�l���, alkol kullan�m� ve alkol sorunlar� aras�ndaki fark� a��klamak g��t�r. �rne�in, ge�mi�te alkol kullanm�� olan bir kimsenin mutlaka alkol ba��ml�s� olmas� gerekmez. �nme �nme, beynin hasar g�rmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir k�sm�ndaki ya bir kanama ya da akut kan eksikli�i nedeniyle o k�sm�n ge�ici ya da kal�c� olarak i�levini yapamamas�na yol a�ar.