⚠️ Uyarılar
Psikiyatrik ve Merkezi Sinir Sistemi (MSS): Baz� hastalarda PEGASYS tedavisi s�ras�nda ve hatta tedavi kesildikten sonra �o�unlukla 6 ayl�k izlem d�neminde �zellikle depresyon, intihar d���nceleri ve intihar giri�imi gibi ciddi MSS etkileri g�zlenmi�tir. Alfa interferonlarla, sald�rgan davran��lar (bazen cinayet d���ncesi gibi ba�kalar�na y�nelik davran��lar), bipolar bozukluklar, mani, konf�zyon ve mental durum de�i�iklikleri gibi di�er MSS etkileri g�zlenmi�tir. T�m hastalar psikiyatrik bozukluk belirtileri veya bulgular� a��s�ndan yak�ndan takip edilmelidir. E�er psikiyatrik bozukluk belirtileri g�r�n�rse tedavi eden hekim taraf�ndan bu istenmeyen etkilerin olas� ciddiyeti ak�lda tutulmal� ve uygun tedavi ��z�m� d���n�lmelidir. Psikiyatrik belirtiler devam eder veya k�t�le�irse veya intihar d���ncesi saptan�rsa PEGASYS tedavisinin kesilmesi ve hastan�n gereken psikiyatrik m�dahale yap�larak izlenmesi �nerilmektedir.
A��r psikiyatrik durum varl��� veya �yk�s� olan hastalar: Ciddi psikiyatrik rahats�zl��� veya �yk�s� olan hastalarda PEGASYS tedavisinin gerekli oldu�u durumlarda, bu ancak psikiyatrik durumu gerekli ki�isel tan� ve tedavi y�ntemleri ile sa�land�ktan sonra ba�lanmal�d�r.
Ciddi psikiyatrik rahats�zl��� veya �yk�s� olan �ocuklarda ve adolesanlarda PEGASYS kullan�m� kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3)
Madde kullan�m�/ba��ml�l��� olan hastalar: Tekrarlayan madde (alkol, esrar vs.) kullan�m bozuklu�u olan HCV bula�m�� hastalar�n interferon ile tedavi edilmesi s�ras�nda psikiyatrik bozukluklar�n geli�me veya alevlenme riski y�ksektir. Bu hastalarda alfa interferon tedavisi gerekli g�r�ld� ise, tedaviye ba�lamadan �nce psikiyatrik ko-morbiditelerin varl��� ve farkl� maddelerin kullan�m potansiyeli dikkatle de�erlendirilerek uygun �ekilde y�netilmelidir. Gerekli ise, hastan�n tedavisi ve takibi i�in bir zihinsel sa�l�k veya ba��ml�l�k uzman� dahil olmak �zere bir interdisipliner yakla��m d���n�lmelidir. Hastalar tedavi boyunca ve tedavi kesildikten sonra yak�ndan takip edilmelidir. Psikiyatrik bozukluklar�n ve madde ba��ml�l���n�n geli�mesi veya yeniden ortaya ��kmas� durumunda erken m�dahale edilmesi tavsiye edilir.
B�y�me ve geli�me (�ocuklar ve adolesanlar): 3 ila 17 ya� aras� hastalarda 48 haftaya kadar s�ren PEGASYS +/- ribavirin tedavisi s�ras�nda kilo kayb� ve b�y�me inhibisyonu yayg�n �ekilde g�r�lm��t�r (bkz. B�l�m 4.8 ve 5.1).
Tedaviden beklenen fayda, klinik �al��malarda �ocuk ve adolesanlar i�in g�zlemlenen g�venlilik bulgular�na g�re vaka baz�nda dikkatle de�erlendirilmelidir (bkz. B�l�m 4.8 ve 5.1). Tedavi s�ras�nda, PEGASYS +/- ribavirin ile uygulanan tedavinin geri d�nmesi belirsiz olan bir b�y�me inhibisyonunu tetikledi�i g�z �n�nde bulundurulmal�d�r.
B�y�me inhibisyonu riski, hastal�k ilerleme bulgusu (�zellikle fibrozis), hastal�k ilerlemesini olumsuz �ekilde etkileyebilecek komorbiditeler (�rn. HIV koenfeksiyonu) ve prognostik yan�t fakt�rleri (HBV enfeksiyonu i�in �o�unlukla HBV genotipi ve ALT d�zeyleri; HCV enfeksiyonu i�in ise �o�unlukla HCV genotipi ve HCV-RNA d�zeyleri) gibi �ocu�un hastal�k �zelliklerine kar�� de�erlendirilmelidir (bkz. B�l�m 5.1).
B�y�me inhibisyonu riskini azaltmak i�in, �ocuk, pubertal b�y�me sonras� m�mk�n olan en k�sa zamanda tedavi edilmelidir. Cinsel olgunla�ma �zerindeki uzun s�reli etkilerle ilgili veri bulunmamaktad�r.
Tedavi �ncesi ve s�ras�nda laboratuvar testleri
PEGASYS monoterapisine veya PEGASYS/ribavirin kombinasyon tedavisine ba�lamadan �nce, standart hematolojik ve biyokimyasal laboratuvar testlerinin yap�lmas� t�m hastalar i�in �nerilir.
A�a��dakiler tedaviye ba�lanmadan �nceki ba�lang�� de�erleri olarak kabul edilebilir:
Trombosit say�s�
90.000 h�cre/mm
4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri
Etkile�im ara�t�rmalar� sadece eri�kinlerde yap�lm��t�r.
PEGASYS'in 4 hafta s�reyle, haftada bir kez, 180 mikrogram dozuyla sa�l�kl� erkek olgulara uygulanmas� tolbutamidin (CYP 2C9), mefenitoin (CYP 2C19), debrisokin (CYP 2D6), ve dapson (CYP 3A4) farmakokinetik profilleri �zerinde etki g�stermemi�tir. Bu, PEGASYS'in sitokrom P450 3A4, 2C9, 2C19 ve 2D6 izoenzimlerinin
in vivo
metabolik aktivitelerine etkisinin olmad��� d���n�lmektedir.
Ayn� �al��mada teofilinin (sitokrom P4501A2 aktivitesi belirteci) EAA's�nda yakla��k
%25 art�� olmu�tur ve bu, PEGASYS'in sitokrom P450 1A2 aktivitesinin zay�f bir inhibit�r� oldu�unu g�stermi�tir. Teofilin ile birlikte PEGASYS alan hastalarda, serumdaki teofilin konsantrasyonlar� izlenmeli ve teofilin dozunda uygun ayarlama yap�lmal�d�r. Teofilin ve PEGASYS etkile�iminin 4 haftal�k PEGASYS tedavisinden sonra en y�ksek d�zeye ula�mas� muhtemeldir.
HCV mono enfeksiyonu ve HBV mono enfeksiyonu olan hastalar:
E� zamanl� metadon idame tedavisini (medyan doz 95 mg; 30 mg ile 150 mg aras�) beraberinde alan 24 HCV hastas�yla yap�lan bir farmakokinetik �al��mada, 4 hafta boyunca haftada bir PEGASYS 180 mikrogram ile yap�lan tedavi, ortalama metadon seviyelerinde ba�lang�� de�erine g�re %10 ila %15 y�kselme ile ili�kilendirilmi�tir. Bu bulgunun klinik olarak �nemi bilinmemektedir, buna ra�men hastalar metadon toksisitesinin bulgu ve semptomlar�na kar��n s�rekli takip edilmelidir. �zellikle y�ksek doz metadon alan hastalarda QTc uzamas� riski ak�lda tutulmal�d�r.
Azatiyoprin ile tedavi edilen hastalarda miyelotoksisite ile ili�kili olarak, ribavirin, inosin monofasfat dehidrojenaz �zerinde inhibit�r etkiye sahip oldu�undan, azatiyoprin metobolizmas�na etki edebilir ve 6-metiltiyoinozin monofosfat (6- MTIMP)'�n birikmesine sebep olabilir. Azatiyoprin ile e�zamanl� olarak peginterferon alfa-2a ve ribavirin kullanmaktan ka��n�lmal�d�r. Ba��ms�z vakalarda, e�zamanl� ribavirin ve azatiyoprin kullan�m�n�n faydas� potansiyel riskten fazla oldu�unda, e�zamanl� azatiyoprin kullan�m� s�ras�nda miyelotoksisite belirtilerini ve ilac�n ne zaman durdurulmas� gerekti�ini tespit etmek amac�yla yak�n hematolojik takip tavsiye edilir (bkz. B�l�m 4.4).
Pivotal Faz III �al��malar�n�n farmakokinetik alt �al��amalar�ndan elde edilen sonu�lar HBV hastalar�nda lamivudinin PEGASYS �zerinde veya HCV hastalar�nda PEGASYS ve ribavirin aras�nda farmakokinetik etkile�im olmad���n� g�stermi�tir.
HBV tedavisinde g�nl�k telbivudin 600 mg'�n haftada bir 180 mikrogram subkutan pegile interferon alfa-2a kombinasyonu uygulamas�n� ara�t�ran, bir klinik �al��ma, kombinasyonun periferal n�ropati geli�me riskinin artmas� ile ili�kili oldu�unu g�stermi�tir. Bu olaylar�n arkas�ndaki mekanizma bilinmemektedir. Bu nedenle, telbivudin ile di�er interferonlar�n (pegile veya standart) birlikte kullan�lmas� da risk art���na yol a�abilir. Bu �e�it bir risk art��� di�er interferonlar (pegile veya standart) i�in g�z ard� edilemez. Bununla beraber telbivudinin interferon alfa (pegile veya standart) ile kombinasyonun yararlar� halihaz�rda tespit edilmemi�tir. Bundan dolay� PEGASYS'in telbivudin ile kombinasyonu kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3).
HIV-HCV ko-enfeksiyonlu hastalar
Baz� n�kleozid revers transkriptaz inhibit�rlerinin (lamivudin ve zidovudin veya stavudin) intrasel�ler fosforilizasyonuna ribavirinin etkilerini ara�t�rmak i�in d�zenlenen 12 haftal�k bir farmakokinetik alt-�al��mas�n� tamamlayan 47 HIV-HCV ko- enfeksiyonlu hastada ila� etkile�imine ait bir bulgu g�zlenmemi�tir. Fakat, y�ksek de�i�kenlik nedeniyle g�ven aral�klar� olduk�a geni�tir. Ribavirinin plazmada bulunu�u, e� zamanl� olarak n�kleozid revers transkiptaz inhibit�rleri (NRTI) uygulanmas�ndan etkilenmemi�tir.
Ribavirin ve didanozinin birlikte uygulanmas� �nerilmemektedir. Didanozin ribavirin ile birlikte uyguland���nda, didanozin veya aktif metabolitine (dideoksiadenozin 5'- trifosfat)
in vitro
maruz kalma artmaktad�r. Ribavirin kullan�m� ile birlikte �l�mc�l karaci�er yetmezli�i ve bunun yan� s�ra periferik n�ropati, pankreatit ve semptomatik hiperlaktasidemi/laktik asidoz bildirilmi�tir.
Zidovudinin HIV tedavisine dahil olmas� durumunda ribavirine ba�l� alevlenen anemi vakalar� bildirilmi�tir, ancak tam mekanizmas� hala ayd�nlanmam��t�r. Anemi riskini artt�rmas� nedeniyle ribavirinin zidovudin ile birlikte kullan�m� �nerilmemektedir (bkz. B�l�m 4.4). Bu durum ortaya ��kt���nda, zidovudinin kombine anti-retroviral tedavide de�i�tirilmesi d���n�lmelidir. Bu durum �zellikle zidovudine ba�l� anemi �yk�s� bilinen hastalar i�in �nemlidir.
�zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler:
Pediyatrik pop�lasyon:
Etkile�im ara�t�rmalar� sadece eri�kinlerde yap�lm��t�r.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Gebelik kategorisi: C : Monoterapi olarak kullan�ld���nda
Gebelik kategorisi: X: Ribavirin ile birlikte kullan�ld���nda (PEGASYS'in ribavirinle birlikte kullan�lmas� gerekti�inde l�tfen ribavirin �r�n bilgilerine de bak�n�z.)
�ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar/Do�um kontrol� (Kontrasepsiyon)
Peginterferon alfa-2a'n�n do�urganl�k etkisi �zerine herhangi bir �al��ma mevcut de�ildir. Di�er alfa interferonlarla oldu�u gibi, PEGASYS tedavisi g�ren �ocuk do�urma potansiyeli olan kad�nlar, etkili do�um kontrol y�ntemleri kullanmalar� konusunda uyar�lmal�d�r.
Gebelik d�nemi
PEGASYS'in gebelerde kullan�m�na ili�kin yeterli veri mevcut de�ildir.
Hayvanlar �zerinde yap�lan ara�t�rmalar �reme toksisitesinin bulundu�unu g�stermi�tir (bkz. B�l�m 5.3). �nsanlara y�nelik potansiyel risk bilinmemektedir.
PEGASYS, gerekli olmad�k�a (olas� yarar fet�s�n maruz kalaca�� potansiyel riski gerek�elendirir ise) gebelik d�neminde kullan�lmamal�d�r.
Ribavirinle birlikte kullan�m
Ribavirine maruz kalan t�m hayvanlarda anlaml� teratojenik ve/veya embriyosidal etkiler g�r�lm��t�r. Ribavirin tedavisi gebelerde kontrendikedir. Kad�n hastalarda veya PEGASYS'ile birlikte ribavirin alan erkek hastalar�n partnerlerinde gebeli�i �nlemeye �ok dikkat edilmelidir. �ocuk do�urma potansiyeli olan kad�nlar�n tedavi s�ras�nda ve tedavi tamamland�ktan sonra 4 ay boyunca etkili do�um kontrol y�ntemi kullanmalar� gerekir. Erkek hastalar veya e�leri tedavi s�ras�nda ve tedavi tamamland�ktan sonraki 7 ay boyunca etkili bir do�um kontrol y�ntemi kullanmal�d�rlar.
PEGASYS'in ribavirinle birlikte kullan�lmas� gerekti�inde l�tfen ribavirin �r�n bilgilerine de bak�n�z.
PEGASYS gebe kad�nlarda ribavirin ile beraber kullan�lmamal�d�r.
Laktasyon d�nemi
Peginterferon alfa-2a ve/veya metabolitlerinin insan s�t�yle at�l�p at�lmad��� bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerde olu�abilecek potansiyel istenmeyen etkiler nedeniyle tedaviye ba�lamadan �nce emzirme kesilmelidir.
�reme yetene�i / Fertilite
PEGASYS'in �reme �zerine etkisi ile ilgili �al��ma yoktur. Di�i maymunlarda peginterferon alfa-2a ile birlikte menstr�el d�ng�n�n uzad��� g�r�lm��t�r (bkz. B�l�m 5.3).
4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler
PEGASYS'in ara� ve makine kullanmaya etkisi hafif veya orta d�zeydedir. Ba� d�nmesi, konf�zyon, uyku hali veya halsizlik hisseden hastalar ara� ve makine kullanmaktan ka��nmal�d�r.
4.8. �stenmeyen etkiler
G�venlilik profili �zeti:
Yeti�kin hastalarda Kronik Hepatit B
48-haftal�k tedavi ve 24-haftal�k izleme s�resi i�eren klinik �al��malarda, PEGASYS'in Kronik Hepatit B'deki g�venlilik profili, Kronik Hepatit C'de g�r�len ile benzer olmu�tur. Pireksi hari� bildirilmi� istenmeyen etkilerin �o�unlu�unun s�kl��� PEGASYS monoterapisi alan Kronik Hepatit B hastalar�nda PEGASYS monoterapisi alan HCV hastalar�ndan belirgin �ekilde daha d���kt�r (bkz. Tablo 9). PEGASYS ile tedavi edilen hastalar�n %88'inin istenmeyen etkiler ya�amas�na kar��l�k, lamivudin kar��la�t�rma grubundaki hastalar�n %53'� istenmeyen etkiler ya�am�� ve PEGASYS ile tedavi edilen hastalar�n %6 ve lamivudin ile tedavi edilen hastalar�n %4'� �al��malar s�ras�nda ciddi istenmeyen etkiler ya�am��t�r. Hastalar�n %5'i PEGASYS tedavisini istenmeyen etkiler veya laboratuvar de�erlerindeki anormallikler nedeniyle yar�m b�rak�rken, hastalar�n
%1'inden az� lamivudin tedavisini g�venlilik nedenleri ile yar�m b�rakm��t�r. Her iki tedavi kolunda da sirozlu hastalar�n tedaviyi yar�m b�rakma oranlar�, genel tedaviyi yar�m b�rakma oranlar� ile benzer olmu�tur.
Yeti�kin hastalarda Kronik Hepatit C
PEGASYS ile tedavi edilen hastalarda bildirilen en yayg�n istenmeyen etkilerin s�kl��� ve �iddeti, alfa interferon ile tedavi edilen hastalarda bildirilenlere benzerdir (bkz. Tablo 9). PEGASYS 180 mcg ile en s�k bildirilen advers reaksiyonlar �o�unlukla hafif ila orta �iddette olup, doz de�i�ikli�i veya tedavinin kesilmesine gerek kalmadan y�netilebilmi�tir.
�nceki tedaviye yan�ts�z Kronik Hepatit C hastalar�
Genel olarak, daha �nce yan�t vermemi� hastalarda ribavirin ile birlikte PEGASYS'in g�venlilik profili daha �nce tedavi almam�� hastalardaki ile benzerdir. Daha �nce pegile
interferon alfa-2b/ribavirin tedavisine yan�t vermemi� hastalar�n, 72 ve 48 haftal�k tedavisini i�eren bir klinik �al��mada, 72 hafta kolundaki hastalar i�in, istenmeyen etkilere veya laboratuvar anormalliklerine ba�l� tedaviyi b�rakma s�kl���, PEGASYS tedavisinde
%12 ve ribavirin tedavisinde %13'd�r. Kar��la�t�rmada, 48 hafta kolunda, PEGASYS tedavisini b�rakma %6, ribavirin tedavisini b�rakma %7'dir. Benzer �eklide, sirozlu hastalar i�in, PEGASYS ve ribavirin tedavilerini b�rakma s�kl���, 48 haftal�k tedavi (%6 ve %6) ile kar��la�t�r�ld���nda, 72 haftal�k tedavide (%13 ve %15) daha y�ksektir. Daha �nceki tedavisi hematolojik toksisiteye ba�l� olarak kesilmi� hastalar, bu �al��mada kay�t d��� tutulmu�tur.
Ba�ka bir klinik �al��mada, daha �nceki tedaviye yan�t vermemi� ileri evre fibrozlu veya sirozlu hastalar (Ishak de�eri 3-6 aras�), en az 50.000 h�cre/mm ba�lang�� trombosit say�s� ile dahil edilmi� ve 48 hafta tedavi edilmi�tir �al��man�n ilk 20 haftas�nda g�r�len hematolojik laboratuar anormallikleri �u �ekildedir: anemi (hastalar�n %26's�nda hemoglobin seviyesi <10g/dL),n�tropeni (hastalar�n %30'unda MNS <750 h�cre/mm ve trombositopeni (hastalar�n %13'�nde trombosit say�s� <50.000 h�cre/ mm, %13) bkz. B�l�m 4.4).
Kronik Hepatit C ve HIV ko-enfeksiyonu
HIV-HCV ko-enfeksiyonlu hastalarda, tek ba��na veya ribavirin ile kombine olarak PEGASYS i�in bildirilmi� olan klinik advers olay profilleri HCV mono-enfekte hastalarda g�zlenenler ile benzerdir. PEGASYS ve ribavirin kombinasyon tedavisi alan HIV-HCV hastalar�n ≥%1 ila ≤%2'sinde di�er istenmeyen etkiler bildirilmi�tir. hiperlaktikasitemi/laktik asidoz, influenza, pn�moni, duygudurum de�i�kenli�i, apati, tinnitus, faringolaringeal a�r�, eilitis, edinilmi� lipodistrofi ve kromat�ridir.
PEGASYS i�eren tedavi, tedavi s�resince CD4+ h�cre y�zdesinde d���� olmadan, mutlak CD4+ h�cre say�s�nda azalma ile ili�kilendirilmi�tir. CD4+ h�cre say�s�n�n g�stergeleri, �al��man�n takip s�resi boyunca ba�lang�� de�erlerine d�nm��t�r. PEGASYS i�eren tedavinin, HIV viremi kontrol�ne tedavi s�resince veya takibinde negatif etkisi olmam��t�r. CD4+ h�cre de�eri <200/mikrolitre olan ko-enfekte hastalarda, g�venlilik verileri s�n�rl�d�r.
4.8. �stenmeyen etkiler
PEGASYS monoterapisi alan KHB ya da KHC veya ribavirin ile kombine tedavi alan KHC hastalar� i�in bildirilen istenmeyen etkiler Tablo 9'da �zetlenmi�tir. Klinik �al��malarda bildirilen istenmeyen etkiler s�kl�k durumuna g�re a�a��da gruplanm��t�r: �ok yayg�n (≥1/10); yayg�n (≥1/100 ila <1/10); yayg�n olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); �ok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her s�kl�k grubunda istenmeyen etkiler azalan �iddete g�re sunulmaktad�r.
Tablo 9: PEGASYS monoterapisi alan KHB ya da KHC veya ribavirin ile kombine tedavi alan KHC hastalar�nda yap�lan klinik �al��malardan ve pazarlama sonras� deneyimlerden raporlanan istenmeyen etkiler
Sistem Organ S�n�f�
�ok Yayg�n
Yayg�n
Yayg�n olmayan
Seyrek
�ok seyrek
Bilinmi-
yor
Enfeksiyonlar
Bron�it,
Pn�moni,
Endokardit,
Sepsis
ve enfestasyonlar
�st solunum yolu enfeksiyonu, oral kandidiyazis, herpes simpleks, fungal,
viral ve bakteriyel enfeksiyonlar
cilt enfeksiyonu
d�� kulak yolu iltihab�
�yi huylu ve k�t� huylu neoplazmalar
Hepatik neoplazma
Kan ve lenf sistemi hastal�klar�
Trombosit- openi, anemi, lenfadenopati
Pansitopeni
Aplastik anemi
Saf k�rm�z� h�cre aplazisi
Ba����kl�k sistemi hastal�klar�
Sarkoidozis, tirod bezi iltihab�
Anaflaksi, sistemik lupus eritemat�z, romatoid artrit
�dyopatik veya trombotik trombosit
-openik purpura
Karaci�er ve b�brek greft reddi, Vogt- Koyanagi- Harada hastal���
Endokrin hastal�klar�
Hipotiroidizm
hipertiroidizm
Diyabet
Diyabetik ketoasidoz
Metabolizma ve beslenme hastal�klar�
Anoreksi
Dehidrasyo
n
Psikiyatrik hastal�klar�
Depresyon*, anksiyete, uyku bozuklu�u*
Agresiflik, duygu de�i�ikli�i, duygu bozukluklar�, sinirlilik, libido azalmas�
�ntihar d���ncesi, hal�sinasyo nlar
�ntihar, psikotik bozukluk
Mani, bipolar bozukluk- lar, cinayet d���ncesi
Sinir sistemi hastal�klar�
Ba� a�r�s�, ba� d�nmesi*, konsantras- yon bozuklu�u
Senkop, migren, haf�za bozuklu�u, zay�fl�k, hipoestezi, hiperestezi, parestezi, titreme, tat bozuklu�u, kabus g�rme, somnolans
Periferal n�ropati
Koma, konv�lsiyon, y�z felci
Serebral iskemi
G�z hastal�klar�
G�z bulan�kl���, g�z a�r�s�, g�z enflamasyonu
, kseroftalmi
Retinal kanama
Optik n�ropati, papil�dem, retinal vask�ler bozukluk, retinopati, korneal �lser
G�rme
kayb�
Ser�z retinal ayr�lma, optik n�rit
Kulak ve i� kulak hastal�klar�
Vertigo, kulak a�r�s�
��itme kayb�
Kardiyak hastal�klar
Ta�ikardi, periferal �dem, palpitasyon
Miyokard enfarkt�s�, konjestif kalp yetmezli�i, kardiyomiyo pati, anjina, aritmi,
atriyal fibrilasyon, perikardit, supraventri- k�ler ta�ikardi
Vask�ler hastal�klar
K�zarma
Hipertansiy on
Serebral hemoraji, vask�lit
Periferal iskemi
Solunum, toraksik ve mediyastinal hastal�klar
Dispne,
�ks�r�k
Efora ba�l� dispne, burun kanamas�, nazofarenjit, sin�s t�kanmas�, burun t�kanmas�, rinit, bo�az a�r�s�
H�r�lt�l�
solunum
�l�mc�l olabilen interstisyel pn�monit, pulmoner emboli
Pulmoner arteriyel hipertansi- yon
Gastrointesti- nal hastal�klar
Diyare*, bulant�*, abdominal a�r�*
Kusma, haz�ms�zl�k, yutmada g��l�k, a��z �lserasyonu, di� eti kanamas�, k���k dil iltihab�, di� eti iltihab�, �i�kinlik, a��z kurumas�
Gastrointest inal kanama
Peptik �lser, pankreas iltihab�
�skemik kolit, dil
pigmentas yonu
Hepatobiliyer
Karaci�er
Karaci�er
hastal�klar
fonksiyon
bozuklu�u
yetmezli�i, safra kanal� iltihab�, karaci�er ya�lanmas�
Deri ve deri alt� doku hastal�klar�
Alopesi, dermatit, prurit, ciltte kuruma
Sedef hastal���, �rtiker, egzema, ka��nt�, terlemede art��, cilt bozukluklar�, fotosensitivite reaksiyonu, gece terlemesi
Stevens- Johnson sendromu
, toksik epiderma l nekroliz, anjiyo�de m, eritema multifor me
Kas-iskelet bozukluklar�, ba� doku ve kemik hastal�klar�
Miyalji,
artralji
S�rt a�r�s�, artrit, kas zay�fl���, kemik a�r�s�, boyun a�r�s�, kas iskelet a�r�s�, kas kramplar�
Adale iltihaplanma- s�
Rabdomi- yoliz
B�brek ve idrar yolu hastal�klar�
B�brek
yetmezli�i
�reme sistemi ve meme hastal�klar�
�ktidars�zl�k
Genel bozukluklar ve uygulama b�lgesine ili�kin hastal�klar
Pireksi, kaslarda sertlik*, a�r�*, asteni, bitkinlik, enjeksiyon yerinde
reaksiyon*, irritabilite*
G���s a�r�s�, grip benzeri bozukluk, k�r�kl�k, letarji, s�cak basmas�, susama
Ara�t�rmalar
Kilo azalmas�
Yaralanma ve zehirlenme
A��r� doz
* Bu advers reaksiyonlar PEGAYS monoterapisi alan Kronik Hepatit B hastalar�nda yayg�n (≥1/100 ile ˂1/10) olarak g�r�lm��t�r.
§ �nterferon �r�nler i�in s�n�f tan�m�, Pulmoner arteriyel hipertansiyon i�in a�a��ya bak�n�z.
Se�ilmi� istenmeyen etkilerin tan�m�:
Pulmoner arteriyel hipertansiyon
Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) risk fakt�rlerini ta��yan (�rne�in, portal hipertansiyon, HIV enfeksiyon, siroz) hastalarda belirgin olmak �zere pulmoner arteriyel hipertansiyon vakalar� bildirilmi�tir. Vakalar, genel olarak interferon alfa tedavisine ba�land�ktan birka� ay sonraki �e�itli zamanlarda rapor edilmi�tir.
Laboratuvar de�erleri
PEGASYS tedavisi anormal laboratuvar de�erleri ile ili�kilidir. ALT art���, bilirubin art���, elektrolit bozukluklar� (hipokalemi, hipokalsemi, hipofosfatemi), hiperglisemi, hipoglisemi ve trigliserid art��� (bkz. B�l�m 4.4.). PEGASYS monoterapisinde ve ribavirin ile kombine kullan�m�nda hastalar�n %2'sinde doz modifikasyonunu veya tedavinin kesilmesini gerektiren ALT y�kselmesi g�r�lm��t�r.
PEGASYS tedavisi, genel olarak doz ayarlamas� ile d�zeltilebilen ve tedavinin iyile�tirilmesinin ard�ndan 4 ila 8 hafta i�inde tedavi �ncesi de�erlere d�nd�r�lebilen, hematolojik de�erlerdeki (l�kopeni, n�tropeni, lenfopeni, trombositopeni ve hemoglobin) d����ler ile ili�kilendirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.4 ve 4.2).
48 hafta 180 mcg PEGASYS ve 1.000/1.200 mg ribavirin tedavisi alan hastalar�n %24 (216/887) ve %5 (41/887)'sinde orta �iddetli (MNS: 0,79-0,5x10 /l) ve a��r (MNS:˂0,5x10/l) n�tropeni g�r�lm��t�r.
Anti-interferon Antikorlar�:
PEGASYS alan hastalar�n %1-5'inde - n�tralizan anti-interferon antikorlar� geli�mi�tir. Di�er interferonlarda oldu�u gibi, Kronik Hepatit B hastalar�nda n�tralizan antikorlar�n g�r�lme insidans� daha y�ksektir. Ancak tedaviye yan�t�n hastal�klar ile ili�kisi belirlenmemi�tir.
Tiroid fonksiyonu:
PEGASYS tedavisi tiroid laboratuvar de�erlerinde klinik m�dahale gerektiren ve klinik a��dan anlaml� anormallikler ile ili�kilidir (bkz. B�l�m 4.4). PEGASYS/ribavirin (NV15801) alan hastalarda g�zlenen s�kl�klar (%4,9) di�er interferonlar ile g�zlenen s�kl�klarla benzerdir.
HIV-HCV ile ko-enfekte hastalarda laboratuvar de�erleri:
Her ne kadar hematolojik toksisiteler n�tropeni, trombositopeni ve anemi HIV-HCV hastalar�nda daha s�k olarak ortaya ��km��sa da, bunlar�n �o�unlu�u doz de�i�iklikleri ve b�y�me fakt�rlerinin kullan�lmas� ile giderilebilmi� ve seyrek olarak tedavinin erken kesilmesini gerektirmi�tir. PEGASYS monoterapi ve kombinasyon tedavisi uygulanan hastalar�n s�ras�yla %13 ve %11'inde MNS d�zeylerinde 500 h�cre/mm alt�nda d����ler g�zlenmi�tir. PEGASYS monoterapisi ve kombinasyon tedavisi uygulanan hastalar�n s�ras�yla %10 ve %8'inde trombosit say�lar�nda 50.000/mm'�n alt�nda d����ler olmu�tur.
PEGASYS monoterapi ve kombinasyon tedavisi uygulanan hastalar�n s�ras�yla %13 ve
%11'inde MNS d�zeylerinde 500 h�cre/mm alt�na d����ler g�zlenmi�tir.
PEGASYS monoterapi ve kombinasyon tedavisi uygulanan hastalar�n s�ras�yla %10 ve
%8'inde trombosit say�lar�nda 50.000/mm'�n alt�nda d����ler olmu�tur. PEGASYS monoterapisi ve kombinasyon tedavisi alan hastalar�n s�ras�yla %7 ve %14'�nde anemi (hemoglobin <10 g/dL) g�r�lm��t�r.
�zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler:
Pediyatrik pop�lasyon:
Kronik Hepatit B
48 hafta s�reyle PEGASYS ile tedavi edilen (3 ila 17 ya� aras�) 111 pediyatrik hasta ile y�r�t�len bir klinik �al��mada (YV25718) g�venlilik profili, KHB'li eri�kinler ve KHC'li pediyatrik hastalarda g�r�lenle uyumludur.
YV25718 �al��mas�nda tedavinin 48. haftas�nda ba�lang��tan itibaren ya� Z-skorlar� i�in kaydedilen ortalama de�i�iklikler tedavi edilmeyen hastalardaki -0,01 ve -0,08 (her biri n=47)'e k�yasla PEGASYS ile tedavi edilen hastalarda -0,07 ve -0,21 (s�ras�yla n=108 ve n= 106) idi. PEGASYS tedavisinin 48. haftas�nda, boy i�in hastalar�n %6's�nda, a��rl�k i�inse hastalar�n %11'inde normatif b�y�me e�rileri �zerindeki boy veya a��rl�k y�zdesinde %15'in �zerinde bir d���� g�zlemlenirken, tedavi edilmeyen grupta bu oran, boy i�in hastalar�n %2'si, a��rl�k i�in ise %9'unu te�kil etmi�tir. Bu hastalarda uzun s�reli tedavi sonras� takip ile ilgili herhangi bir veri bulunmamaktad�r (bkz. B�l�m 4.4).
Kronik Hepatit C
Tek ba��na veya ribavirin ile kombinasyon halinde PEGASYS tedavisi alan 114 pediyatrik hastan (5 ila 17 ya� aras�) ile yap�lan bir klinik �al��mada, hastalar�n yakla��k ��te birinde �o�unlukla n�tropeni ve anemi i�in doz ayarlamas� gerekli olmu�tur. Genel olarak, pediyatrik hastalarda g�r�len g�venlilik profili yeti�kinlere benzer olmu�tur. Pediyatrik �al��mada, 48 haftaya kadar PEGASYS ve ribavirin kombinasyon tedavisi alan hastalarda en yayg�n g�r�len advers reaksiyonlar grip benzeri hastal�k (% 91), ba� a�r�s� (% 64), gastrointestinal bozukluk (% 56), ve enjeksiyon yerinde reaksiyon (% 45) olmu�tur. Tablo 10'da bu tedavi grubuna ait advers reaksiyonlar�n tam listesi g�sterilmi�tir. 48 hafta boyunca PEGASYS ve ribavirin kombine tedavisi g�ren yedi hastada g�venlilik nedeniyle (depresyon, anormal psikiyatrik de�erlendirme, ge�ici k�rl�k, retinal eks�dalar, hiperglisemi, tip 1 diyabet ve anemi) tedavi kesilmi�tir. �al��mada raporanan advers reaksiyonlar�n �o�u hafif ya da orta derecelidir. PEGASYS ve ribavirin kombine tedavi grubundaki iki hastada �iddetli advers reaksiyonlar (hiperglisemi ve kolesistektomi) bildirilmi�tir.
Pediyatrik hastalarda b�y�me engeli g�r�lm��t�r. PEGASYS ve ribavirin kombine tedavisi g�ren pediyatrik hastalarda tedavinin 48 hafta sonras�nda ba�lang�ca k�yasla a��rl�k ve boy art���nda gecikme oldu�u g�zlenmi�tir. Normatif pop�lasyonda tedavi s�ras�nda hasta “a��rl�k ya��” ve “boy ya��” y�zdeleri azalm��t�r. Tedavi sonras� 2 y�ll�k takipte hastalar�n �o�unda a��rl�k ve y�kseklik y�zdesinde normatif ba�lang�� noktas�na d�n�� olmu�tur (ortalama a��rl�k y�zdesi ba�lang��ta %64 ve tedaviden 2 y�l sonra %60; ortalama boy y�zdesi ba�lang��ta %54 ve tedaviden 2 y�l sonra %56). Tedavinin
sonunda hastalar�n %43'�nde a��rl�k y�zdesinde 15 veya daha fazla y�zdelik bir azalma, %25 (53 hastadan 13)'�nde normatif y�kseklik e�risinde ise %15 veya daha fazla y�zdelik bir azalma g�r�lm��t�r. Tedaviden 2 y�l sonra hastalar�n %16 (38 hastada 6)'s� a��rl�k e�risinin ba�lang�� noktas�n�n %15 veya daha fazla alt�nda, %11 (38 hastada 4)'� ise boy e�risinin ba�lang�� noktas�n�n %15 veya daha fazla alt�nda kalm��t�r.
Orijinal �al��may� tamamlayan g�n�ll�lerin %55'i (38 hastadan 21'i), tedaviden sonraki
6. y�la kadar uzanan uzun s�reli takibe dahil edilmi�tir. �al��ma, tedaviden sonraki 2. y�lda b�y�mede meydana gelen tedavi sonras� iyile�menin, tedaviden sonraki 6. y�la kadar devam etti�ini g�stermi�tir. Tedaviden sonraki 2. y�lda ba�lang�� boy e�rilerinin
%15'ten daha fazla alt�nda kalan birka� g�n�ll� ile ilgili olarak ise, g�n�ll�ler tedaviden sonraki 6. y�lda ba�lang��takine benzer boy y�zdelerine geri d�nm�� ya da tedavi ile ili�kili olmayan bir nedensel fakt�r tan�mlanm��t�r. Mevcut verilerin kapsam�, PEGASYS maruziyetine ba�l� b�y�me inhibisyonunun her zaman geri d�n��l� oldu�u sonucuna varmak i�in yeterli de�ildir.
Tablo 10: NV17424 �al��mas�nda HCV'li PEGASYS ve ribavirin tedavisi g�ren pediyatrik hastalarda raporlanan advers reaksiyonlar:
Sistem Organ S�n�f�
�ok yayg�n
Yayg�n
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Enfeksiy�z monon�kleoz, streptokokal farenjit, grip, viral gastroenterit, kandidiyazis, gastroenterit, di� absesi, arpac�k, idrar yolu
enfeksiyonu, nazofarenjit
Kan ve lenf sistemi hastal�klar�
Anemi
Metabolizma ve beslenme hastal�klar�
��tah azalmas�
Hiperglisemi, tip 1 diyabet
Psikiyatrik hastal�klar�
Uykusuzluk
Depresyon, anksiyete, hal�sinasyon, anormal davran��, agresiflik, �fke, dikkat eksikli�i/hiperaktivite
bozuklu�u
Sinir sistemi hastal�klar�
Ba� a�r�s�
Ba� d�nmesi, dikkat bozuklu�u, migren
G�z hastal�klar�
Ge�ici k�rl�k, retinal eks�da, g�rme bozuklu�u, g�z iritasyonu, g�z a�r�s�, g�z
ka��nt�s�
Kulak ve i� kulak hastal�klar�
Kulak a�r�s�
Solunum, g���s bozukluklar� ve
mediyastinal hastal�klar
Dispne, epistaksis
Gastrointestinal hastal�klar
Gastrointestinal bozukluk
�st abdominal a�r�,
a��ziltihab�, bulant�, aft�z di� eti iltihab�, a��z hastal�klar�
Deri ve deri alt� doku hastal�klar�
D�k�nt�, ka��nt�, alopesi
Y�zde �i�kinlik, d�k�nt� olu�mas�
Kas-iskelet bozukluklar�, ba� doku ve kemik
Kas-iskelet a�r�s�
S�rt a�r�s�, uzuv a�r�s�
hastal�klar�
B�brek ve idrar yolu hastal�klar�
Dis�ri, idrar tutamama, idrar yolu bozuklu�u
�reme sistemi ve meme hastal�klar�
Vajinal ak�nt�
Genel bozukluklar ve uygulama b�lgesine ili�kin hastal�klar
Grip benzeri hastal�k, enjeksiyon b�lgesinde reaksiyon, a��r� hassasiyet,
bitkinlik
Pireksi, damar giri� yerinde hematom, a�r�
Ara�t�rmalar
Anormal psikiyatrik
de�erlendirme
Cerrahi ve t�bbi prosed�rler
Di� �ekilmesi, kolesistektomi
Sosyal ko�ullar
E�itimde problem
Laboratuvar de�erleri
Hemoglobinde, n�trofillerde ve trombositlerde azalma ya da ALT d�zeylerinde art�� doz azalt�lmas�n� veya tedavinin kesilmesini gerektirebilir (bkz. B�l�m 4.2). Klinik �al��malar s�ras�nda g�r�len laboratuvar anormallikleri tedavinin kesilmesinden k�sa bir s�re sonra ba�lang�� seviyesine d�nm��t�r.
��pheli advers reaksiyonlar�n raporlanmas�
Ruhsatland�rma sonras� ��pheli ila� advers reaksiyonlar�n�n raporlanmas� b�y�k �nem ta��maktad�r. Raporlama yap�lmas�, ilac�n yarar/risk dengesinin s�rekli olarak izlenmesine olanak sa�lar. Sa�l�k mesle�i mensuplar�n�n herhangi bir ��pheli advers reaksiyonu T�rkiye Farmakovijilans Merkezi (T�FAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35
99)
4.9. Doz a��m� ve tedavisi
Haftal�k aral�klar yerine, birbirini izleyen g�nlerde yap�lan iki enjeksiyon aras�nda, 1 hafta boyunca (�rne�in; 1.260 mikrogram/hafta) g�nl�k enjeksiyon yap�lmas�na ba�l� doz a��mlar� bildirilmi�tir. Bu hastalar�n hi�biri s�rad���, ciddi veya tedaviyi s�n�rlayan olaylar ya�amam��t�r. Haftal�k 540 mikrograma ve 630 mikrograma varan dozlar s�ras�yla renal h�cre karsinomu ve kronik miyeloid l�semisi olan hastalara uygulanm��t�r. �nterferon tedavisine ba�l�, dozu s�n�rlayan toksisiteler yorgunluk, karaci�er enzimlerinde y�kselme, n�tropeni ve trombositopenidir.
Tiroid Kanseri
En s�k g�r�len tiroid kanseri t�r� olan papiller tiroid kanseri, t�m tiroid kanserlerinin yakla��k %70'ini olu�turur.
A��z Kanseri
A��z kanserinin en yayg�n t�rleri, dudak, dil, di�etidir. Nadiren
yanak i�i veya damak b�lgelerini de i�ine al�r.
