TARCEVA 100 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA

EGFR mutasyon durumunun saptanmas� TARCEVA'n�n lokal ileri ya da metastatik KHDAK'de birinci basamak tedavide kullan�m� de�erlendirilirken, hastan�n EGFR mutasyon durumunun belirlenmesi �nemlidir. Doku �rne�inden elde edilen t�m�r DNA's�n� veya kan (plazma) �rne�inden elde edilen dola��mdaki serbest DNA'y� (cfDNA) kullanan, �nceden belirlenmi� pozitiflik limitleri olan ve EGFR mutasyon durumunun belirlenmesi konusunda faydas� kan�tlanm��, valide, sa�lam, g�venilir ve duyarl� bir test uygulanmal�d�r. E�er plazma bazl� cfDNA kullan�lm�� ve sonu� aktive edici mutasyonlar y�n�nden negatif bulunmu�sa, plazma bazl� testle yalanc� negatif sonu�lar ��kmas� muhtemel oldu�undan m�mk�nse doku testi de yap�lmal�d�r. Sigara i�enler Sigara i�meyenlere k�yasla sigara i�enlerde erlotinib plazma konsantrasyonlar�n�n d���k olmas� sebebiyle, halihaz�rda sigara i�enlere sigaray� b�rakmalar� �nerilmelidir.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ Konsantrasyondaki d���� derecesinin klinik olarak anlaml� olmas� beklenmektedir (bkz. B�l�m 4.2, 4.5, 5.1 ve 5.2). �nterstisyel Akci�er Hastal��� K���k h�creli d��� akci�er kanseri (KHDAK) tedavisi i�in TARCEVA almakta olan hastalarda �ok seyrek olarak, baz�lar� �l�mc�l olabilen, interstisyel akci�er hastal��� (�AH) benzeri olgular bildirilmi�tir. KHDAK'deki BR.21 isimli faz III �al��mada ciddi interstisyel akci�er hastal��� benzeri olgular�n g�r�lme s�kl��� plasebo ve TARCEVA gruplar�nda %0,8 olmu�tur. KHDAK i�in randomize kontroll� klinik �al��malar�n (kontrol grubu olmamas� nedeniyle faz I ve tek kollu faz II �al��malar� hari�) meta analizinde, �AH benzeri olgular�n insidans� TARCEVA grubunda %0,9 ve kontrol grubundaki hastalarda %0,4 olmu�tur. �nterstisyel akci�er hastal��� benzeri olgu bulundu�undan ��phe edilen hastalarda bildirilen tan�lara baz� �rnekler, pn�moni, radyasyon pn�monisi, a��r� duyarl�l�k pn�monisi, interstisyel pn�moni, interstisyel akci�er hastal���, obliteratif bron�iyolit, pulmoner fibrozis, akut solunum s�k�nt�s� sendromu (ASSS), akci�er infiltrasyonu, alveolittir. Bu semptomlar, TARCEVA tedavisine ba�lad�ktan birka� g�n sonra ile birka� ay aras�nda ortaya ��km��t�r. E� zamanl� veya �ncesindeki kemoterapi, �ncesinde radyoterapi, daha �nceden mevcut olan parankimal akci�er hastal���, metastatik akci�er hastal��� veya pulmoner enfeksiyonlar gibi, kar��t�r�c� fakt�rler s�k g�r�lm��t�r. Japonya'da yap�lan �al��malarda daha y�ksek interstisyel akci�er hastal��� insidans� (%1,5 mortalite oran� ile yakla��k olarak %5) g�r�lm��t�r. Dispne, �ks�r�k ve ate� gibi ani ba�lang��l� yeni ve/veya ilerleyici a��klanamayan pulmoner semptomlar geli�en hastalarda, TARCEVA tedavisi tan�sal de�erlendirmeler tamamlanana dek kesilmelidir. �nterstisyel akci�er hastal��� tan�s� konacak olursa, TARCEVA tedavisi kesilmelive gereken uygun tedaviye ba�lanmal�d�r (Bkz. B�l�m 4.8). Diyare, dehidratasyon, elekrolit dengesizli�i, b�brek yetmezli�i TARCEVA kullanmakta olan hastalar�n yakla��k %50'sinde diyare (baz� nadir vakalarda �l�mle sonu�lanabilen) g�zlenmi� olup, orta ve �iddetli diyarenin loperamid ile tedavi edilmesi gerekir. Baz� olgularda dozun d���r�lmesi gerekli olabilir. Klinik �al��malarda 50 mg'lik ad�mlar �eklinde doz d���r�lmesi yap�lm��t�r. 25 mg'l�k ad�mlar �eklinde doz azaltma �zerine �al���lmam��t�r. �iddetli veya inat�� diyare, bulant�, i�tahs�zl�k ve dehidratasyon ile birlikte kusma g�r�lmesi halinde TARCEVA tedavisi kesilmeli ve dehidratasyonu tedavi etmek i�in gerekli �nlemler al�nmal�d�r (Bkz. B�l�m 4.8). Hipokalemi ve akut renal yetmezli�i vakalar� (baz�lar� �l�mc�l olabilen) seyrek olarak bildirilmi�tir. Baz� renal yetmezlikler e�zamanl� kemoterapi uygulamas� ile i� i�e girerken, baz�lar� da diyareye, kusma ve/veya i�tahs�zl��a ba�l� dehidratasyona sekonder olmu�tur. Daha �iddetli veya inat�� diyare vakalar�nda veya dehidratasyona yol a�an vakalarda, �zellikle k�t�le�tiren risk fakt�r� (�zellikle beraber kullan�lan kemoterapi ve di�er ila�lar, semptomlar veya hastal�klar veya ileri ya� dahil di�er yatk�nl�k durumlar�) bulunan hasta gruplar�nda, TARCEVA tedavisi kesilmelidir ve hastay� intraven�z olarak yo�un bir �ekilde rehidrate etmek i�in gerekli �nlemler al�nmal�d�r. Ek olarak, dehidratasyon riski bulunan hastalarda, b�brek fonksiyonlar� ve potasyum dahil serum elektrolitleri periyodik olarak izlenmelidir. Hepatit, hepatik yetmezlik TARCEVA tedavisi s�ras�nda, �l�mc�l de olabilen seyrek hepatik bozukluk vakalar� bildirilmi�tir. Kar��t�r�c� fakt�rler �nceden var olan karaci�er hastal��� veya e�lik eden hepatotoksik medikasyonlar� i�ermektedir. Bu y�zden, bu hastalarda periyodik karaci�er fonksiyon testleri d���n�lmelidir. Karaci�er fonksiyonlar�ndaki de�i�iklikler ciddi oldu�unda TARCEVA dozlamas�na ara verilmelidir (Bkz. B�l�m 4.8). TARCEVA'n�n ciddi hepatik disfonksiyonu olan hastalarda kullan�lmas� �nerilmemektedir. Gastrointestinal perforasyon TARCEVA kullanan hastalarda yayg�n olmayan (baz� vakalarda �l�mle sonu�lanabilen) �ekilde g�r�len gastrointestinal perforasyonun geli�me riski y�ksektir. Antianjiyogenik ila�lar, kortikosteroid, NSA�� ve/veya taksan bazl� kemoterapi ile e�zamanl� tedavi alan veya daha �nceden peptik �lserasyon veya divertik�ler hastal�k ge�mi�i olan hastalarda risk y�ksektir. Gastrointestinal perforasyon geli�en hastalarda, TARCEVA tedavisi kal�c� olarak kesilmelidir (Bkz. B�l�m 4.8). B�ll�z veya eksfoliyatif deri hastal�klar� Steven Johnson sendromu/toksik epidermal nekrolizi i�aret eden �ok seyrek vakalar� i�eren, baz�lar� �l�mc�l olabilen b�ll�z, kabart�l� ve eksfolyatif deri rahats�zl�klar� bildirilmi�tir (Bkz. B�l�m 4.8). Hastalar ciddi b�ll�z, kabart�l� ve eksfoliyatif deri rahats�zl�klar� geli�tirirse, TARCEVA tedavisine ara verilmelidir veya kesilmelidir. B�ll�z ve eksfolyatif deri rahats�zl�klar� bulunan hastalar deri enfeksiyonuna kar�� test edilmeli ve lokal tedavi k�lavuzlar�na g�re tedavi edilmelidir. Ok�ler hastal�klar Hastalarda g�z enflamasyonu, lakrimasyon, ����a hassasiyet, bulan�k g�rme, g�zde a�r� ve/veya k�zar�kl�k gibi akut ya da k�t�le�en keratit olu�umuna i�aret eden semptomlar�n g�r�lmesi halinde derhal g�z hekimine ba�vurulmal�d�r. E�er �lseratif keratit te�his edilmi�se TARCEVA tedavisine ara verilmelidir veya kesilmelidir. E�er keratit te�his edilmi�se tedaviye devam edilmesinin risk-yarar de�erlendirmesi dikkatlice yap�lmal�d�r. TARCEVA keratit, �lseratif keratit ve �iddetli g�z kurulu�u �yk�s� olanlarda dikkatle kullan�lmal�d�r. Kontakt lens, keratit ve �lserasyon i�in risk fakt�r�d�r. TARCEVA kullan�m� s�ras�nda �ok seyrek korneal perforasyon veya �lserasyon vakalar� bildirilmi�tir (Bkz. B�l�m 4.8). Di�er t�bbi �r�nlerle etkile�im CYP3A4'�n potent ind�kleyicileri TARCEVA'n�n etkilili�ini azaltabilirken CYP3A4'�n potent inhibit�rleri toksisitede art��a yol a�abilir. Bu tip tedavi ajanlar�n�n birlikte kullan�m�ndan ka��n�lmal�d�r (Bkz. B�l�m 4.5). Di�er etkile�im �ekilleri Erlotinib 5'ten y�ksek pH seviyesinde ��z�n�rl�kte azalma ile karakterizedir. Proton pompas� inhibit�rleri, H antagonistleri ve antasidler gibi �st gastro-intestinal sistemin pH's�n� de�i�tiren t�bbi �r�nler, erlotinibin ��z�n�rl���n� dolay�s�yla biyoyararlan�m�n� de�i�tirebilir. Bu �r�nlerle birlikte kullan�ld���nda TARCEVA dozunun art�r�lmas�, maruziyet d�����n� telafi etmeyecektir. Erlotinibin proton pompas� inhibit�rleriyle birlikte kullan�m�ndan ka��n�lmal�d�r. Erlotinibin, H antagonistleri ve antasidlerle birlikte kullan�m�ndaki etki bilinmemektedir, ancak d���k biyoyararlan�m beklenmektedir. Dolay�s�yla, bu kombinasyonlar�n birlikte kullan�lmas�ndan ka��n�lmal�d�r (Bkz. B�l�m 4.5). TARCEVA tedavisi s�ras�nda antasid kullan�m� gerekliyse, g�nl�k TARCEVA dozundan en az 4 saat �nce veya 2 saat sonra al�nmal�d�r. Di�er TARCEVA, daha �nce herhangi bir EGFR yola�� inhibit�r� kullanm�� hastalarda kullan�lmaz. Her bir TARCEVA tablet, laktoz monohidrat i�erir. Nadir kal�t�msal galaktoz intolerans�, Lapp-laktoz yetmezli�i veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalar�n bu ilac� kullanmamalar� gerekir. Her bir TARCEVA 25 mg film kapl� tablet, 0,30 mg – 0,42 mg aras� miktarda sodyum i�erir. Bu durum, kontroll� sodyum diyetinde olan hastalar i�in g�z �n�nde bulundurulmal�d�r. 4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri Etkile�im �al��malar� yaln�zca yeti�kinler �zerinde ger�ekle�tirilmi�tir. Erlotinib ve di�er CYP substratlar� Erlotinib CYP1A1'in potent bir inhibit�r�, CYP3A4 ve CYP2C8'in orta derecede inhibit�r� ve in vitro UGT1A1 ile glukoronidasyonun g��l� bir inhibit�r�d�r. CYP1A1'in g��l� inhibisyonunun fizyolojik ba�lam� CYP1A1'in insan dokular�ndaki �ok s�n�rl� ekspresyonu sebebiyle bilinmemektedir. Erlotinib, CYP1A2'nin orta d�zey inhibit�r� olan siprofloksasin ile birlikte uyguland���nda, erlotinibe maruziyet [EAA] %39 oranda anlaml� d�zeyde artm��, �te yandan maksimum konsantrasyon (C) seviyelerinde istatistiksel olarak anlaml� herhangi bir de�i�im bulunmam��t�r. Benzer �ekilde, aktif metabolite maruziyet s�ras�yla EAA ve C seviyeleri i�in yakla��k %60 ve %48 oran�nda artm��t�r. S�z konusu art��lar�n klinik anlaml�l��� saptanmam��t�r. Siprofloksasin veya g��l� CYP1A2 inhibit�rleri (�rn. fluvoksamin) erlotinib ile kombine edildi�inde dikkatli olunmal�d�r. Erlotinib kaynakl� advers reaksiyonlar�n g�zlenmesi halinde, erlotinibin dozu azalt�labilir. TARCEVA'n�n �n tedavisi veya e� zamanl� uygulamas�, prototip CYP3A4 substratlar� midazolam ve eritromisinin klerensini de�i�tirmemi�tir, ancak midazolam�n oral biyoyararlan�m�n� %24'e kadar azaltt��� g�r�lm��t�r. Ba�ka bir klinik �al��mada, erlotinibin e� zamanl� uygulanan CYP3A4/2C8 substrat� paklitakselin farmakokineti�ini etkilemedi�i g�sterilmi�tir. Bu nedenle di�er CYP3A4 substratlar�n�n klerensi ile anlaml� etkile�imlerin olmas� pek m�mk�n de�ildir. Glukoronidasyonun inhibisyonu, UGT1A1'in substratlar� olan ve yaln�zca bu yolla at�lan t�bbi �r�nlerle etkile�imlere neden olabilir. D���k UGT1A1 ekspresyon seviyeleri bulunan veya genetik glukoronidasyon bozukluklar�na (�rn. Gilbert hastal���) sahip olan hastalar, artm�� bilirubin serum konsantrasyonu ortaya koyabilir ve bu hastalar dikkatle tedavi edilmelidir. Erlotinib insanlarda karaci�erde hepatik sitokromlar, birincil olarak CYP3A4 ve daha az �l��de CYP1A2 ile metabolize edilmektedir. Ba��rsakta CYP3A4 ile akci�erde CYP1A1 ile ve t�m�r dokusunda CYP1B1 taraf�ndan ger�ekle�tirilen ekstrahepatik metabolizma da erlotinibin metabolik klerensine ayr�ca katk�da bulunmaktad�r. Bu enzimler taraf�ndan metabolize edilen veya bu enzimlerin inhibit�r� veya ind�kleyicisi olan ila�larla potansiyel etkile�imler ortaya ��kabilir. CYP3A4 aktivitesinin potent inhibit�rleri, erlotinib metabolizmas�n� azalt�r ve erlotinib plazma konsantrasyonlar�n� artt�r�rlar. CYP3A4 metabolizmas�n�n ketokonazol ile inhibisyonu (5 g�n s�reyle, a��zdan g�nde iki kez 200 mg) artm�� bir erlotinibe maruz kalma (medyan erlotinib maruziyetinde %86 art�� [EAA - e�ri alt� alan]) ve yaln�zca erlotinibe k�yasla C de�erinde %69'luk bir art��a yol a�m��t�r. Bu nedenle, erlotinib azol antifungalleri (ba�ka deyi�le ketakonazol, itrakonazol, vorikonazol) proteaz inhibit�rleri, eritromisin veya klaritromisin gibi g��l� CYP3A4 inhibit�rleri ile kombine edildi�inde dikkatli olunmal�d�r. Gerekli ise, �zellikle toksisite g�r�l�yorsa, erlotinib dozu azalt�lmal�d�r. CYP3A4 aktivitesinin g��l� ind�kleyicileri, erlotinib metabolizmas�n� artt�r�r ve erlotinib plazma konsantrasyonlar�n� anlaml� d�zeyde d���r�rler. Bir klinik �al��mada erlotinib ve g��l� bir CYP3A4 ind�kleyicisi olan rifampisinin (7 g�n s�reyle, a��zdan g�nde 1 kez 600 mg) e� zamanl� kullan�m� medyan erlotinib EAA seviyelerinde %69'luk d���� ile sonu�lanm��t�r. Rifampisinin 450 mg tek TARCEVA dozu ile e�zamanl� uygulamas�, erlotinibe ortalama maruziyeti (EAA) rifampisin tedavisi olmaks�z�n uygulanan tek doz 150 mg TARCEVA dozu ile g�zlenen seviyenin %57,5'i ile sonu�lanm��t�r. Bu nedenle, TARCEVA'n�n CYP3A4 ind�kleyicileriyle e� zamanl� uygulamas�ndan ka��n�lmal�d�r. TARCEVA'n�n rifampisin gibi g��l� bir CYP3A4 ind�kleyicisi ile e�zamanl� uygulanmas� gerekti�i hastalarda g�venlilik (b�brek ve karaci�er fonksiyonlar� ve serum elektrolitleri dahil) yak�ndan izlenerek dozda 300 mg'a kadar art�� yap�lmas� de�erlendirilmelidir ve 2 haftadan uzun s�reyle iyi tolere edilmesi halinde, yak�n g�venlilik izlemesi ile 450 mg'a kadar bir art�� daha yap�lmas� dikkate al�nabilir. �rne�in fenitoin, karbamazepin, barbit�ratlar veya St. John's Wort ( hypericum perforratum ) gibi di�er ind�kleyicilerle de maruziyet d�zeyinde azalma olu�abilir. S�z konusu etkin maddeler erlotinib ile kombine edildi�inde dikkat edilmelidir. M�mk�n oldu�u zamanlarda g��l� CYP3A4 ind�kleyici aktivitesi bulunmayan alternatif tedavi se�enekleri de�erlendirilmelidir. Erlotinib ve kumarin t�revi antikoag�lanlar TARCEVA alan hastalarda y�kselmi� Uluslararas� Normalle�tirilmi� Oran (INR - International Normalized Ratio) ve baz� durumlarda �ld�r�c� bulunmu� kanama olgular�na sebep olan varfarin dahil kumarin t�revi antikoag�lanlar ile etkile�imler bildirilmi�tir. Kumarin t�revi antikoag�lan ila�lar� kullanmakta olan hastalar protrombin zaman� veya INR de�i�iklikleri a��s�ndan d�zenli olarak izlenmelidir. Erlotinib ve statinler TARCEVA ile bir statin kombinasyonu, seyrek g�r�len rabdomiyoliz dahil statin kaynakl� miyopati potansiyelini art�rabilir. Erlotinib ve sigara i�enler Bir farmakokinetik etkile�im �al��mas�n�n sonu�lar� sigara kullananlarda TARCEVA uygulamas� sonras�nda EAA, C ve plazma konsantrasyonunda sigara kullanmayanlara k�yasla 24 saatte s�ras�yla anlaml� 2,8-, 1,5- ve 9 kat� azalma oldu�unu g�stermi�tir. Bu nedenle halihaz�rda sigara i�mekte olan hastalar TARCEVA ile tedavi ba�lat�lmadan �nce m�mk�n olan en k�sa s�rede sigaray� b�rakmalar� i�in te�vik edilmelidir, ��nk� aksi takdirde plazma erlotinib konsantrasyonlar� azalmaktad�r. CURRENTS �al��mas�ndan elde edilen veriler, sigara i�en hastalarda �nerilen 150 mg doz ile kar��la�t�r�ld���nda 300 mg'l�k y�ksek erlotinib dozunun fayda g�sterdi�ine dair herhangi bir kan�t g�stermemi�tir. G�venlilik verileri 300 mg ve 150 mg dozlar� aras�nda kar��la�t�r�labilirdir ancak, daha y�ksek erlotinib dozu alan hastalarda d�k�nt�, interstisyel akci�er hastal��� ve diyare insidans�nda say�sal bir art�� olmu�tur (bkz. B�l�m 4.2, 4.4, 5.1 ve 5.2). Erlotinib ve p-glikoprotein inhibit�rleri Erlotinib, P-glikoprotein etkin maddesi ta��y�c�s� i�in bir substratt�r. Pgp inhibit�rleri (�r: siklosporin ve verapamil) ile e�zamanl� uygulama erlotinib da��l�m�n� ve /veya eliminasyonunu de�i�tirebilir. Bu etkile�imin sonucunda, �r. MSS toksisitesi a��s�ndan neler oldu�u saptanmam��t�r. Bu t�r durumlarda dikkatli olunmal�d�r. Erlotinib ve pH de�i�tiren t�bbi �r�nler Erlotinib 5'ten y�ksek pH seviyesinde ��z�n�rl�kte azalma ile karakterizedir. �st sindirim kanal�n�n pH's�n� de�i�tiren ila�lar, erlotinib ��z�n�rl���n� ve buna ba�l� olarak biyoyararlan�m�n� de�i�tirebilir. Erlotinibin bir proton pompas� inhibit�r� olan omeprazol ile birlikte uygulanmas� erlotinib maruziyetini [EAA] ve maksimum konsantrasyonunu [C] s�ras�yla %46 ve %61 azaltm��t�r. T ve yar� �mr�nde herhangi bir de�i�iklik olmam��t�r. TARCEVA ve bir H2-resept�r antagonisti olan ranitidinin 300 mg'� ile beraber kullan�lmas�, erlotinibe maruziyeti [EAA] ve C'� s�ras�yla %33 ve %54 oran�nda azaltm��t�r. Bu tip ajanlarla e�zamanl� uyguland���nda Tarceva'n�n dozunun artt�r�lmas�n�n maruziyetteki bu kayb� telafi etmesi pek m�mk�n de�ildir. Bununla birlikte, TARCEVA 150 mg g�nde iki kere, ranitidinden 2 saat �nce veya 10 saat sonras�nda ayr� saatlere b�l�nerek kullan�l�rsa, erlotinib maruziyeti [EAA] ve C s�ras�yla sadece %15 ve %17 oran�nda azalm��t�r. Antasitlerin erlotinib emilimi �zerindeki etkisi ara�t�r�lmam��t�r, ancak emilim bozularak plazma seviyelerinde d����e yol a�abilir. �zet olarak, erlotinibin proton pompas� inhibit�rleri ile kombinasyonundan ka��n�lmal�d�r. TARCEVA ile tedavi s�ras�nda antasitlerin kullan�m� d���n�l�yorsa, bu ila�lar�n TARCEVA'n�n g�nl�k dozundan en az 4 saat �nce veya 2 saat sonra al�nmas� gerekir. Ranitidin kullan�m� d���n�l�yorsa, ayr� saatlere b�l�nerek kullan�lmal�, ba�ka deyi�le TARCEVA ranitidin dozu al�nmadan en az 2 saat �nce veya al�nd�ktan 10 saat sonra al�nmal�d�r. Erlotinib ve Gemsitabin Bir Faz Ib �al��mada, gemsitabinin erlotinib farmakokineti�i �zerinde anlaml� herhangi bir etkisine veya erlotinibin gemsitabin farmakokineti�i �zerinde anlaml� herhangi bir etkisine rastlanmam��t�r. Erlotinib ve Karboplatin/Paklitaksel Erlotinib, platin konsantrasyonlar�n� art�r�r. Bir klinik �al��mada karboplatin ve paklitaksel ile birlikte erlotinib kullan�m�, toplam platin EAA de�erinde %10,6'l�k bir art��a yol a�m��t�r. �statistiksel olarak anlaml� olmas�na ra�men, bu fark�n klinik a��dan �nemli oldu�u d���n�lmemektedir. Klinik uygulamada karboplatin maruziyetini art�ran, b�brek yetmezli�i gibi di�er kofakt�rler olabilir. Erlotinib farmakokineti�i �zerine karboplatin veya paklitakselin anlaml� etkisi bulunmamaktad�r. Erlotinib ve Kapesitabin Kapesitabin, erlotinib konsantrasyonlar�n� art�rabilir. Tek ajan olarak erlotinib uygulanan �al��madan elde edilen de�erlerle kar��la�t�r�ld���nda, kapesitabin ile birlikte uygulanan erlotinib �al��mas�nda, erlotinib EAA's� istatistiksel olarak anlaml� derecede artmaktad�r ve C d�zeyi s�n�rda bir art�� g�stermektedir. Kapesitabin farmakokineti�i �zerinde erlotinibin anlaml� etkisi bulunmamaktad�r. Erlotinib ve proteazom inhibit�rleri �al��ma mekanizmas�na ba�l� olarak, bortezomib dahil proteazom inhibit�rlerinin erlotinib gibi EGFR inhibit�rlerinin etkisini de�i�tirmesi beklenebilir. Bu de�i�im, proteazomdan EGFR degradasyonunu g�steren s�n�rl� klinik veriler ve preklinik �al��malarla desteklenmektedir. �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler: �zel pop�lasyonlara ili�kin etkile�im �al��mas� yap�lmam��t�r. Pediyatrik pop�lasyon: TARCEVA'n�n 18 ya��n alt�ndaki hastalarda etkile�im �al��mas� yap�lmam��t�r. 4.6. Gebelik ve laktasyon Gebelik kategorisi: D �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar/ Do�um kontrol�(Kontrasepsiyon) Do�urganl�k potansiyeline sahip kad�nlar�n TARCEVA kullan�rken gebe kalmaktan ka��nmalar� konusunda uyar�lmalar� gereklidir. Tedavi s�ras�nda ve tedavinin tamamlanmas�ndan sonraki en az iki hafta boyunca, yeterli do�um kontrol y�ntemleri kullan�lmal�d�r. Gebelik d�nemi Gebe kad�nlarda TARCEVA kullan�m� ile ilgili yeterince veri bulunmamaktad�r. Hayvanlar �zerinde yap�lan �al��malar teratojenisite veya abnormal parturisyon ile ilgili bir sonu� g�stermemi�tir. Buna kar��n, gebelik �zerinde olas� bir advers olay, tav�an ve s��anlarda artan embriyo/fetal letalite g�r�ld���nden g�zard� edilememektedir (bkz. B�l�m 5.3). �nsanlar i�in potansiyel risk bilinmemektedir. TARCEVA kesinlikle gerekli olmad�k�a gebelik d�neminde kullan�lmamal�d�r. Gebe kad�nlarda tedavi, ancak anne i�in beklenen faydalar�n, fet�s i�in do�abilecek risklerden daha �st�n olmas� halinde s�rd�r�lmelidir. Laktasyon d�nemi Erlotinibin anne s�t�ne ge�ip ge�medi�i bilinmemektedir. TARCEVA'n�n s�t �retimindeki etkisini veya anne s�t�nde bulunmas�n� de�erlendiren herhangi bir �al��ma yap�lmam��t�r. Bebek i�in potansiyel zarar bilinmedi�inden, anneler TARCEVA kullan�rken ve son dozu ald�ktan en az 2 hafta sonraya kadar emzirmemeleri konusunda uyar�lmal�d�r. �reme yetene�i/ Fertilite Hayvanlarda yap�lan �al��malarda fertilite bozuklu�u g�r�lmemi�tir. Ancak, hayvanlardaki �al��malar, �reme parametreleri �zerinde etkileri oldu�u g�sterildi�inden fertilite �zerine advers etkiler g�z ard� edilemez (bkz. B�l�m 5.3). �nsanlar i�in potansiyel risk bilinmemektedir. 4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler 4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler 4.8. �stenmeyen etkiler TARCEVA'n�n g�venlilik de�erlendirmesi, en az bir doz 150 mg TARCEVA monoterapi alan 1500 hastadan ve gemsitabinle kombinasyon halinde 100 mg veya 150 mg TARCEVA alan 300 hastan�n verilerine dayanmaktad�r. TARCEVA ile monoterapi veya kombinasyon halinde kemoterapi alan hastalarda ortaya ��kan advers reaksiyonlar�n insidans� Ulusal Kanser Enstit�s� - Ortak Toksisite Kriterleri (NCI-CTC) Derecesine g�re Tablo 1'de �zetlenmektedir. Listelenen istenmeyen etkiler TARCEVA ile tedavi edilen hastalarda plasebo grubuna g�re daha s�k (≥%3) ve TARCEVA grubunda hastalar�n en az %10'unda ortaya ��kan advers reaksiyonlard�r. Di�er klinik �al��malarda ortaya ��kan istenmeyen etkiler Tablo 2'de �zetlenmektedir. Klinik ara�t�rmalarda ortaya ��kan istenmeyen etkiler Tablo 1'de MedDRA organ sistemine g�re s�ralanm��t�r. �stenmeyen etkileri s�kl�klar�na g�re s�ralamak i�in �u terimler kullan�lm��t�r: �ok yayg�n (  1/10); yayg�n (  1/100, <1/10); yayg�n olmayan (  1/1.000, <1/100); seyrek (  1/10.000, <1/1.000); �ok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir s�kl�k gruplamas�nda, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet s�ras�na g�re sunulmaktad�r. K���k H�creli D��� Akci�er Kanseri (KHDAK) (TARCEVA, monoterapi olarak kullan�l�r.) EGFR Mutasyonlu Hastalar�n Birinci Basamak Tedavisi 154 hastada ger�ekle�tirilen a��k etiketli, randomize, Faz III ML20650 �al��mas�nda EGFR aktive edici mutasyonlar� olan KHDAK hastalar�n�n birinci basamak tedavisinde TARCEVA'n�n g�venlili�i 75 hastada de�erlendirilmi�tir. Bu hastalarda yeni g�venlilik sinyalleri g�zlenmemi�tir. ML20650 �al��mas�nda TARCEVA ile tedavi edilen hastalarda en s�k g�r�len yan etkiler d�k�nt� ve diyare olmu�tur (s�ras�yla %80 ve %57), �o�u Derece 1/2'dir ve giri�im olmadan y�netilebilmi�tir. Derece 3 d�k�nt� ve diyare, hastalar�n s�ras�yla %9'u ve %4'�nde g�r�lm��t�r. Derece 4 d�k�nt� veya diyare g�r�lmemi�tir. Hem d�k�nt� hem de diyare, hastalar�n %1'inde TARCEVA'n�n b�rak�lmas�na neden olmu�tur. D�k�nt� ve diyare i�in doz modifikasyonlar� (kesilmeler veya azaltmalar), s�ras�yla hastalar�n %11'i ve %7'sinde gerekli olmu�tur. �dame Tedavi Di�er iki �ift k�r, randomize, plasebo kontroll� Faz III �al��malar�nda BO18192 (SATURN) ve BO25460 (IUNO); TARCEVA, birinci basamak kemoterapiden sonra idame olarak uygulanm��t�r. Bu �al��malar, birinci basamak standart platin bazl� kemoterapiyi takiben ileri evre, tekrarlayan veya metastatik KHDAK'li toplam 1532 hastada y�r�t�lm�� ve yeni g�venlilik sinyalleri tan�mlanmam��t�r. BO18192 ve BO25460 �al��malar�nda TARCEVA ile tedavi edilen hastalarda en s�k g�r�len advers reaksiyonlar d�k�nt� (BO18192: t�m dereceler %49,2, derece 3: %6,0; BO25460: t�m dereceler %39,4, derece 3: %5,0) ve diyaredir (BO18192: t�m� dereceler %20,3, derece 3: %1,8 BO25460: t�m dereceler %24,2, derece 3: %2,5). Her iki �al��mada da Derece 4 d�k�nt� veya diyare g�zlenmemi�tir. BO18192 �al��mas�nda hastalar�n s�ras�yla %1'inde ve <%1'inde d�k�nt� ve diyare TARCEVA tedavisinin kesilmesine neden olurken, BO25460 �al��mas�nda hi�bir hasta d�k�nt� veya diyare nedeniyle TARCEVA tedavisini b�rakmam��t�r. BO18192 �al��mas�nda hastalar�n s�ras�yla %8,3 ve %3'�nde ve BO25460 �al��mas�nda hastalar�n s�ras�yla %5,6 ve %2,8'inde d�k�nt� ve diyare i�in doz modifikasyonlar� (kesilmeler veya azaltmalar) gerekli olmu�tur. �kinci ve �leri Basamak Tedavi Randomize, �ift-k�r bir �al��mada (BR.21; TARCEVA ikinci se�enek tedavi olarak uygulanm��t�r), d�k�nt� (%75) ve diyare (%54) en yayg�n rapor edilen advers reaksiyonlar olmu�tur. �o�u �iddet a��s�ndan Derece 1 veya Derece 2 d�zeyinde olmu� ve m�dahaleye gerek kalmaks�z�n d�zelmi�lerdir. Derece 3/4 d�k�nt� ve diyare TARCEVA ile tedavi edilen hastalar�n s�ras�yla %9'unda ve %6's�nda ortaya ��km��t�r ve her biri hastalar�n %1'inin �al��madan ayr�lmas� ile sonu�lanm��t�r. D�k�nt� ve diyare i�in hastalar�n s�ras�yla %6 ve %1'inde doz d�����ne ihtiya� olmu�tur. BR.21 �al��mas�nda, d�k�nt�n�n ba�lamas�na kadar ge�en medyan s�re 8 g�n ve diyarenin ba�lamas�na kadar ge�en medyan s�re 12 g�n olarak bulunmu�tur. Genel olarak, d�k�nt� g�n ����� alan b�lgelerde ortaya ��kabilen veya k�t�le�ebilen hafif veya orta �iddette eritemat�z ve papulopust�ler d�k�nt� olarak kendini belli etmektedir. G�n �����na maruz kalan hastalarda, koruyucu giysiler ve/veya g�ne� koruyucu preparat (�rn. mineral i�eren) kullan�m� �nerilebilir. Tablo 1: BR.21 (TARCEVA ile tedavi) ve PA.3 (TARCEVA+gemsitabin ile tedavi) �al��malar�nda hastalar�n %  10'unda g�r�len ve plasebo grubuna g�re daha s�k (≥ 3%) g�r�len yan etkiler Tarceva (BR.21) N = 485 Tarceva (PA.3) N = 259 S�kl�k kategorisi ve en y�ksek insidans NCI-CTC Derecesi T�m Derecel er 3 4 T�m Derecel er 3 4 MedDRA Tercih edilen terimi % % % % % % Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Enfeksiyon* 24 4 0 31 3 <1 �ok yayg�n Metabolizma ve beslenme hastal�klar� Anoreksiya Kilo azalmas� 52 - 8 - 1 - - 39 - 2 - 0 �ok yayg�n �ok yayg�n G�z hastal�klar� Kuru g�z sendromu (keratokonjonktivit sikka) Konjonktivit 12 12 0 <1 0 0 - - - - - - �ok yayg�n �ok yayg�n Psikiyatrik hastal�klar Depresyon - - - 19 2 0 �ok yayg�n Sinir sistemi hastal�klar� N�ropati Ba� a�r�s� - - - - - - 13 15 1 <1 <1 0 �ok yayg�n �ok yayg�n Solunum, g���s bozukluklar� ve mediastinal hastal�klar Dispne �ks�r�k 41 33 17 4 11 0 - 16 - 0 - 0 �ok yayg�n �ok yayg�n Gastrointestinal hastal�klar Diyare** Bulant� Kusma Stomatit Kar�n a�r�s� Dispepsi Flatulans 54 33 23 17 11 - - 6 3 2 <1 2 - - <1 0 <1 0 <1 - - 48 - - 22 - 17 13 5 - - <1 - <1 0 <1 - - 0 - 0 0 �ok yayg�n �ok yayg�n �ok yayg�n �ok yayg�n �ok yayg�n �ok yayg�n �ok yayg�n Tarceva (BR.21) N = 485 Tarceva (PA.3) N = 259 S�kl�k kategorisi ve en y�ksek insidans NCI-CTC Derecesi T�m Derecel er 3 4 T�m Derecel er 3 4 MedDRA Tercih edilen terimi % % % % % % Deri ve deri alt� doku hastal�klar� D�k�nt�*** Ka��nt� Kuru cilt Alopesi 75 13 12 - 8 <1 0 - <1 0 0 - 69 - - 14 5 - - 0 0 - - 0 �ok yayg�n �ok yayg�n �ok yayg�n �ok yayg�n Genel bozukluklar ve uygulama b�lgesine ili�kin hastal�klar Yorgunluk Pireksi Titreme 52 - - 14 - - 4 - - 73 36 12 14 3 0 2 0 0 �ok yayg�n �ok yayg�n �ok yayg�n * N�tropeni ile birlikte olan veya olmayan ciddi enfeksiyonlar pn�moni, sepsis ve deri alt� dokusu iltihab�n� i�ermektedir. ** Dehidrasyon, hipokalemi ve renal yetmezli�e yol a�abilir. *** Dermatit akneiform dahil d�k�nt� - E�ik alt�nda kalan y�zdeye denk gelir. Tablo 2: S�kl��a G�re Advers Etkilerin �zeti Sistem organ s�n�f� �ok yayg�n (≥1/10) Yayg�n (≥1/100 ila <1/10) Yayg�n olmayan (≥1/1.000 ila <1/100) Seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000) �ok seyrek (<1/10.000) G�z hastal�klar� - Kirpik de�i�iklikleri Solunum, g���s bozuklukla r� ve mediastinal hastal�klar� - Epistaksis - �nterstisyel akci�er hastal��� (�AH) Gastrointes tinal hastal�klar� Diyare -Gastrointestinal kanama - Gastrointestinal perforasyonlar Hepato- - Karaci�er - Karaci�er Keratit 4.9. Doz a��m� ve tedavisi Semptomlar: Sa�l�kl� ki�ilerde 1.000 mg'a varan ve kanser hastalar�nda 1.600 mg'a varan tek oral dozlar tolere edilmi�tir. Sa�l�kl� ki�ilerde tekrarlanan g�nde iki kez 200 mg dozu, doz uygulamas�n�n hen�z birka� g�n sonras�ndan itibaren k�t� tolere edilmi�tir. Bu �al��malar�n verilerine dayanarak, �nerilen dozun �zerinde diyare, d�k�nt� ve olas� karaci�er transaminazlar� y�kselmesi gibi �iddetli advers olaylar ortaya ��kabilir. Y�netim: Doz a��m�ndan ��phelenilmesi durumunda, TARCEVA kesilmeli ve semptomatik tedavi ba�lat�lmal�d�r. Depresyonu Anlamak Depresyon farkl� ki�ileri farkl� bi�imlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak �zere geni� alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur? Rahim Boyu ( Serviks ) Kanseri Rahim boynu (serviks) kanseri 35 ya� alt� kad�nlarda g�r�len vakalarda meme kanserinden sonra ikinci s�ray� al�r.Serviks kanserinin geli�mesi y�llarca s�rebilir.