VALCYTE 450 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA.

VALCYTE, Edinilmi� imm�n yetmezlik sendromu (AIDS) olan eri�kin hastalardaki sitomegalovir�s (CMV) retiniti tedavisinde, 4.2.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ Pozoloji ve uygulama �ekli Pozoloji/ uygulama s�kl��� ve s�resi: Dikkat: Doz a��m�ndan ka��nmak i�in, �nerilen dozlara kesinlikle uyulmas� gereklidir (bkz. B�l�m 4.4 ve 4.9). Valgansiklovir, oral dozlama sonras�nda h�zl� ve yo�un bir �ekilde gansiklovir'e metabolize olur. G�nde iki kere 900 mg oral olarak al�nan valgansiklovir, g�nde iki kere 5 mg/kg dozlamas�yla intraven�z al�nan gansiklovir'e terap�tik olarak e�de�erdir. 900 mg valgansiklovir oral ��zeltisinin uygulamas�n� takiben gansiklovir'in sistemik maruziyeti, 900 mg valgansiklovir tabletlerine e�de�erdir. Uygulama s�kl��� ve s�resi: Sitomegalovir�s (CMV) retiniti tedavisinde: Eri�kinler: CMV retinitinin ind�ksiyon tedavisinde: Aktif CMV retiniti olan eri�kin hastalarda �nerilen doz, 21 g�n s�reyle g�nde iki defa olmak �zere 900 mg'd�r. Uzun s�reli ind�ksiyon tedavisi, kemik ili�i toksisitesi riskini art�rabilir (bkz. B�l�m 4.4) . CMV retinitinin idame tedavisi: �nd�ksiyon tedavisinin devam�nda ya da inaktif CMV retiniti olan yeti�kin hastalarda �nerilen doz g�nde bir kez al�nan 900 mg'd�r. Retiniti k�t�le�en hastalar ind�ksiyon tedavisini tekrar edebilir, ancak viral ila� direnci olas�l���na dikkat edilmelidir (bkz. CMV retinitinin ind�ksiyon tedavisi). �dame tedavisinin s�resi bireysel olarak belirlenmelidir. �ocuklar: CMV retiniti tedavisi alan pediyatrik hastalarda VALCYTE'in g�venlili�i ve etkilili�i, yeterli ve iyi kontroll� klinik �al��malar ile kan�tlanmam��t�r. Solid organ transplantasyonunda CMV hastal���n�n �nlenmesinde: Eri�kinler: B�brek nakli hastalar�nda �nerilen doz, transplantasyondan sonraki 10 g�n i�inde ba�layarak ve transplantasyondan sonraki 100. g�ne kadar devam eden g�nde bir kez al�nan 900 mg'd�r. Transplantasyondan sonraki 200. g�ne kadar profilaksiye devam edilebilir (bkz. B�l�m 4.4, 4.8 ve 5.1). B�brek nakli haricinde solid organ nakli alm�� eri�kin hastalarda �nerilen doz, transplantasyondan sonraki 10 g�n i�inde ba�layarak ve transplantasyondan sonraki 100. g�ne kadar devam eden, g�nde bir kez al�nan 900 mg'd�r. �ocuklar: Do�umdan itibaren, CMV hastal��� geli�tirme riski olan pediyatrik solid organ nakli hastalar�nda �nerilen g�nl�k VALCYTE dozu, v�cut y�zeyi alan�na (VYA) ve Schwartz form�l�nden elde edilen kreatinin klerensine (KrKlS) dayanmakta ve a�a��daki denklem kullan�larak hesaplanmaktad�r: Pediyatrik doz (mg) = 7 x VYA x KrKlS (L�tfen a�a��da yer alan Mosteller VYA form�l� ve Schwartz Kreatinin Klerensi form�llerine bak�n�z). E�er hesaplanan Schwartz kreatinin klerensi 150 mL/dak/1,73 m'yi ge�erse, denklemde maksimum de�er olarak 150 mL/dak/1,73 m kullan�lmal�d�r. Mosteller VYA (m) = Schwartz Kreatinin Klerensi (mL/dk/1,73 m) = Burada k de�eri; 2 ya��ndan k���k hastalar i�in 0,45 2-13 ya� erkek �ocuklar i�in 0,55 2-16 ya� k�z �ocuklar i�in 0,55 13-16 ya� erkek �ocuklar i�in 0,7 olarak al�n�r. L�tfen 16 ya��ndan b�y�k hastalar i�in eri�kin dozunu dikkate al�n�z. Verilen k de�erleri, serum kreatin �l��m� i�in kullan�lan Jaffe y�ntemine dayanmaktad�r ve enzimatik y�ntemler kullan�lmas� halinde d�zeltme gerektirebilir. * Belirli alt pop�lasyonlarda k de�erinin d���r�lmesi gerekebilir (�rn. d���k do�um a��rl���na sahip olan pediyatrik hastalarda). Pediyatrik b�brek nakli hastalar�nda, �nerilen g�nl�k mg dozuna (7 x VYA x KrKlS) nakil i�leminden sonraki 10 g�n i�inde ba�lanmal�d�r ve nakilden sonraki 200. g�ne kadar devam edilmelidir. B�brek nakli haricinde herhangi bir solid organ nakli alan pediyatrik hastalarda, �nerilen g�nl�k mg dozuna (7 x VYA x KrKlS) nakil i�leminden sonraki 10 g�n i�inde ba�lanmal�d�r ve nakilden sonraki 100. g�ne kadar devam edilmelidir. Ger�ek verilebilir doz i�in, hesaplanan doz 25 mg'�n katlar�na art�r�larak yuvarlanmal�d�r. Oral dispenser mL olarak derecelendirilir. 50 mg'l�k doz 1 mL'ye e�de�erdir: Valgansiklovir dozu VALCYTE oral ��zelti i�in uygulanacak doz 50 mg 1 mL 75 mg 1,5 mL 100 mg 2 mL 500 mg 10 mL E�er hesaplanan doz 900 mg (2x9 mL)'� ge�erse, maksimum doz olan 900 mg (2x9 mL) uygulanmal�d�r. VALCYTE oral ��zelti, tedaviyi yukar�daki form�lde hesaplanan doza g�re uygulama �ans� vermesi a��s�ndan tercih edilen form�lasyondur, fakat e�er hesaplanan doz ile mevcut doz aras�ndaki sapma %10'dan az ise ve hasta tablet yutabilir durumda ise VALCYTE film kapl� tabletler de tercih edilebilir. �rne�in al�nacak dozun, 405 mg ile 495 mg aras�nda bir de�er olarak hesapland��� durumda 1 adet 450 mg tablet kullan�labilir. Profilaksi d�nemi boyunca, hastan�n serum kreatinin seviyelerinin, boy ve v�cut a��rl���ndaki de�i�ikliklerin d�zenli olarak takip edilmesi ve buna g�re uygun dozun tekrar d�zenlenmesi �nerilmektedir. Uygulama �ekli: VALCYTE oral yoldan uygulan�r ve m�mk�nse yiyeceklerle birlikte al�nmal�d�r (bkz. B�l�m 5.2). Bu t�bbi �r�n� kullanmadanya da uygulamadan �nce al�nmas� gereken �nlemler: VALCYTE oral ��zelti i�in tozu, oral uygulama �ncesinde suland�rmak gerekmektedir. �ki oral dozlama dispenseri 0,5 mL derecelendirme ile 10 mL'ye (500 mg) kadar hacim sa�lamaktad�r. Hastalar�n kutuda bulunan dispenseri kullanmas� �nerilmektedir. VALCYTE oral ��zelti i�in oral uygulamadan �nce tozun suland�r�lmas� ile ilgili talimatlar i�in B�l�m 4.4 ve B�l�m 6.6'ya bak�n�z. �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler: B�brek yetmezli�i: Serum kreatinin ya da kreatinin klerens d�zeyleri dikkatle izlenmelidir. Kreatinin klerensi do�rultusunda, a�a��daki tabloda g�sterildi�i �ekilde doz ayarlamas� gereklidir (bkz. B�l�m 4.4 ve 5.2) . Tablo 1. B�brek yetmezli�i olan hastalarda VALCYTE oral ��zelti i�in toz dozu KrKl (mL/dk) �nd�ksiyon dozu �dame/�nleme dozu  60 40 – 59 25 – 39 10 –24 < 10 G�nde iki kez 900 mg G�nde iki kez 450 mg G�nde bir kez 450 mg G�nde bir kez 225 mg 200 mg (diyaliz sonras� haftada �� defa) G�nde bir kez 900 mg G�nde bir kez 450 mg G�nde bir kez 225 mg G�nde bir kez 125 mg 100 mg (diyaliz sonras� haftada �� defa) Kreatinin klerensi, serum kreatinine ba�l� olarak a�a��daki form�l yard�m�yla hesaplan�r: Erkekler i�in = (140 – ya� [y�l]) x (v�cut a��rl��� [kg]) (72) x (0,011 x serum kreatinin [mikromol/L]) Kad�nlar i�in= 0,85 x erkeklerdeki de�er B�brek yetmezli�i olan hastalar i�in dozaj: Valgansiklovir dozu VALCYTE oral ��zelti i�in uygulanacak doz 125 mg 2,5 mL 225 mg 4,5 mL 450 mg 9 mL Hemodiyalize giren hastalar: Hemodiyaliz alan hastalarda (KrKl < 10 mL/dk) doz ayarlamas� gereklidir (bkz. B�l�m 4.4 ve 5.2) ve doz tavsiyesi yukar�daki Tablo 1'de verilmi�tir. Karaci�er yetmezli�i: VALCYTE'�n etkilili�i ve g�venlili�ine ili�kin �al��ma yoktur (bkz. B�l�m 5.2) . Pediyatrik pop�lasyon: Pediyatrik solid organ nakli hastalar�n�n dozlanmas�, hastan�n b�brek fonksiyonu ve v�cut y�zey alan�na ba�l� olarak bireyselle�tirilir. Geriyatrik pop�lasyon: Bu hasta pop�lasyonundaki g�venlilik ve etkililik hen�z belirlenmemi�tir. 65 ya� �st� yeti�kinlerde herhangi bir �al��ma yap�lmam��t�r. B�brek klerens d�zeyleri ya� ile birlikte azald���ndan, VALCYTE geriyatrik hastalarda b�brek durumlar� g�z �n�nde bulundurularak uygulanmal�d�r (bkz. Tablo 1). A��r l�kopeni, n�tropeni, anemi, trombositopeni ve pansitopeni olan hastalar: Tedaviye ba�lamadan �nce �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri b�l�m�ne bak�n�z. VALCYTE ile tedavi s�ras�nda kan h�creleri say�m�nda ciddi bir bozulma varsa, hematopoetik b�y�me fakt�rleriyle tedavi ve/veya doz azalt�mlar�n�n g�ndeme getirilmesi �nerilir (bkz. B�l�m 4.4). 4.3. Kontrendikasyonlar VALCYTE, valgansiklovir, gansiklovir, ya da ilac�n bile�enlerinden herhangi birine kar�� a��r� duyarl� oldu�u bilinen hastalarda kontrendikedir. 4.4. �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri �apraz a��r� duyarl�l�k Gansiklovir ile asiklovir ve pensiklovirin kimyasal yap�s�n�n benzerli�i nedeniyle, bu ila�lar aras�nda bir �apraz a��r� duyarl�l�k reaksiyonu olu�mas� m�mk�nd�r. Bu nedenle, asiklovir ve pensiklovire (veya �n ila�lar�, s�ras�yla valasiklovir veya famsiklovir) kar�� a��r� duyarl�l��� oldu�u bilinen hastalarda VALCYTE re�ete edilirken dikkatli olunmal�d�r. Kullanmadan �nce al�nacak �nlemler Teratojenik karakteri nedeni ile, VALCYTE tozu ve suland�r�lm�� sol�syonu dikkatle ele al�nmal�d�r. �nhalasyondan ka��n�lmal�d�r. E�er toz veya sol�syon direkt ciltle temas ederse, bu b�lge su ve sabun ile iyice y�kanmal�d�r. E�er sol�syon g�z�n�ze bula��rsa, g�z derhal su ile iyice y�kanmal�d�r (bkz. B�l�m 6.6). Mutajenite, teratojenisite, karsinojenisite, do�urganl�k ve kontrasepsiyon Valgansiklovir tedavisine ba�lamadan �nce, hastalar fetusa y�nelik potonsiyel riskler konusunda uyar�lmal�d�r. Hayvan deneylerinde gansiklovirin mutajenik, teratojenik ve karsinojenik oldu�u ve �reme yetene�ini bask�lad��� g�r�lm��t�r. Bu sebeple VALCYTE insanlarda potansiyel bir teratojen ve karsinojen olarak kabul edilebilir ve do�um kusurlar�na ve kansere yol a�ma potansiyeli vard�r (bkz. B�l�m 5.3). Klinik ve klinik d��� �al��malara ba�l� olarak VALCYTE'�n ayr�ca spermatogenezin ge�ici veya kal�c� olarak inhibisyonuna neden oldu�u d���n�lmektedir. �ocuk do�urma potansiyeline sahip kad�nlara, tedavi s�ras�nda ve tedaviden sonra en az 30 g�n boyunca etkili bir kontrasepsiyon y�ntemi kullanmalar� �nerilmelidir. Erkek hastalara, kad�n partnerin kesinlikle gebe kalma riski bulunmad��� durumlar d���nda, tedavi s�ras�nda ve tedaviden sonra en az 90 g�n boyunca, bariyer y�ntemiyle kontrasepsiyon uygulamalar� tavsiye edilmelidir (bkz. B�l�m 4.6, 4.8 ve 5.3). Valgansiklovir uzun vadede karsinojenisite ve �reme toksisitesi yaratma potansiyeline sahiptir. Miyelosupresyon VALCYTE (ve gansiklovir) ile tedavi edilen hastalarda, a��r l�kopeni, n�tropeni, anemi, trombositopeni, pansitopeni, kemik ili�i depresyonu ve aplastik anemi g�zlenmi�tir. Mutlak n�trofil say�m� 500 h�cre/mcL'den, ya da trombosit say�m� 25.000/mcL'den, veya hemoglobin 8 g/dL'den d���k ise, tedavi ba�lat�lmamal�d�r (bkz. B�l�m 4.2 ve 4.8) . Profilaksi i�in kullan�m�n 100 g�n� a�mas� halinde l�kopeni ve n�tropeni geli�me riski dikkate al�nmal�d�r (bkz. B�l�m 4.2, 4.8 ve 5.1). VALCYTE, �nceden var olan hematolojik sitopeni veya ila�la ilgili hematolojik sitopeni hikayesi olan hastalarda ve radyoterapi alan hastalarda dikkatle kullan�lmal�d�r. Tedavi s�resince tam kan ve trombosit say�mlar� d�zenli olarak izlenmelidir. B�brek yetmezli�i olan ve pediyatrik hastalarda, hastan�n nakil klini�ine her gitmesinde hematolojik izlemin artt�r�lmas� gerekebilir. A��r l�kopeni, n�tropeni, anemi ve/veya trombositopeni olan hastalarda, hematopoetik b�y�me fakt�rleriyle tedavi ve/veya doz azalt�mlar�n�n g�ndeme getirilmesi �nerilir (bkz. B�l�m 4.2 ve 4.8) . B�brek yetmezli�i B�brek fonksiyonlar� bozuk olan hastalarda, kreatinin klerensine ba�l� olarak doz ayarlamalar� gereklidir (bkz. B�l�m 4.2 ve 5.2) . Di�er ila�larla kullan�m� �mipenem-silastatin ve gansiklovir almakta olan hastalarda konv�lsiyonlar bildirilmi�tir. VALCYTE, olas� yararlar� potansiyel risklerine a��r basmad��� s�rece, imipenem-silastatin ile e� zamanl� olarak kullan�lmamal�d�r (bkz. B�l�m 4.5) . Didanozin, miyelosupresif ajanlar (�rn. zidovudin) ya da b�brek fonskiyonlar�n� etkileyen ajanlar ve VALCYTE ile ayn� anda tedavi g�ren hastalar eklenmi� toksisite i�in yak�ndan dikkatle izlenmelidir (bkz. B�l�m 4.5) . Transplantasyonda CMV hastal���n�n profilaktik tedavisi i�in VALCYTE kullan�m�yla ilgili yap�lan kontroll� klinik �al��malar (bkz. B�l�m 5.1) akci�er ve ba��rsak nakli hastalar�n� i�ermemi�tir. Bu y�zden, bu nakil hastalar�ndaki deneyim s�n�rl�d�r. VALCYTE oral ��zelti i�in toz, sodyum benzoat i�erir. Benzoatlar ciltte, g�zlerde ve mukoz membranlarda hafif tahri�e yol a�ar. VALCYTE her dozunda 10 g'dan az mannitol ihtiva eder. Hafif derecede laksatif etkisi olabilir. Kontroll� diyet Bu t�bbi �r�n her dozunda 0,188 mg/mL sodyum ihtiva eder. Bu durum sodyum diyetinde olan hastalar i�in g�z �n�nde bulundurulmal�d�r. Bu t�bbi �r�n 12g �i�ede 100 mg ve suland�r�ld�ktan sonra 1mg/ml konsantrasyonda sodyum benzoat ihtiva eder. Benzoat tuzu yenido�anda (4 haftal�k olana kadar) sar�l�k riskini art�rabilir. 4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri Valgansiklovir ile g�r�len ila� etkile�meleri: VALCYTE ile in-vivo ila� etkile�im �al��mas� yap�lmam��t�r. VALCYTE, gansiklovire metabolize oldu�undan; gansiklovir ile ili�kili sistemik ila� etkile�meleri, VALCYTE i�in de beklenebilir. Gansiklovir ile g�r�len ila� etkile�meleri: Farmakokinetik etkile�imler Probenesid Oral gansiklovir ile verilen probenesid, gansiklovirin renal klerensinde istatistiksel olarak anlaml� (%20) bir azalma ile sonu�lanm��; bu ise gansiklovirin v�cutta kal�� s�resinde istatistiksel olarak anlaml� (%40) bir art��a yol a�m��t�r. Bu de�i�iklikler, b�brek t�b�llerinden sekresyonda yar��mal� bir etkile�im mekanizmas� ile uyumludur. Bu nedenle probenesid ve VALCYTE almakta olan hastalar, gansiklovir toksisitesi y�n�nden yak�ndan izlenmelidirler. Didanozin Gansiklovir (hem intraven�z hem oral) ile birlikte verildi�inde, didanozin plazma konsantrasyonlar� s�rekli olarak y�ksek bulunmu�tur. 5 ve 10 mg/kg/g�n intraven�z dozlarda didanozin EAA de�erlerinde %38 ile %67 aral���nda de�i�en art��lar g�zlenmi�tir, dolay�s�yla bu ila�lar�n ayn� anda kullan�lmas�n�n farmakokinetik etkile�imi konfirme edilmi�tir. Gansiklovir konsantrasyonlar� �zerinde klinik olarak belirgin bir etki bulunmamaktad�r. Hastalar didanozin toksisitesi (�rn. pankreatit) i�in yak�ndan izlenmelidir (bkz. B�l�m 4.4) . Di�er antiretroviraller Sitokrom P450 izoenzimleri gansiklovir farmakokineti�inde herhangi bir rol oynamamaktad�r. Bunun sonucu olarak, proteaz inhibit�rleri ve non n�kleozid ters (revers) transkriptaz inhibit�rleri (NNRTI) ile farmakokinetik etkile�im m�mk�n g�z�kmemektedir. Farmakodinamik etkile�imler �mipenem-silastatin Gansiklovir ile e�-zamanl� olarak imipenem-silastatin alan hastalarda konv�lsiyonlar bildirilmi�tir. Beklenen yararlar olas� risklere kar�� a��r basmad��� s�rece bu ila�lar e� zamanl� olarak kullan�lmamal�d�r (bkz. B�l�m 4.4) . Zidovudin Hem zidovudinin hem de gansiklovirin n�tropeni ve anemiye neden olma potansiyeli bulunmaktad�r. Bu iki ila� birlikte verdi�inde farmakodinamik etkile�im olu�abilmektedir. Baz� hastalar tam dozda e� zamanl� tedaviyi tolere edemeyebilirler (bkz. B�l�m 4.4) . Potansiyel ila� etkile�imleri Gansiklovir/valgansiklovir, miyelosupresif veya b�brek yetmezli�i ile ili�kili olan di�er ila�lar ile birlikte verildi�inde toksisite artabilir. Buna n�kleozidler (�rn. zidovudin, didanozin, stavudin) ve n�kleotid analoglar� (�rn. tenofovir, adefovir), immunos�presanlar (�rn. siklosporin, takrolimus, mikofenolat mofetil), antineoplastik ajanlar (�rn. doksorubisin, vinblastin, vinkristin, hidroksi�re) ve anti-enfektiv ajanlar (trimetoprim/s�lfonamidler, dapson, amfoterisin B, flusitosin, pentamidin) dahildir. Bu nedenle bu ila�lar�n valgansiklovir ile birlikte uygulanmalar� yaln�zca, beklenen yararlar olas� risklere kar�� a��r bast���nda g�ndeme getirilmelidir (bkz. B�l�m 4.4). 4.6. Gebelik ve laktasyon Gebelik kategorisi: C �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar/ Do�um kontrol� (Kontrasepsiyon) �reme toksisitesi ve teratojenite potansiyeli nedeniyle, �ocuk do�urma potansiyeli olan kad�nlar�n tedavi s�resince ve tedaviden sonra en az 30 g�n boyunca etkili do�um kontrol y�ntemi kullanmalar� �nerilmelidir. E�er partnerlerinin hamilelik riski bulunmad��� kesin de�ilse, erkek hastalara, VALCYTE tedavisi s�ras�nda ve tedaviden sonra en az 90 g�n boyunca, bariyer y�ntemiyle kontrasepsiyon uygulamalar� tavsiye edilmelidir (bkz. B�l�m 4.4 ve 5.3). Gebelik d�nemi Hayvanlar �zerinde yap�lan �al��malar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal geli�im ve/veya do�um ve/veya do�um sonras� geli�im �zerindeki etkiler bak�m�ndan yetersizdir (bkz. B�l�m 5.3). �nsanlara y�nelik potansiyel risk bilinmemektedir. Hamile kad�nlarda VALCYTE kullan�m� ile ilgili yeterli bilgi yoktur. VALCYTE'�n aktif metaboliti olan gansiklovir plasentaya kolayl�kla ge�mektedir. Farmakolojik etki mekanizmas� ve hayvan �reme toksisite �al��malar� esas al�narak insanlarda teorik olarak teratojenik riski vard�r. Annede beklenen yarar fetus �zerindeki potansiyel risklere kar�� a��r basmad��� s�rece, gebe kad�nlarda VALCYTE kullan�lmas�ndan ka��n�lmal�d�r. Laktasyon d�nemi Gansiklovirin anne s�t�ne ge�ip ge�medi�i bilinmemektedir, fakat gansiklovirin anne s�t�ne ge�mesi ve bebekte ciddi advers reaksiyonlara yol a�mas� olas�l��� ihmal edilemez. Hayvan verileri, gansiklovirin emziren s��anlar�n s�t�ne ge�ti�ini g�stermektedir. Bu nedenle, VALCYTE kullan�m� s�ras�nda emzirme b�rak�lmal�d�r. �reme yetene�i/ Fertilite CMV profilaksisi i�in 200 g�ne kadar VALCYTE tedavisi g�ren renal transplant hastalar� ile yap�lan k���k bir klinik �al��ma, valgansiklovirin spermatogenez �zerindeki etkisini, tedavi tamamland�ktan sonra �l��len sperm yo�unlu�unda ve motilitesinde azalma olarak g�stermi�tir. Bu etkinin VALCYTE tedavisinin kesilmesinden yakla��k alt� ay sonra geri d�n��l� oldu�u ve tedavi edilmeyen kontrollerde g�zlenenlerle kar��la�t�r�labilir seviyelerde ortalama sperm yo�unlu�u ve motilitesinin geri kazan�ld��� g�r�lmektedir. Hayvan �al��malar�nda, gansiklovir erkek ve di�i farelerde do�urganl��� bozmu�tur ve farelerde, s��anlarda ve k�peklerde klinik olarak ilgili oldu�u d���n�len dozlarda spermatogenezi inhibe etti�i ve testik�ler atrofiye yol a�t��� g�sterilmi�tir. Klinik ve klinik d��� �al��malara dayanarak, gansiklovir (ve valgansiklovirin) insan spermatogenezinin ge�ici veya kal�c� inhibisyonuna neden olabilece�i d���n�lmektedir (bkz. B�l�m 4.4 ve 5.3). 4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler Ara� ve makine kullanma yetene�ine etkileri �zerine herhangi bir �al��ma yap�lmam��t�r. VALCYTE ve/veya gansiklovir kullan�m�nda konv�lsiyonlar, sedasyon, sersemlik, ataksi ve/veya konf�zyon bildirilmi�tir. Ortaya ��kabilecek bu t�r etkiler, hastan�n ara� ve makine kullanma becerileri de dahil olmak �zere, uyan�k ve tetikte olmay� gerektiren i�leri etkileyebilir, hastalar bu y�nden uyar�lmal�d�r. 4.8. �stenmeyen etkiler G�venlilik profilinin �zeti: Valgansiklovir, gansiklovirin bir �n-ilac�d�r ve oral uygulama sonras�nda h�zla gansiklovire metabolize olur. Dolay�s�yla, gansiklovir kullan�m�yla ili�kili oldu�u bilinen istenmeyen etkilerin, VALCYTE ile de ortaya ��kabilece�i beklenebilir. VALCYTE ile yap�lan klinik �al��malarda g�zlenen istenmeyen etkilerin hepsi de, �nceden gansiklovir ile g�zlenmi�tir. Bu nedenle, IV veya oral gansiklovir (farmas�tik form art�k mevcut de�ildir) veya valgansiklovir ile bildirilen advers ila� reaksiyonlar�, a�a��da verilen advers ila� reaksiyonlar� tablosuna dahil edilmi�tir. Valgansiklovir/gansiklovir ile tedavi edilen hastalarda, en ciddi ve s�k g�r�len advers ila� reaksiyonlar� hematolojik reaksiyonlard�r ve bunlara n�tropeni, anemi ve trombositopeni dahildir (bkz. B�l�m 4.4). Advers etkiler tablosunda verilen g�r�lme s�kl�klar�, gansiklovir veya valgansiklovir ile idame tedavisi alan hasta pop�lasyonu havuzundan (n=1.704) elde edilmi�tir. �stisna olarak, anafilaktik reaksiyon, agran�lositoz ve gran�lositopeni i�in g�r�lme s�kl�klar� ise pazarlama sonras� deneyimden elde edilmi�tir. Advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ s�n�f�na g�re listelenmi�tir. G�r�lme s�kl��� kategorileri a�a��daki sisteme g�re belirlenmi�tir: �ok yayg�n (≥ 1/10); yayg�n (≥ 1/100 ile < 1/10); yayg�n olmayan (≥ 1/1.000 ile < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ile < 1/1.000); �ok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Gansiklovir/valgansiklovirin genel g�venlilik profili HIV ve transplant pop�lasyonlar� aras�nda tutarl�d�r, ancak retina ayr�lmas� yaln�zca CMV retiniti hastalar�nda bildirilmi�tir. Bununla birlikte, baz� reaksiyonlar�n s�kl���nda farkl�l�klar vard�r. Valgansiklovir, intraven�z gansiklovir'e k�yasla, daha y�ksek diyare riski ile ili�kilendirilmi�tir. Y�ksek ate�, kandida enfeksiyonlar�, depresyon, ciddi n�tropeni (ANC <500/mcL) ve deri reaksiyonlar� HIV hastalar�nda daha s�k bildirilmi�tir. Organ nakli alan hastalarda b�brek ve karaci�er fonksiyon bozuklu�u daha s�k bildirilmi�tir. Tablo 1 S�kl�k ve sistem organ s�n�f�na g�re advers ila� reaksiyonlar� Sistem organ s�n�f� �ok yayg�n Yayg�n Yayg�n olmayan Seyrek Enfeksiyonlar Oral Sepsis ve kandiyazis (bakteriyemi, enfestasyonlar dahil kandida viremi), enfeksiyonlar�, influenza, sel�lit, �st solunum idrar yollar� yollar� enfeksiyonu enfeksiyonu Kan ve lenfatik sistemi hastal�klar� N�tropeni, anemi Trombositopeni, l�kopeni, pansitopeni Kemik ili�i depresyonu Aplastik anemi, agran�lositoz*, gran�lositopeni* Ba����kl�k sistemi hastal�klar� A��r� duyarl�l�k Anafilaktik reaksiyonlar* Metabolizma ve beslenme hastal�klar� ��tah azalmas� Kilo kayb� Psikiyatrik hastal�klar Depresyon, anksiyete, zihin kar���kl��� durumu, Ajitasyon, psikotik bozukluklar, hal�sinasyon, anormal d���nceler Sinir sistemi hastal�klar� Ba� a�r�s� Uykusuzluk, disguzi (tat alma bozukluklar�), hipoastezi, parestezi, n�bet, periferik n�ropati, ba� d�nmesi (sersemlik hali), Tremor G�z hastal�klar� G�rme bozukluklar�, makular �dem, retina dekolman�**, g�zde u�u�an cisimler, g�z a�r�s�, konjonktivit Kulak ve i� kulak hastal�klar� Kulak a�r�s� Sa��rl�k Kardiyak hastal�klar� Aritmiler, Vask�ler hastal�klar� Hipotansiyon Solunum, g���s bozukluklar� ve mediastinal hastal�klar Dispne, �ks�r�k Gastrointestinal hastal�klar� �shal, bulant�, kusma, kar�n �st kar�n a�r�s�, dispepsi, a�r�s� kab�zl�k, gaz, disfaji, a��z �lseri, kar�nda �i�kinlik, pankreatit Hepato-bilier hastal�klar� Karaci�er fonksiyonlar�nda anormallik, kan alkalin fosfataz y�kselmesi, aspartat aminotransferaz y�kselmesi, alanin aminotransferaz y�kselmesi Deri ve derialt� doku hastal�klar� Dermatit Gece terlemesi, ka��nt�, d�k�nt�, alopesi �rtiker, cilt kurulu�u Kas-iskelet bozukluklar�, ba� dokusu ve kemik hastal�klar� S�rt a�r�s�, miyalji, altralji, kas kramplar� B�brek ve idrar yolu hastal�klar� Azalm�� renal kreatinin klerensi, b�brek fonksiyon bozuklu�u, artm�� kan kreatinin d�zeyi Hematuri, b�brek yetmezli�i �reme sistemi ve meme hastal�klar� Erkeklerde infertilite Genel bozukluklar ve uygulama b�lgesine ili�kin hastal�klar Y�ksek ate�, yorgunluk �rperme- titreme, a�r�, halsizlik, asteni G���s a�r�s� *Bu advers reaksiyonlar�n s�kl�klar� pazarlama sonras� deneyimden t�retilmi�tir. **Retina dekolman�, yaln�zca CMV retiniti i�in tedavi edilen HIV hastalar�nda bildirilmi�tir. Se�ilen advers reaksiyonlar�n tan�m� N�tropeni N�tropeni riski, tedavi �ncesi n�trofil say�s�na dayanarak tahmin edilemez. N�tropeni genellikle ind�ksiyon tedavisinin birinci veya ikinci haftas�nda olu�ur. H�cre say�s� genellikle ilac�n kesilmesinden veya dozun azalt�lmas�ndan sonra 2-5 g�n i�inde normale d�ner (bkz. B�l�m 4.4). Trombositopeni Ba�lang��ta trombosit say�s� d���k (<100.000/mcL) olan hastalarda trombositopeni geli�tirme riski artar. �mmunsupresif ila�larla tedaviye ba�l� iyatrojenik immumsupresyona sahip hastalar, trombositopeni a��s�ndan AIDS hastalar�na g�re daha y�ksek risk alt�ndad�r (bkz. B�l�m 4.4). �iddetli trombositopeni, hayat� tehdit edici kanama ile ili�kilendirilebilir. Tedavi s�resinin veya endikasyonun advers reaksiyonlara etkileri A��r n�tropeni (<500 ANC/mcL), valgansiklovir, intraven�z veya oral gansiklovir ile tedavi g�ren CMV retiniti hastalar�nda (%14), valgansiklovir veya oral gansiklovir alan solid organ transplantasyonu hastalar�na g�re daha s�k g�r�lm��t�r. Nakilden 100 g�n sonras�na kadar valgansiklovir veya oral gansiklovir alan hastalarda a��r n�tropeni insidans� s�ras�yla %5 ve %3 iken nakilden 200 g�n sonras�na kadar valgansiklovir alan hastalardaki a��r n�tropeni insidans� %10'dur. CMV retinitis hastalar�na k�yasla, nakil sonras� 100 g�n veya 200 g�ne kadar hem valgansiklovir hem de oral gansiklovir ile tedavi edilen solid organ nakli alan hastalarda, serum kreatininde g�r�len art�� daha fazlad�r. Bununla birlikte, b�brek fonksiyon bozuklu�u solid organ nakli hastalar�nda s�k g�r�len bir durumdur. VALCYTE'�n genel g�venlilik profili, y�ksek riskli b�brek hastalar�nda, profilaksinin 200 g�ne kadar uzat�lmas�yla de�i�memi�tir. L�kopeni 200 g�n kolunda bir miktar daha fazla insidansta g�r�l�rken, n�tropeni, anemi ve trombositopeni insidans� her iki kolda da benzer olmu�tur. Pediyatrik hastalar VALCYTE, gansiklovire maruziyet s�resi 2-200 g�n aras�nda olmak �zere, CMV hastal��� geli�tirme riski olan 179 pediyatrik solid organ nakli hastas�nda (3 hafta ila 16 ya� aras�) ve semptomatik konjenital CMV hastal��� olan 133 yenido�anda (2 g�n ile 31 g�n aras�) ara�t�r�lm��t�r. Pediyatrik klinik �al��malarda en yayg�n bildirilen advers olaylar ishal, bulant�, n�tropeni, l�kopeni ve anemidir. Solid organ nakli hastalar�nda, pediyatrik hastalardaki genel g�venlilik profili eri�kinler ile kar��la�t�r�ld���nda benzerdir. Pediyatrik solid organ nakli hastalar�nda y�r�t�len iki klinik �al��mada da n�tropeni s�kl���n�n, eri�kin hastalara k�yasla, hafif�e daha y�ksek oldu�u bildirilmi�tir, fakat pediyatrik pop�lasyon i�in n�tropeni ile enfeksiy�z advers olaylar aras�nda herhangi bir korelasyon saptanmam��t�r. Yenido�anlarda ve bebeklerde sitopeni riskinin daha y�ksek olmas�, bu ya� gruplar�nda kan say�mlar�n�n dikkatlice izlenmesini gerektirir (bkz. B�k�m 4.4). Pediyatrik b�brek nakli hastalar�nda valgansiklovir maruziyetinin 200 g�ne kadar uzamas� advers olay g�r�lme s�kl���nda genel bir art�� ile ili�kilendirilmemi�tir. 100. g�ne kadar tedavi edilen pediyatrik hastalar ve 100. g�ne veya 200. g�ne kadar tedavi edilen eri�kin b�brek nakli hastalar� ile kar��la�tr�ld���nda, ciddi n�tropeni (ANC < 500/ mcL) g�r�lme s�kl��� 200. g�ne kadar tedavi edilen pediyatrik hastalarda daha y�ksektir (bkz. B�l�m 4.4). VALCYTE ile tedavi edilen semptomatik konjenital CMV enfeksiyonu olan yenido�an veya bebeklerde s�n�rl� veri olmas�na ra�men, g�venlili�in valgansiklovir/ gansiklovir'in bilinen g�venlilik profili ile tutarl� oldu�u g�r�nmektedir. ��pheli advers reaksiyonlar�n raporlanmas�: Ruhsatland�rma sonras� ��pheli ila� advers reaksiyonlar�n�n raporlanmas� b�y�k �nem ta��maktad�r. Raporlama yap�lmas�, ilac�n yarar/risk dengesinin s�rekli olarak izlenmesine olanak sa�lar. Sa�l�k mesle�i mensuplar�n�n herhangi bir ��pheli advers reaksiyonu T�rkiye Farmakovijilans Merkezi (T�FAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99) 4.9. Doz a��m� ve tedavisi Valgansiklovir ve intraven�z gansiklovir ile edinilen doz a��m� deneyimleri Valgansiklovir doz a��m�n�n ayn� zamanda, renal toksisitede art�� ile de sonu�lanabilece�i beklenmektedir (bkz. B�l�m 4.2 ve 4.4). Klinik ara�t�rmalardan ve pazarlama sonras� kullan�m deneyimlerinden baz�lar� �l�mc�l sonu�lara yol a�an, intraven�z gansiklovir i�in yap�lan doz a��m bildirimleri gelmi�tir. Bu olgular�n baz�lar�nda herhangi bir istenmeyen olay bildirilmemi�tir. Hastalar�n b�y�k �o�unlu�unda, a�a��daki istenmeyen olaylar�n bir ya da daha fazlas� ortaya ��km��t�r: Hematolojik toksisite: pansitopeni, kemik ili�i yetmezli�i, l�kopeni, n�tropeni, gran�lositopeni dahil miyelosupresyon Tiroid Kanseri En s�k g�r�len tiroid kanseri t�r� olan papiller tiroid kanseri, t�m tiroid kanserlerinin yakla��k %70'ini olu�turur. S�rt A�r�s� S�rt a�r�s� birden bire ortaya ��k�p �iddetli (akut) olabilir veya zamanla geli�ip daha uzun s�reli sorunlara (kronik) neden olabilir.