⚠️ Uyarılar
Hematolojik:
�nerilen doz ve tedavi �emas�na g�re uygulanan BUS�LVEX, b�t�n hastalarda yo�un kemik ili�i depresyonuna yol a�ar. Buna ba�l� olarak a��r gran�lositopeni, trombositopeni, anemi veya bunlar�n herhangi bir kombinasyonu geli�ebilir. Bu nedenle, tedavi s�resince, l�kosit alt grup da��l�m� da dahil olmak �zere tam kan say�m� ve trombosit say�mlar� s�k�a tekrarlanmal� ve iyile�me tamamlan�ncaya kadar g�zlenmelidir. N�tropenik d�nemde (bakteriyel, fungal, viral) enfeksiyonlar�n �nlenmesi ve kontrol� amac�yla, antienfektif ila�lar�n prof�laktik veya ampirik kullan�m� d���n�lmelidir. T�bbi olarak gerek duyuldu�unda, trombosit ve eritrosit deste�inin yan� s�ra, gran�losit koloni stim�le eden fakt�r (G-CSF) gibi b�y�me fakt�rleri de uygulanmal�d�r.
Eri�kinlerde, otolog ve allogenik kemik ili�i nakli sonras�nda ortalama 4 g�n i�inde, hastalar�n %100��nde mutlak n�trof�l say�s� 0,5xl0
9
/L�nin alt�na d��m�� ve (s�ras�yla) ortalama 10. ve 13. g�nde d�zelmi�tir (ortalama n�tropeni d�nemi s�resi s�ras�yla 6 ve 9 g�nd�r). Hastalar�n %98�inde, nakil sonras� ortalama 5. - 6. g�nlerde, trombositopeni (<25xl0
9
/L veya trombosit transf�zyonu gerektiren) ortaya ��km��t�r. Anemi (hemoglobin
< 8,0 g/dL) hastalar�n %69�unda g�r�lm��t�r.
Pediyatrik hastalarda, otolog ve allogenik kemik ili�i nakli sonras�nda ortalama 3 g�n i�inde, hastalar�n %100��nde mutlak n�trof�l say�s� 0,5xl0
9
/L�nin alt�na d��m�� ve (s�ras�yla) ortalama 5 ve 18,5 g�n s�rm��t�r. �ocuklarda trombositopeni (<25xl0
9
/L veya trombosit transf�zyonu gerektiren) hastalar�n %100��nde ortaya ��km��t�r. Anemi (hemoglobin
< 8,0g/dL) hastalar�n %100��nde g�r�lm��t�r.
9 kg��n alt�ndaki �ocuklarda, �zellikle de �ok k���k �ocuk ve yeni do�anlarda etkin dozun izleminin tek tek vakalar i�in yap�lmas� uygun olacakt�r.
Fankoni anemisi h�creleri, �apraz ajanlara kar�� a��r� duyarl�l�k reaksiyonlar� g�sterirler. Fankoni anemili �ocuklarda, busulfan�n hemopoetik k�k h�cre nakli �ncesi haz�rl�k rejiminin bir bile�eni olarak kullan�lmas�yla ilgili klinik deneyim s�n�rl�d�r. Bu nedenle, bu tip hastalarda BUS�LVEX dikkatli kullan�lmal�d�r.
Hepatik:
Karaci�er bozuklu�u olan hastalarda BUS�LVEX veya busulfan �al��mas� yap�lmam��t�r. Busulfan esas olarak karaci�erden metabolize oldu�undan, daha �nceden karaci�er fonksiyon bozuklu�u oldu�u bilinen hastalarda ve �zellikle de a��r karaci�er bozuklu�u olanlarda BUS�LVEX kullan�ld���nda dikkatli olunmal�d�r. Bu hastalar�n tedavisi s�ras�nda, hepatotoksisitenin erken belirlenebilmesi i�in, nakli takip eden 28 g�n s�resince serum transaminaz, alkalen fosfataz ve bilir�bin de�erlerinin d�zenli olarak izlenmesi �nerilir.
Hepatik venookl�zif hastal�k, BUS�LVEX tedavisi s�ras�nda ortaya ��kabilen �nemli bir komplikasyondur. Daha �nce radyasyon tedavisi uygulanan, �� siklusa e�it veya daha fazla kemoterapi alm�� olan veya daha �nce projenit�r h�cre nakli ge�irmi� hastalarda risk daha y�ksek olabilir (bkz. B�l�m 4.8).
Busulfan metabolizmas�n� azaltma olas�l��� nedeniyle, BUS�LVEX ile birlikte veya BUS�LVEX tedavisinden �nceki 72 saat i�inde parasetamol kullan�l�rken dikkatli olunmal�d�r (bkz. B�l�m 4.5).
Kardiyak:
Klinik �al��malarda g�sterildi�i �zere, tedavi edilen hastalar�n hi�birinde BUS�LVEX�e ba�l� olarak kalp tamponad� veya di�er �zel kardiyak toksisiteler g�zlemlenmemi�tir. Bununla beraber, BUS�LVEX kullanan hastalarda kardiyak fonksiyonlar d�zenli olarak takip edilmelidir (bkz. B�l�m 4.8)
Pulmoner:
BUS�LVEX �al��malar�nda, kesin etyoloji belirlenmemi�se de, bir hastada interstisyel akci�er f�brozisine ba�l� akut solunum s�k�nt�s� ve bunu izleyen fatal seyirli solunum yetmezli�i bildirilmi�tir. Buna ek olarak, busulfan di�er sitotoksik ajanlar�n etkilerine eklenebilen pulmoner toksisiteye neden olabilir. Bu nedenle, daha �nce mediastinal veya pulmoner radyasyon hikayesi olan hastalarda, akci�erle ilgili bu uyanlar dikkate al�nmal�d�r, (bkz. B�l�m 4.8).
Renal:
BUS�LVEX tedavisi s�ras�nda b�brek fonksiyonlar�n�n d�zenli olarak izlenmesi �nerilir, (bkz. B�l�m 4.8).
N�rolojik:
Y�ksek dozda busulfan tedavisiyle n�betler bildirilmi�tir. N�bet hikayesi olan hastalara �nerilen dozlarda BUS�LVEX uygulamas�, �zel dikkat gerektirir. Hastalar yeterli antikonv�lsan prof�laksisi almal�d�r. Eri�kinlerde ve �ocuklarda, BUS�LVEX�le fenitoin ve benzodiyazepin kullan�m� ile ilgili veri bulunmaktad�r. Bu antikonv�lsanlann busulfan farmakokineti�i �zerine etkileri Faz II �al��malarda ara�t�r�lm��t�r (bkz. B�l�m 4.2 ve 4.5).
Karsinojenite, Mutajenite:
�kincil bir malignite a��s�ndan risk art��� hastaya a��klanmal�d�r. Busulfan, insanlardan elde edilen veriler baz�nda, Uluslararas� Kanser Ara�t�rmalar� Ajans� (IARC) taraf�ndan insanlarda karsinojen olarak s�n�fland�r�lm��t�r. D�nya Sa�l�k �rg�t�, busulfana maruz kalma ve kanser aras�nda nedensel bir ili�ki oldu�u sonucuna varm��t�r. Busulfanla tedavi edilen l�semi hastalar�nda pek �ok farkl� sitolojik anormallik ortaya ��km�� ve bunlardan bir k�sm�ndan karsinomlar geli�mi�tir. Busulfan l�komojenik bir ila� olarak kabul edilir.
�reme yetene�i:
Busulfan fertiliteyi bozabilir. Bu nedenle, BUS�LVEX�le tedavi edilen erkeklerin tedavi s�ras�nda ve tedavi bitiminden sonra 6 ay s�reyle baba olmamalar�; ayr�ca, BUS�LVEX�le tedavinin geri d�n���ms�z k�s�rl��a neden olabilmesi nedeniyle, tedavi �ncesinde spermin dondurularak saklanmas� ile ilgili dan��manl�k almalar� �nerilir. Menopoz �ncesi kad�nlarda, s�kl�kla menopoz semptomlar�n�n e�lik etti�i �ver supresyonu ve amenore olu�maktad�r. Ergenlik �ncesi bir k�z �ocu�unda, busulfan tedavisine ba�l� yumurtal�k yetmezli�i nedeniyle ergenli�in ba�lamas� engellenmi�tir. Erkek hastalarda empotans, k�s�rl�k, sperm say�s�nda azalma ve testik�ler atrof� bildirilmi�tir. �lac�n bile�iminde yer alan ��z�c� madde dimetilasetamid (DMA) de fertiliteyi bozabilir. DMA, erkek ve di�i kemirgenlerde �remeyi azaltm��t�r (bkz. B�l�m 4.6 ve 5.3).
Hematopoetik h�cre nakli sonras�ndaki �l�mc�l durumlarda dahil trombotik mikroanjiyopati vakalar�, ko�ullu tedavi ile birlikte busulfan uygulanan y�ksek doz ko�ullu rejimlerde raporlanm��t�r.
