Herceptin

Meme Kanseri Metastatik Meme Kanseri (MMK): HERCEPTIN, HER2'yi y�ksek d�zeyde eksprese eden (imm�nohistokimya ile 3+ veya FISH +) metastatik meme kanserli hastalar�n tedavisinde a�a��daki durumlarda endikedir: Metastatik hastal��� i�in bir veya daha �ok kez kemoterapi g�ren hastalar�n tedavisinde tek ajan olarak endikedir.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ �nceki kemoterapi protokolleri, bir taksan ve antrasiklin i�ermelidir veya bu tedavileri almas�nda kontrendikasyon olmal�d�r. Hormon resept�r� pozitif ise hormonal tedavi alt�nda progresyon olmas� veya hastan�n hormonal tedavi almas�nda kontrendikasyon olmas� gerekmektedir. 4.2. Pozoloji ve uygulama �ekli HERCEPTIN tedavisine ba�lamadan �nce HER2 testi yap�lmas� �artt�r (bkz. B�l�m 4.4. ve 5.1). HERCEPTIN tedavisi sadece sitotoksik kemoterapi uygulamalar�nda deneyimli klinisyen taraf�ndan ba�lat�lmal�d�r (bkz. B�l�m 4.4) ve yaln�zca bir doktor veya hem�ire taraf�ndan uygulanmal�d�r. Do�ru form�lasyonun (intraven�z veya subkutan sabit doz) hastaya re�ete edildi�i gibi uyguland���ndan emin olmak i�in �r�n etiketlerinin kontrol edilmesi �nemlidir. HERCEPTIN intraven�z form�lasyonu subkutan kullan�m i�in tasarlanmam��t�r ve sadece intraven�z inf�zyon olarak uygulanmal�d�r. Metastatik meme kanseri Haftal�k doz rejimi: Y�kleme dozu: Ba�lang�� i�in �nerilen 4 mg/kg v�cut a��rl��� y�kleme dozundaki HERCEPTIN, 90 dakikal�k intraven�z inf�zyon olarak uygulan�r. Sonraki dozlar: �nerilen, haftal�k idame HERCEPTIN dozu 2 mg/kg (v�cut a��rl���)'d�r. Ba�lang��taki y�kleme dozu iyi tolere edilirse, doz 30 dakikal�k inf�zyon olarak uygulanabilir. 3 haftal�k doz rejimi: Ba�lang�� i�in �nerilen 8 mg/kg (v�cut a��rl���) y�kleme dozu ve 3 hafta sonras�nda 3 haftal�k aral�klarla tekrarlanan 6 mg/kg (v�cut a��rl���) doz 90 dakika s�resince inf�zyon olarak uygulan�r. Ba�lang��taki y�kleme dozu iyi tolere edilirse, doz 30 dakikal�k inf�zyon olarak uygulanabilir. Paklitaksel veya dosetaksel ile kombine olarak uygulanmas�: Pivotal �al��malarda (H0648g, M77001), ilk doz HERCEPTIN'i takiben ve �nceki HERCEPTIN dozu iyi tolere edilmi� ise uygulanan sonraki HERCEPTIN dozlar�n�n hemen akabinde paklitaksel veya dosetaksel uygulanm��t�r. Erken evre meme kanseri Haftal�k doz rejimi: Y�kleme dozu: Ba�lang�� i�in �nerilen 4 mg/kg v�cut a��rl��� y�kleme dozundaki HERCEPTIN, 90 dakikal�k intraven�z inf�zyon olarak uygulan�r. Sonraki dozlar: �nerilen, haftal�k idame HERCEPTIN dozu 2 mg/kg (v�cut a��rl���)'d�r. Ba�lang��taki y�kleme dozu iyi tolere edilirse, doz 30 dakikal�k inf�zyon olarak uygulanabilir. 3 haftal�k doz rejimi: Ba�lang�� i�in �nerilen 8 mg/kg (v�cut a��rl���) y�kleme dozu ve 3 hafta sonras�nda 3 haftal�k aral�klarla tekrarlanan 6 mg/kg (v�cut a��rl���) doz 90 dakika s�resince inf�zyon olarak uygulan�r. Ba�lang��taki y�kleme dozu iyi tolere edilirse, doz 30 dakikal�k inf�zyon olarak uygulanabilir. �leri evre gastrik kanser 3 haftal�k doz rejimi: Ba�lang�� i�in �nerilen 8 mg/kg (v�cut a��rl���) y�kleme dozu ve 3 hafta sonras�nda 3 haftal�k aral�klarla tekrarlanan 6 mg/kg (v�cut a��rl���) doz 90 dakika s�resince inf�zyon olarak uygulan�r. Ba�lang��taki y�kleme dozu iyi tolere edilirse, doz 30 dakikal�k inf�zyon olarak uygulanabilir. Tedavi s�resi: Klinik �al��malarda, metastatik meme kanserli veya ileri evre gastrik kanserli hastalar, hastal�k progresyonuna kadar HERCEPTIN ile tedavi edilmi�lerdir. Erken evre meme kanserli hastalar 1 y�l boyunca veya hastal�k progresyonuna kadar (hangisi �nce ortaya ��karsa) tedavi edilmelidir. Erken evre meme kanseri HER2 IHC ile 3+ veya FISH/CISH ile pozitif olan hastalar�n adjuvan tedavisinde bir y�l� a�mayacak �ekilde hekimin uygun g�rece�i s�re kadar kullan�lmal�d�r. Hastal�k progresyonunda kullan�lmaz. Hekim hasta ve hastal�kla ilgili nedenlerle tedaviyi daha erken sonland�rabilir. Ka��r�lan dozlar: E�er hasta, bir hafta ya da daha k�sa bir s�re HERCEPTIN dozunu ka��r�rsa, her zamanki HERCEPTIN idame dozu (haftal�k rejimde 2 mg/kg; 3 haftal�k rejimde 6 mg/kg) en k�sa s�rede verilmelidir. Bir sonraki planlanan tarih beklenmemelidir. Sonraki HERCEPTIN idame dozlar� (haftal�k rejimde 2 mg/kg; 3 haftal�k rejimde 6 mg/kg) haftal�k veya 3 haftal�k doz rejimine uygun olarak 7 g�n ya da 21 g�n sonra uygulanmaya devam edilmelidir. E�er hasta, bir haftadan fazla bir s�re i�in HERCEPTIN dozunu ka��r�rsa, en k�sa s�rede HERCEPTIN y�kleme dozu (haftal�k rejimde 4 mg/kg; 3 haftal�k rejimde 8 mg/kg) 90 dakika s�resince tekrar verilmelidir. M�teakip HERCEPTIN idame dozlar� (haftal�k rejimde 2 mg/kg; 3 haftal�k rejimde 6 mg/kg) o noktadan itibaren (haftal�k rejimde: her hafta; 3 haftal�k rejimde: 3 haftada bir) uygulanmaya devam edilmelidir. Doz azalt�m�: Klinik �al��malar s�ras�nda HERCEPTIN dozunda hi�bir azaltma yap�lmam��t�r. Hastalar reverzibl, kemoterapinin ind�kledi�i miyelosupresyon d�nemlerinde HERCEPTIN tedavisine devam edebilirler, fakat bu s�re i�erisinde hastalar, n�tropeni komplikasyonlar�n�n olu�umuna kar�� dikkatle takip edilmelidirler. Kemoterapinin azalt�lmas� veya doza ara verilmesi ile ilgili spesifik talimatlara uyulmal�d�r. E�er sol ventrik�l ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) i�in d���� oran�, ba�lang�� de�erinden 10 birim ya da daha fazlas�ysa ve %50'nin alt�na d���yorsa, tedavi durdurulmal� ve yakla��k 3 hafta i�erisinde yeniden LVEF de�erlendirmesi yap�lmal�d�r. LVEF de�eri d�zelmiyorsa veya daha da azal�yorsa, veya semptomatik kardiyak yetmezlik geli�irse, hastan�n tedaviden elde edece�i fayda riskten fazla olmad��� s�rece HERCEPTIN tedavisinin sona erdirilmesi ciddi olarak d���n�lmelidir. Bu gibi hastalar, bir kardiyolog taraf�ndan de�erlendirilmek �zere sevk edilmeli ve takip edilmelidir. Uygulama �ekli: HERCEPTIN y�kleme dozu 90 dakikal�k intraven�z inf�zyon olarak uygulanmal�d�r. �ntraven�z y�kleme veya bolus olarak uygulanmamal�d�r. HERCEPTIN intraven�z inf�zyonu anaflaksiyi y�netecek �ekilde haz�rlanm�� bir sa�l�k mesle�i mensubu taraf�ndan uygulanmal�d�r ve bir acil durum kiti bulunmal�d�r. Hastalar ilk inf�zyonun ba�lang�c�ndan 6 saat sonras�na ve devam eden inf�zyonlar�n ba�lang�c�ndan 2 saat sonras�na kadar ate� ve titreme gibi semptomlar ve inf�zyonla ili�kili di�er semptomlar i�in g�zlemlenmelidir. Ara verme veya inf�zyon h�z�n� azaltma bu �e�it semptomlar�n kontrol alt�na al�nmas�na yard�mc� olabilir. Semptomlar hafifledi�inde inf�zyona devam edilebilir. E�er ba�lang�� dozu iyi tolere edilirse, devam eden dozlar 30 dakikal�k inf�zyon �eklinde uygulanabilir. Uygulamadan �nce HERCEPTIN'in rekonstit�syon talimat� i�in bkz. B�l�m 6.6. �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler: B�brek/Karaci�er yetmezli�i: �zel bir kullan�m durumubulunmamaktad�r. Pediyatrik pop�lasyon: Pediyatrik hastalarda HERCEPTIN'in g�venlili�i ve etkilili�i belirlenmemi�tir. Pediyatrik hastalarda HERCEPTIN'in kullan�m� yoktur. Pop�lasyon farmakokinetik analizinde, ya� ve b�brek yetmezli�inin trastuzumab at�l�m�n� etkiledi�i g�sterilmemi�tir. Geriyatrik pop�lasyon: Veriler HERCEPTIN at�l�m�n�n ya�a g�re de�i�medi�ini ortaya koymaktad�r (bkz. B�l�m 5.2). Klinik �al��malarda, ya�l� hastalarda HERCEPTIN dozu azalt�lmam��t�r. 4.3. Kontrendikasyonlar Trastuzumab, murin proteinleri veya HERCEPTIN'in i�erisinde bulunan yard�mc� maddelerden herhangi birine kar�� a��r� duyarl�l�k. �lerlemi� maligniteye ba�l� olarak dinlenme esnas�nda ciddi dispne veya destekleyici oksijen tedavisi gereksinimi. 4.4. �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri HER2 testi, test prosed�rlerinin mutlaka uygun validasyon ko�ullar�n� sa�layan uzman laboratuvarlarda yapt�r�lmal�d�r (bkz. B�l�m 5.1). Adjuvan ko�ullarda daha �nce HERCEPTIN kullanm�� olan hastalar�n, HERCEPTIN ile yeniden tedavi edilmesine ili�kin klinik �al��malardan elde edilmi� veri bulunmamaktad�r. Kardiyak fonksiyon bozuklu�u Genel bilgiler HERCEPTIN ile tedavi edilen hastalarda kalp yetmezli�i (New York Kalp Birli�i [NYHA] S�n�f II-IV) veya asemptomatik kardiyak fonksiyon bozuklu�u riski daha y�ksektir. Bu durumlar tek ba��na veya paklitaksel ya da dosetaksel ile kombinasyon halinde, �zellikle antrasiklin (doksorubisin veya epirubisin) i�eren kemoterapi ard�ndan HERCEPT�N alan hastalarda g�zlenmi�tir. Bu orta ila ileri derecede olabilir ve �l�m ile ili�kilendirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). �lave olarak, artm�� kardiyak riski bulunan hastalar�n (�rn. hipertansiyon, koroner arter hastal���, kalp yetmezli�i (CHF), LVEF< %55, ileri ya�) tedavisi s�ras�nda �ok dikkat edilmelidir. HERCEPTIN ile tedavi edilmeye aday hastalar, �zellikle �nceden antrasikline ve siklofosfamide (AC) maruz kalanlar, anamnez ve fiziksel muayene, EKG, ekokardiyogram ve/veya �oklu Ge�i�li Al�m Taramas� (MUGA-taramas�) veya manyetik rezonans g�r�nt�leme i�eren kapsaml� temel kardiyak incelemelerine tabi tutulmal�d�r. Monitorizasyon, kardiyak bozukluk geli�tirme ihtimali olan hastalar�n saptanmas�na yard�mc� olabilir. Ba�lang��ta yap�lan kardiyak de�erlendirmeler, tedavi s�ras�nda her 3 ayda bir, tedavinin bitiminin ard�ndan ise her 6 ayda bir, son HERCEPTIN uygulamas�n� izleyen 24. aya kadar tekrarlanmal�d�r. HERCEPTIN ile tedaviye karar verilmeden �nce dikkatli bir risk-yarar de�erlendirmesi yap�lmal�d�r. Trastuzumab, t�m mevcut verilerin pop�lasyon farmakokinetik analizine dayanarak HERCEPTIN tedavisinin sonland�r�lmas�n�n ard�ndan 7 aya kadar dola��m sisteminde kalabilir (bkz. B�l�m 5.2). HERCEPTIN tedavisinin sonland�r�lmas�ndan sonra antrasiklin tedavisi alan hastalar kardiyak i�lev bozuklu�u bak�m�ndan y�ksek risk alt�nda olabilirler. E�er m�mk�nse, hekimler HERCEPTIN tedavisi sonland�r�ld�ktan sonra 7. aya kadar antrasiklin bazl� tedaviden ka��nmal�d�r. Antrasiklinler kullan�l�yorsa, hastan�n kardiyak i�levi dikkatle g�zlenmelidir. Ba�lang��taki taraman�n ard�ndan kardiyovask�ler endi�elerin bulundu�u hastalarda resmi kardiyolojik de�erlendirme dikkate al�nmal�d�r. T�m hastalarda kardiyak i�lev tedavi boyunca (�rne�in, her 12 haftada bir) g�zlenmelidir. Bu g�zlem, kardiyak i�lev bozuklu�u geli�en hastalar�n saptanmas�na yard�mc� olabilir. Asemptomatik kardiyak i�lev bozuklu�u geli�en hastalarda daha s�k g�zlem (�rne�in, her 6-8 haftada bir) faydal� olabilir. E�er hastalarda sol ventrik�ler i�levde d���� devam ediyor ancak asemptomatik olarak kal�yorsa ve hastalar HERCEPTIN tedavisinden klinik fayda g�remiyorsa tedavinin kesilmesi d���n�lmelidir. Kardiyak fonksiyon bozuklu�u ya�ayan hastalarda HERCEPTIN kullan�m�na devam edilmesi veya yeniden ba�lanmas�n�n g�venlili�i prospektif olarak �al���lmam��t�r. E�er LVEF i�in d���� oran�, ba�lang�� de�erinden 10 birim ya da daha fazlas�ysa ve %50'nin alt�na d���yorsa, tedavi durdurulmal� ve yakla��k 3 hafta i�erisinde yeniden LVEF de�erlendirmesi yap�lmal�d�r. LVEF de�eri d�zelmiyorsa veya daha da azal�yorsa veya semptomatik kardiyak yetmezlik geli�irse, hastan�n tedaviden elde edece�i fayda riskten fazla olmad��� s�rece HERCEPTIN tedavisinin sona erdirilmesi ciddi olarak d���n�lmelidir. Bu gibi hastalar, bir kardiyolog taraf�ndan de�erlendirilmek �zere sevk edilmeli ve takip edilmelidir. HERCEPTIN tedavisi s�ras�nda semptomatik kardiyak yetmezlik geli�irse, hasta, kalp yetmezli�i i�in standart tedavi se�enekleriyle tedavi edilmelidir. Pivotal �al��malarda kalp yetmezli�i veya asemptomatik, kardiyak fonksiyon bozuklu�u geli�tiren �o�u hasta, anjiyotensin d�n��t�r�c� enzim (ACE) inhibit�r� veya anjiyotensin resept�r blok�r� (ARB) ve bir beta blok�r i�eren standart t�bbi tedaviyle iyile�mi�tir. Kardiyak semptomlar� olan ve HERCEPTIN tedavisinden klinik fayda g�ren hastalar�n �o�u, ilave klinik kardiyak olaylar ya�amaks�z�n HERCEPTIN tedavisine devam etmi�tir. Metastatik meme kanseri: Metastatik meme kanserinde HERCEPTIN ve antrasiklinler kombinasyon halinde e� zamanl� verilmemelidir. Daha �nce antrasiklin alan metastatik meme kanserli hastalar ayr�ca HERCEPTIN tedavisi ile kardiyotoksisite riski alt�ndad�r ancak bu risk HERCEPTIN ve antrasiklinlerin e� zamanl� kullan�m�yla olu�an riskten d���kt�r. Erken evre meme kanseri (EEMK): Erken evre meme kanseri hastalar�nda kardiyak de�erlendirme, ba�lang��ta yap�ld��� �ekilde tedavi boyunca her 3 ayda bir ve en son HERCEPTIN uygulamas�n� izleyen 24 hastalarda daha fazla g�zlem yap�lmas� �nerilmektedir. Son HERCEPTIN uygulamas�ndan itibaren 5 y�l boyunca veya LVEF'te devam eden d���� g�zleniyorsa daha uzun s�re boyunca y�lda bir kez g�zlem yap�lmal�d�r. Miyokard enfarkt�s� (MI), t�bbi tedavi gerektiren angina pectoris, ge�mi�te veya halihaz�rda devam eden kalp yetmezli�i (NYHA S�n�f II-IV), LVEF<%55, di�er kardiyomiyopatiler, t�bbi tedavi gerektiren kardiyak aritmi, klinik a��dan �nemli valv�ler hastal�k, aktif olarak kontrol edilmeyen hipertansiyon (standart, uygun t�bbi tedaviyle kontrol edilen hipertansiyonu olan hastalar uygun) ve hemodinamik etkili perikardiyal ef�zyon ge�mi�i olan hastalar, HERCEPTIN ile yap�lan adjuvan ve neoadjuvan EEMK pivot �al��malar�na dahil edilmemi�tir ve bu sebeple bu hastalarda tedavi �nerilmemektedir. Adjuvan tedavi: HERCEPTIN ve antrasiklinler kombinasyon halinde adjuvan tedavide e� zamanl� verilmemelidir. EEMK hastalar�nda HERCEPTIN'in antrasiklin i�eren kemoterapi sonras�nda uygulanmas� ile, antrasiklin i�ermeyen dosetaksel ve karboplatinli rejimle uygulanmas� kar��la�t�r�ld���nda, semptomatik ve asemptomatik kardiyak olaylar�n insidans�nda art�� g�zlenmi�tir. �nsidans, HERCEPTIN taksanlarla e� zamanl� uyguland���nda, taksanlar sonras�nda uygulanmas�na k�yasla daha belirgin olmu�tur. Kullan�lan tedavi rejiminden ba��ms�z olarak, semptomatik kardiyak olaylar�n �o�u ilk 18 ay i�inde meydana gelmi�tir. Yap�lan �� pivotal �al��madan, 5,5 y�ll�k medyan takip verileri bulunan birinde (BCIRG006), iki kar��la�t�rma kolunda (antrasiklin art� siklofosfamid ard�ndan taksan ve taksan, karboplatin ve HERCEPTIN) yakla��k %1 oran�na k�yasla, antrasiklin tedavisi ard�ndan bir taksan ile e� zamanl� HERCEPTIN uygulanan hastalarda, semptomatik kardiyak veya LVEF olaylar�n�n k�m�latif oran�nda %2,37 s�rekli art�� g�zlenmi�tir. Kardiyak olaylarla ilgili risk fakt�rleri, d�rt b�y�k adjuvan �al��mada, ileri ya� (>50 ya�), paklitaksel tedavisinin ba�lang�c�nda, tedavinin ba�lat�lmas�n�n �nce veya sonraki d���k LVEF (<%55) seviyesi, LVEF'nin 10-15 puan d��mesi ve �ncesinde veya e� zamanl� anti hipertansif t�bbi ila�lar�n kullan�lmas� olarak saptanm��t�r. Adjuvan kemoterapinin tamamlanmas�n�n ard�ndan HERCEPTIN alan hastalarda, kardiyak fonksiyon bozukluk riskinin, HERCEPTIN ba�lanmas�ndan �nce kullan�lan y�ksek k�m�latif doz antrasiklin ve v�cut kitle indeksi ile (VK�)>25 kg/m ili�kili oldu�u d���n�lmektedir. Neoadjuvan-adjuvan tedavi: Neoadjuvan-adjuvan tedaviye uygun EEMK hastalar� i�in, HERCEPTIN antrasiklinlerle e� zamanl� olarak sadece kemoterapi-uygulanmam�� hastalarda ve sadece d���k doz antrasiklin rejimleri ile birlikte kullan�lmal�d�r (maksimum k�m�latif dozlar: 180 mg/m doksorubisin veya 360 mg/m epirubisin). E�er hastalar neoadjuvan ko�ulda tam k�r d���k doz antrasiklinlerle ve HERCEPTIN verilmemelidir. Di�er durumlarda, ilave sitotoksik kemoterapi ihtiyac� olup olmad���na dair karar bireysel fakt�rlere g�re verilir. Trastuzumab�n d���k doz antrasiklin rejimi ile e� zamanl� uygulanmas� ile ilgili deneyim iki �al��ma ile s�n�rl�d�r (MO16432 ve BO22227). Pivot �al��ma MO16432'de Herceptin, �� siklus doksorubisin (k�m�latif doz 180 mg/m) i�eren neoadjuvan kemoterapi ile e�zamanl� uygulanm��t�r. HERCEPTIN kolundaki semptomatik kardiyak fonksiyon bozuklu�u insidans� % 1,7'dir. Pivot �al��ma BO22227; e� primer farmakokinetik ve etkililik sonlan�m noktalar� (s�ras�yla, 8. siklus doz �ncesi trastuzumab Cve kesin cerrahide pCR oran�) do�rultusunda HERCEPTIN subk�tan form�lasyonuyla tedavinin, HERCEPTIN intraven�z form�lasyonu tedavisine g�re e�it etkili oldu�unu g�stermek �zere tasarlanm��t�r. Pivot �al��ma BO22227'de HERCEPTIN, d�rt siklus epirubisin (k�m�latif doz 300 mg/m²) i�eren neoadjuvan kemoterapiyle e�zamanl� uygulanm��t�r; 70 ay� a�an bir medyan takipte, intraven�z HERCEPTIN kolunda kalp yetmezli�i/konjestif kalp yetmezli�i insidans� %0,3 olarak belirlenmi�tir. Neoadjuvan-adjuvan kurulumda klinik deneyim 65 ya� �zeri hastalar ile s�n�rl�d�r. �nf�zyonla ili�kili reaksiyonlar (IRRler) ve a��r� duyarl�l�k: HERCEPTIN inf�zyonu ile dispne, hipotansiyon, h�r�lt�, hipertansiyon, bronkospazm, supraventrik�ler ta�iaritmi, d���k oksijen saturasyonu, anafilaksi, solunum zorlu�u, �rtiker ve anjiyo�demi de i�eren inf�zyonla ili�kili ciddi reaksiyonlar (IRR) raporlanm��t�r (bkz. B�l�m 4.8.). Bu olaylar�n olu�ma riskini �nlemek i�in pre- medikasyon yap�labilir. Bu olaylar�n b�y�k b�l�m� ilk inf�zyon s�ras�nda veya ilk inf�zyonun ba�lang�c�ndan sonra 2,5 saat i�inde meydana gelir. �nf�zyon reaksiyonu olu�mas� halinde inf�zyon durdurulmal� veya inf�zyon h�z� yava�lat�lmal�d�r ve g�zlenen t�m semptomlar ortadan kalkana kadar hasta g�zlenmelidir (bkz. B�l�m 4.2). Bu semptomlar meperidin veya parasetamol gibi bir analjezik/antipiretik ile veya difenhidramin gibi bir antihistaminik ile tedavi edilebilirler. Hastalar�n b�y�k b�l�m�nde semptomlar kaybolmu� ve ard�ndan, sonraki HERCEPTIN inf�zyonlar� uygulanm��t�r. Ciddi reaksiyonlar oksijen, beta agonistleri ve kortikosteroid gibi destekleyici tedavilerle ba�ar�l� bir �ekilde tedavi edilmektedir. Nadir vakalarda, bu reaksiyonlar �l�mc�l sonu�lar do�uran klinik s�re�le ili�kilendirilmektedir. �lerlemi� malignansi ve komorbidite komplikasyonlar�na ba�l� olarak, dinlenme esnas�nda dispne deneyimleyen hastalar, artan �l�mc�l inf�zyon reaksiyonu riski alt�ndad�r. Bu nedenle, bu hastalar HERCEPTIN ile tedavi edilmemelidir (bkz. B�l�m 4.3). Ba�lang��ta iyile�menin ard�ndan klinik k�t�le�me ve h�zl� klinik k�t�le�meyle birlikte gecikmi� reaksiyonlar da bildirilmi�tir. �l�mler, inf�zyonun ard�ndan saatler i�inde ve bir haftaya kadar olan s�rede ger�ekle�mi�tir. �ok nadir durumlarda, hastalar HERCEPTIN inf�zyonunun ba�lang�c� ard�ndan alt� saatten fazla s�re sonra inf�zyon semptomlar� ve pulmoner semptomlar ya�am��t�r. Hastalar bu tip ge� ba�lang��lar�n olabilece�i konusunda uyar�lmal� ve bu semptomlar�n olu�mas� halinde hekimleriyle temasa ge�meleri s�ylenmelidir. Pulmoner olaylar: HERCEPTIN'in pazarlama sonras� kullan�m� ile birlikte �iddetli pulmoner olaylar bildirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). Bu olaylar zaman zaman �l�mc�l sonu�lar do�urmu�tur. Buna ek olarak; akci�er infiltratlar�, akut solunum zorlu�u sendromu, pn�moni, pn�monit, plevral ef�zyon, solunum zorlu�u, akut pulmoner �dem ve solunum yetmezli�ini de i�eren interstisyel akci�er hastal��� vakalar� bildirilmi�tir. �nterstisyel akci�er hastal��� ile ili�kili risk fakt�rleri, ili�kili oldu�u bilinen taksanlar, gemsitabin, vinorelbin ve radyasyon tedavisi gibi di�er anti-neoplastik tedavilerle ge�mi�te veya e� zamanl� tedaviyi i�erir. Bu olaylar inf�zyonla ili�kili reaksiyonlar�n bir par�as� olarak veya sonradan ortaya ��kabilmektedir. �lerlemi� malignansi ve komorbidite komplikasyonlar�na ba�l� olarak, dinlenme esnas�nda dispne ya�ayan hastalar pulmoner olaylar a��s�ndan y�ksek risk alt�nda olabilirler. Bu nedenle bu hastalar HERCEPTIN ile tedavi edilmemelidir (Bkz. b�l�m 4.3). �zellikle taksanlarla e� zamanl� tedavi edilmekte olan hastalarda pn�monit a��s�ndan dikkatli olunmal�d�r. Biyoteknolojik �r�nlerin takip edilebilirli�inin sa�lanmas� i�in uygulanan �r�n�n ticari ismi ve seri numaras� mutlaka hasta dosyas�na kaydedilmelidir. 4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri Resmi bir ila� etkile�im �al��mas� ger�ekle�tirilmemi�tir. Klinik �al��malarda HERCEPTIN ve e�zamanl� kullan�lan t�bbi �r�nler aras�nda klinik olarak anlaml� etkile�imler g�zlenmemi�tir. Trastuzumab�n di�er antineoplastik ajanlar�n farmakokinetik �zellikleri �zerindeki etkisi: HER2-pozitif metastatik meme kanserli kad�nlarda yap�lan BO15935 ve M77004 �al��malar�ndan farmakokinetik veriler, paklitaksel ve doksorubisine (ve ana metabolitleri 6-α hidroksil-paklitaksel, POH ve doksorubisinol, DOL) maruziyetin trastuzumab varl���nda (8 mg/kg veya 4 mg/kg IV y�kleme dozu ard�ndan s�ras�yla 6 mg/kg 3 haftada 1 kez veya 2 mg/kg haftada 1 kez IV) de�i�medi�ini g�stermektedir. Bununla birlikte trastuzumab, bir doksorubisin metabolitine (7-deoksi-13-dihidro- doksorubisinon, D7D) genel maruziyeti artt�rabilir. D7D'nin biyoaktivitesi ve bu metabolitin klinik etkisi bilinmemektedir. HER2-pozitif metastatik meme kanserli Japon kad�nlarda, HERCEPTIN(4 mg/kg IV y�kleme dozu ve 2 mg/kg IV haftal�k) ve dosetakseli (60 mg/m IV) i�eren tek kollu bir �al��ma olan JP16003 �al��mas�, HERCEPTIN'ine� zamanl� uygulamas�n�n dosetakselin tek doz farmakokinetik �zellikleri �zerinde etkisi olmad���n� g�stermi�tir. JP19959 �al��mas� BO18255 �al��mas�n�n (ToGA) alt �al��mas� olup, ileri evre gastrik kanserli kad�n ve erkek Japon hastalarda, HERCEPTIN'le birlikte veya HERCEPTIN olmaks�z�n kullan�lan kapesitabin ve sisplatinin farmakokinetik �zelliklerinin ara�t�r�lmas�na biyoaktif metabolitlerine (�rn. 5-FU) maruziyetin, sisplatin veya sisplatin art� HERCEPTIN ile e� zamanl� kullan�m�ndan etkilenmedi�ini ortaya koymaktad�r. Bununla birlikte, HERCEPTIN ile kombine edildi�inde kapesitabinin kendisi daha y�ksek konsantrasyonlar ve daha uzun bir yar�lanma �mr� g�stermi�tir. Veriler ayr�ca sisplatinin farmakokineti�inin, kapesitabin veya kapesitabin art� HERCEPTIN ile e� zamanl� kullan�m�ndan etkilenmedi�ini ortaya koymaktad�r. Metastatik veya lokal ileri, opere edilemeyen HER2 pozitif kanser hastalar�ndaki H4613g/GO01305 �al��mas�ndan elde edilen farmakokinetik veriler, trastuzumab�n karboplatin farmakokineti�i �zerinde etkisi olmad���n� g�stermektedir. Antineoplastik ajanlar�n trastuzumab�n farmakokinetik �zellikleri �zerindeki etkisi: HERCEPTIN monoterapisinden (4 mg/kg y�kleme/2 mg/kg haftada 1 kez IV) sonra sim�le serum trastuzumab konsantrasyonlar� ve HER2 pozitif metastatik meme kanserli Japon kad�nlarda (�al��ma JP16003) g�zlenen serum konsantrasyonlar� kar��la�t�r�ld���nda, e� zamanl� dosetaksel uygulamas�n�n, trastuzumab farmakokineti�i �zerinde PK etkisine ili�kin kan�t belirlenmemi�tir. HER2 pozitif MMK olan kad�nlarda, iki Faz II �al��man�n (BO15935 ve M77004) ve hastalara e� zamanl� HERCEPTIN ve paklitaksel uygulanan bir Faz III �al��man�n (H0648g) ve HERCEPTIN'in monoterapi olarak uyguland��� iki Faz II �al��man�n (W016229 ve MO16982) PK bulgular� kar��la�t�r�ld���nda, ayr� ve ortalama HERCEPTIN d���k nokta serum konsantrasyonlar�n�n �al��malar i�inde ve aras�nda farkl�l�k g�sterdi�i fakat e� zamanl� paklitaksel uygulamas�n�n trastuzumab farmakokinetik �zellikleri �zerinde a��k etkisi olmad��� g�zlenmi�tir. HER2-pozitif metastatik meme kanserli kad�nlarda e� zamanl� HERCEPTIN, paklitaksel ve doksorubisin ile tedavi edildi�i M77004 �al��mas�na ait trastuzumab farmakokinetik verileri ile HERCEPTIN'in monoterapi olarak uyguland��� H0649g �al��mas�na veya antrasiklin art� siklofosfamid veya paklitaksel ile kombinasyon halinde uyguland��� H0648g �al��mas�na ait farmakokinetik verilerinin kar��la�t�r�lmas� sonucunda doksorubisin ve paklitakselin trastuzumab�n farmakokineti�i �zerinde hi�bir etkiye sahip olmad��� g�sterilmi�tir. H4613g/GO01305 �al��malar�ndan elde edilen farmakokinetik veriler ile, karboplatinin trastuzumab farmakokineti�i �zerinde hi�bir etkiye sahip olmad��� g�sterilmi�tir. E� zamanl� anastrozol uygulanmas�n�n trastuzumab farmakokineti�i �zerinde etkisi olmad��� g�r�lm��t�r. �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler: �zel pop�lasyonlara ili�kin herhangi bir etkile�im �al��mas� yap�lmam��t�r. Pediyatrik pop�lasyon: Pediyatrik pop�lasyona ili�kin herhangi bir etkile�im �al��mas� yap�lmam��t�r. 4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye Gebelik kategorisi: D �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar / Do�um kontrol� (Kontrasepsiyon): �ocuk sahibi olma potansiyeli olan kad�nlara HERCEPTIN ile tedavileri boyunca ve HERCEPTIN tedavisi sonland�r�ld�ktan sonra en az 7 ay boyunca etkili bir kontrasepsiyon y�ntemi kullanmalar� �nerilmelidir. HERCEPTIN tedavisi s�ras�nda hamile kalan kad�nlar fet�s�n zarar g�rmesi ihtimali konusunda bilgilendirilmelidir. E�er hamile bir kad�n HERCEPTIN ile tedavi ediliyorsa, veya HERCEPTIN kullan�rken veya HERCEPTIN'in son dozundan sonraki 7 ay i�inde hamile kal�rsa, multidisipliner bir ekip taraf�ndan yak�ndan izlenmesi gerekmektedir. Gebelik d�nemi HERCEPTIN anneye y�nelik potansiyel fayda fet�se y�nelik potansiyel riskten fazla olmad��� s�rece gebelikte kullan�lmamal�d�r. Pazarlama sonras� deneyimde HERCEPTIN kullanan hamile kad�nlarda oligohidramniyoz ile ili�kili fetal renal b�y�me ve/veya fonksiyon bozuklu�u vakalar� rapor edilmi�tir. Oligohidramniyoz vakalar�n�n baz�lar� fet�s�n fatal pulmoner hipoplazisi ile ili�kilendirilmi�tir. Haftal�k insan idame dozu 2 mg/kg HERCEPTIN'in 25 kat� doz uygulanan Sinomolgus maymunlarla y�r�t�len �reme �al��malar�nda, �remenin veya fetusun zarar g�rd���ne dair herhangi bir kan�ta rastlanmam��t�r. Erken (gebeli�in 20-50'inci g�nlerinde) ve ge� (gebeli�in 120-150'inci g�nlerinde) fetal geli�im periyodu s�ras�nda, trastuzumab�n plasental transferi g�zlenmi�tir. Hayvan �reme �al��malar� her zaman insanlardaki yan�t� �ng�rmedi�inden, anneye y�nelik potansiyel fayda fet�se y�nelik potansiyel riskten fazla olmad��� s�rece HERCEPTIN gebelikte kesinlikle kullan�lmamal�d�r. Laktasyon d�nemi Haftal�k insan idame dozu 2 mg/kg HERCEPTIN'in 25 kat� doz uygulanan Sinomolgus maymunlarla gebeli�in 120 ve 150. g�nleri aras�nda y�r�t�len �al��ma, trastuzumab�n do�um sonras� s�te ge�ti�ini g�stermi�tir. Bebek maymunlar�n serumlar�nda trastuzumab�n yer almas�, do�umdan 1 ayl�k olana kadar ge�en s�rede b�y�melerinde veya geli�imlerinde herhangi bir advers etkiye sebep olmam��t�r. Trastuzumab�n insan s�t�ne ge�ip ge�medi�i bilinmemektedir. �nsan imm�noglobulin G'si (IgG) anne s�t�ne ge�ti�inden ve bebe�e y�nelik zarar potansiyeli bilinmedi�inden HERCEPTIN tedavisi s�ras�nda ve tedavinin bitmesinden sonraki 7 ay s�resince emzirmeden ka��n�lmal�d�r (bkz. b�l�m Klinik �ncesi g�venlilik verileri). �reme yetene�i/Fertilite: HERCEPTIN'in �reme yetene�ini etkileyip etkilemedi�i bilinmemektedir. 4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler HERCEPTIN'in ara� ve makine kullanma becerisi �zerine �ok k���k bir etkisi olabilir. HERCEPTIN ile tedavi s�ras�nda ba� d�nmesi ve uyku hali g�r�lebilir (bkz. B�l�m 4.8). �nf�zyon kaynakl� belirtilerg�r�lenhastalara(bkz.B�l�m4.4 �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri), bu belirtiler tamamen yok olana kadar ara� ve makine kullanmamalar� �nerilmelidir. 4.8. �stenmeyen etkiler HERCEPTIN kullan�m�yla bildirilen en ciddi ve/veya yayg�n advers reaksiyonlar aras�nda kardiyak fonksiyon bozuklu�u, inf�zyonla ili�kili reaksiyonlar, hematolojik toksisite (�zellikle n�tropeni), enfeksiyonlar ve pulmoner advers reaksiyonlar yer almaktad�r. Bu b�l�mde advers ila� reaksiyonlar� i�in a�a��daki s�kl�k kategorileri kullan�lm��t�r: �ok yayg�n (≥1/10); yayg�n (≥1/100 ile <1/10), yayg�n olmayan (≥1/1.000 ile <1/100); seyrek (≥1/10.000 ile <1/1.000); �ok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir s�kl�k s�n�f� ile birlikte, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet s�ralamas�na g�re verilmelidir. Tablo 1'de verilen advers reaksiyonlar, pivotal klinik �al��malarda tek ba��na veya kemoterapi ile kombinasyon halinde kullan�lan HERCEPTIN ile ili�kili olarak rapor edilmi� olan advers reaksiyonlard�r. Dahil edilen t�m terimler pivotal klinik �al��malarda en y�ksek y�zdede g�r�lenlere dayanmaktad�r. Pazarlama sonras� d�nemde raporlanan advers reaksiyonlar da Tablo 1'e dahil edilmi�tir. Sistem organ s�n�f� Advers reaksiyon* S�kl�k Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Enfeksiyon �ok yayg�n Nazofarenjit �ok yayg�n N�tropenik sepsis Yayg�n Sistit Yayg�n Herpes zoster Yayg�n �nfluenza Yayg�n Sin�zit Yayg�n Deri enfeksiyonu Yayg�n Rinit Yayg�n �st solunum yolu enfeksiyonu Yayg�n �drar yolu enfeksiyonu Yayg�n Erizipel Yayg�n Sel�lit Yayg�n Farenjit Yayg�n Sepsis Yayg�n olmayan (Kist ve polipler de dahil olmak �zere) iyi huylu, k�t� huylu ve belirlenmemi� neoplazmalar Malign neoplazm progresyonu Bilinmiyor Neoplazm progresyonu Bilinmiyor Kan ve lenf sistemi hastal�klar� Febril n�tropeni �ok yayg�n Akyuvar say�s�nda azalma/l�kopeni �ok yayg�n �ok yayg�n Tablo 1- HERCEPTIN IV monoterapisi veya kemoterapi kombinasyonu ile yap�lan pivotal klinik �al��malardan (n=8386) ve pazarlama sonras� deneyimden elde edilen advers ila� reaksiyonlar� Trombositopeni �ok yayg�n N�tropeni �ok yayg�n Hipoprotrombinemi Bilinmiyor �mm�n trombositopeni Bilinmiyor Ba����kl�k sistemi hastal�klar� Hipersensitivite Yayg�n Seyrek Seyrek Metabolizma ve beslenme hastal�klar� Kiloda azalma/Kilo kayb� �ok yayg�n Anoreksi �ok yayg�n T�m�r lizis sendromu Bilinmiyor Hiperkalemi Bilinmiyor Psikiyatrik hastal�klar Uykusuzluk �ok yayg�n Anksiyete Yayg�n Depresyon Yayg�n Anormal d���nme Yayg�n Sinir sistemi hastal�klar� Ba� d�nmesi �ok yayg�n �ok yayg�n Ba� a�r�s� �ok yayg�n Parestezi �ok yayg�n Disguzi �ok yayg�n Periferal n�ropati Yayg�n Hipertoni Yayg�n Somnolans Yayg�n Ataksi Yayg�n Parezi Seyrek Beyin �demi Bilinmiyor G�z hastal�klar� Artm�� lakrimasyon �ok yayg�n Konjonktivit �ok yayg�n G�z kurulu�u Yayg�n Papilla �demi Bilinmiyor Retinal kanama Bilinmiyor Kulak ve i� kulak hastal�klar� Sa��rl�k Yayg�n olmayan Kardiyak hastal�klar �ok yayg�n �ok yayg�n �ok yayg�n �ok yayg�n �ok yayg�n *Ejeksiyon fraksiyonunda azalma �ok yayg�n Yayg�n Kardiyomiyopati Yayg�n Yayg�n Perikardiyal ef�zyon Yayg�n olmayan Kardiyojenik �ok Bilinmiyor Perikardit Bilinmiyor Bradikardi Bilinmiyor Gallop ritmi Bilinmiyor Vask�ler hastal�klar �ok yayg�n Yayg�n Vazodilatasyon Yayg�n Solunum, g���s bozukluklar� ve mediastinal hastal�klar �ok yayg�n �ok yayg�n �ks�r�k �ok yayg�n Epistaksis �ok yayg�n Rinore �ok yayg�n Yayg�n Ast�m Yayg�n Akci�er hastal��� Yayg�n Yayg�n Pn�monit Yayg�n olmayan Bilinmiyor Bilinmiyor Bilinmiyor Bilinmiyor Bilinmiyor Bilinmiyor Bilinmiyor Bilinmiyor Bilinmiyor Laringeal �dem Bilinmiyor Ortopne Bilinmiyor Pulmoner �dem Bilinmiyor �nterstisiyel akci�er hastal��� Bilinmiyor Gastrointestinal hastal�klar Diyare �ok yayg�n Kusma �ok yayg�n Bulant� �ok yayg�n �ok yayg�n Abdominal a�r� �ok yayg�n Dispepsi �ok yayg�n Kab�zl�k �ok yayg�n Stomatit �ok yayg�n Hemoroid Yayg�n A��z kurulu�u Yayg�n Hepatobiliyer hastal�klar Hepatosel�ler zedelenme Yayg�n Hepatit Yayg�n Karaci�er hassasiyeti Yayg�n Sar�l�k Seyrek Karaci�er yetmezli�i Bilinmiyor Deri ve deri alt� doku hastal�klar� Eritem �ok yayg�n D�k�nt� �ok yayg�n �ok yayg�n Alopesi �ok yayg�n T�rnak bozuklu�u �ok yayg�n Palmar plantar eritrodizestesi �ok yayg�n Akne Yayg�n Ekimoz Yayg�n Kuru cilt Yayg�n Hiperhidroz Yayg�n Mak�lopap�ler d�k�nt� Yayg�n Ka��nt� Yayg�n Onikoliz Yayg�n Dermatit Yayg�n �rtiker Yayg�n olmayan Anjiyo�dem Bilinmiyor Kas-iskelet bozukluklar�, ba� doku ve kemik hastal�klar� Artralji �ok yayg�n Miyalji �ok yayg�n �ok yayg�n Artrit Yayg�n S�rt a�r�s� Yayg�n Kemik a�r�s� Yayg�n Kas spazmlar� Yayg�n Boyun a�r�s� Yayg�n Ekstremitelerde a�r� Yayg�n B�brek ve idrar hastal�klar� Renal bozukluk Yayg�n Membran�z glomer�lonefrit Bilinmiyor Glomer�lonefropati Bilinmiyor B�brek yetmezli�i Bilinmiyor Gebelik, puerperium ve perinatal hastal�klar Oligohidramniyoz Bilinmiyor Renal hipoplazi Bilinmiyor Pulmoner hipoplazi Bilinmiyor �reme sistemi ve meme hastal�klar� Meme iltihab�/mastit Yayg�n Genel bozukluklar ve uygulama b�lgesine ili�kin hastal�klar Asteni �ok yayg�n G���s a�r�s� �ok yayg�n ���me �ok yayg�n Yorgunluk �ok yayg�n �nfluenza benzeri semptomlar �ok yayg�n �nf�zyon reaksiyonlar� �ok yayg�n A�r� �ok yayg�n Pireksi �ok yayg�n Mukozal enflamasyon �ok yayg�n Periferal �dem �ok yayg�n �dem Yayg�n Keyifsizlik Yayg�n Yaralanma ve zehirlenme ��r�k Yayg�n + �l�mc�l sonu�la ili�kili olarak rapor edilen advers reaksiyonlara i�aret etmektedir. * Antrasiklinler ard�ndan ve taksanlarla kombine olarak kombinasyon tedavisiyle g�zlenmi�tir. Se�ilmi� advers olaylar�ntan�m�: Kardiyak fonksiyon bozuklu�u Konjestif kalp yetmezli�i (NYHA S�n�f II-IV) HERCEPTIN kullan�m� ile ili�kili yayg�n bir advers reaksiyondur ve �l�mc�l sonu�la ili�kilendirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.4). HERCEPTIN ile tedavi edilen hastalarda, dispne, nefes darl���, �ks�r�k art���, pulmoner �dem, S3 gallop veya ventrik�ler ejeksiyon fraksiyonu azalmas� gibi kardiyak fonksiyon bozuklu�u belirtileri g�zlemlenmi�tir (bkz. B�l�m 4.4). HERCEPTIN'in adjuvan olarak kemoterapi ile kombinasyon halinde verildi�i 3 pivotal klinik �al��mada, derece 3/4 kardiyak i�lev bozuklu�u (�zellikle semptomatik konjestif kalp yetmezli�i) insidans�, sadece kemoterapi uygulanan (yani HERCEPTIN almayan) hastalar ve bir taksan� takiben HERCEPTIN uygulanan hastalarda benzer olmu�tur (%0,3-0,4). Oran HERCEPTIN'in bir taksan ile e� zamanl� uyguland��� hastalarda en y�ksektir (%2). Neoadjuvan ko�ulda HERCEPTIN ile d���k doz antrasiklin rejiminin e� zamanl� uygulanmas� ile ilgili deneyim s�n�rl�d�r (bkz. b�l�m 4.4). HERCEPTIN adjuvan kemoterapinin tamamlanmas� ard�ndan uyguland���nda, bir y�ll�k koldaki hastalar�n %0,6's�nda medyan 12 ayl�k takipten sonra NYHA S�n�f III-IV kalp yetmezli�i g�zlenmi�tir. 8 y�ll�k medyan takip ard�ndan, 1 y�ll�k HERCEPTIN tedavisi kolundaki BO16348 �al��mas�nda �iddetli konjestif kalp yetmezli�i (KKY) (NYHA S�n�f III ve IV) insidans� %0,8 olmu�, hafif semptomatik ve asemptomatik sol ventrik�l disfonksiyonu oran� %4,6 olarak belirlenmi�tir. HERCEPTIN uygulanan hastalar�n %71,4'inde, �iddetli KKY'nin geri d�nebildi�i (reversibilite) (olaydan sonra en az iki ard���k LVEF de�erinin ≥%50 olmas� �eklinde tan�mlanm��t�r) g�sterilmi�tir. Hafif semptomatik ve asemptomatik sol ventrik�l disfonksiyonunda geri d�nebilme (reversibilite) hastalar�n %79,5'inde g�sterilmi�tir. Kardiyak fonksiyon bozuklu�u ile ili�kili olaylar�n yakla��k %17'si HERCEPTIN tedavisinin tamamlanmas� ard�ndan olu�mu�tur. �ntraven�z HERCEPTIN ile yap�lm�� pivotal metastatik �al��malarda kardiyak disfonksiyon insidans�, paklitaksel ile kombinasyonda %9 ila %12 ve tek ba��na paklitaksel ile %1 ila %4 aras�nda ger�ekle�mi�tir. Monoterapide bu oran %6 - %9 olmu�tur. En y�ksek kardiyak disfonksiyon oran�, antrasiklin/siklofosfamid ile e�zamanl� HERCEPTIN alan hastalarda (%27) g�r�lm�� ve tek ba��na antrasiklin/siklofosfamide (%7 - %10) k�yasla anlaml� �l��de y�ksek bulunmu�tur. Kardiyak fonksiyon i�in prospektif izlem yap�lan sonraki bir �al��mada semptomatik KKY insidans�, HERCEPTIN ve dosetaksel alan hastalarda %2,2 ve buna k�yasla tek ba��na dosetaksel alan hastalarda % 0 olmu�tur. Bu �al��malarda kardiyak disfonksiyon geli�en hastalar�n b�y�k b�l�m�nde (%79) KKY i�in standart tedavi uygulanmas� ard�ndan iyile�me g�r�lm��t�r. �nf�zyon reaksiyonlar�, alerji benzeri reaksiyonlar ve a��r� duyarl�l�k HERCEPTIN tedavisi uygulanan hastalar�n yakla��k %40'�nda inf�zyonla ili�kili baz� reaksiyonlar olu�mas� beklenmektedir. Bununla birlikte, inf�zyonla ili�kili reaksiyonlar�n b�y�k b�l�m� hafif ila orta yo�unluktad�r (NCI-CTC derecelendirme sistemi) ve tedavinin erken evrelerinde yani birinci, ikinci ve ���nc� inf�zyonlar ���me, ate�, dispne, hipotansiyon, h�r�lt�, bronkospazm, ta�ikardi, oksijen sat�rasyonunda azalma, solunum g��l���, d�k�nt�, bulant� ve kusma ile ba� a�r�s�n� i�erir ancak bunlarla s�n�rl� de�ildir (bkz. B�l�m 4.4). T�m derecelerden inf�zyonla ili�kili reaksiyonlar�n oran�; endikasyona, veri toplama y�ntemine ve trastuzumab�n kemoterapiyle e�zamanl� veya monoterapi �eklinde verilmesine ba�l� olarak �al��malar aras�nda farkl�l�k g�stermi�tir. Acil ilave giri�im gereken �iddetli anafilaktik reaksiyonlar genellikle birinci veya ikinci HERCEPTIN inf�zyonu s�ras�nda olu�abilir (bkz. B�l�m 4.4) ve �l�mc�l sonu�la ili�kilendirilmi�tir. �zole olgularda anafilaktoid reaksiyonlar g�zlenmi�tir. Hematolojik toksisite Febril n�tropeni, l�kopeni, anemi, trombositopeni ve n�tropeni �ok yayg�n olarak meydana gelmektedir. Hipoprotrombinemi meydana gelme s�kl��� bilinmemektedir. N�tropeni riski, trastuzumab�n antrasiklin tedavisi ard�ndan dosetaksel ile uygulanmas� halinde hafif �ekilde artabilmektedir. Pulmoner olaylar HERCEPTIN kullan�m� ile ili�kili olarak �iddetli pulmoner advers reaksiyonlar meydana gelmektedir ve �l�mc�l sonu�la ili�kilendirilmi�tir. Bu reaksiyonlar akci�er infiltratlar�, akut solunum zorlu�u sendromu, pn�moni, pn�monit, plevral ef�zyon, solunum zorlu�u, akut pulmoner �dem ve solunum yetmezli�ini i�erir fakat bunlarla s�n�rl� de�ildir (bkz. B�l�m 4.4). Avrupa Birli�i Risk Y�netimi Plan� ile uyumlu risk minimizasyonu tedbirlerinin detaylar� ‘B�l�m 4.4 �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri' b�l�m�nde sunulmaktad�r. �mm�nojenisite Neoadjuvan-adjuvan erken evre meme kanseri �al��mas�nda (B022227) 70 ay� a�an bir medyan takipte, intraven�z HERCEPTIN tedavisi uygulanan hastalar�n %10,1'inde (30/296) trastuzumaba kar�� antikorlar geli�mi�tir . �ntraven�z HERCEPTIN alan 30 hastadan 2'sinde, ba�lang�� sonras� �rneklerde n�tralizan anti-trastuzumab antikorlar� saptanm��t�r. Bu antikorlar�n klinik �nemi bilinmemektedir. Antitrastuzumab antikorlar�n�n varl���n�n, intraven�z HERCEPTIN'in farmakokineti�i, etkilili�i (patolojik Tam Yan�ta [pCR] g�re belirlenen yan�ta ve olays�z sa�kal�ma g�re belirlenen) ve uygulamayla ili�kili reaksiyonlar�n (ARR'ler) olu�mas�na g�re belirlenen ila� g�venlili�i �zerinde hi�bir etkisi yoktur. Mide kanserinde HERCEPTIN ile ilgili immunojenisite verileri bulunmamaktad�r. ��pheli advers reaksiyonlar�n raporlanmas� Ruhsatland�rma sonras� ��pheli ila� advers reaksiyonlar�n�n raporlanmas� b�y�k �nem ta��maktad�r. Raporlama yap�lmas�, ilac�n yarar/risk dengesinin s�rekli olarak izlenmesine olanak sa�lar. Sa�l�k mesle�i mensuplar�n�n herhangi bir ��pheli advers reaksiyonu T�rkiye Farmakovijilans Merkezi (T�FAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99). 4.9. Doz a��m� ve tedavisi �nsanlarla yap�lan klinik �al��malarda doz a��m�yla ilgili bir deneyim yoktur. HERCEPTIN'in 10 mg/kg'dan y�ksek tek dozlar� klinik �al��malarda uygulanmam��t�r; metastatik mide kanseri hastalar�nda yap�lan bir klinik �al��mada 8 mg/kg y�kleme dozu takiben her �� haftada bir 10 mg/kg idame dozu �al���lm��t�r. Bu d�zeye kadar dozlar iyi tolere edilmi�tir. �al��ma MO16419 Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi t�m�yle kaplayan ve mukus �retmekle g�revli h�crelerde ba�lar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir. Pankreas Kanseri Pankreas karn�n alt k�sm�nda yatay �ekilde bulunan bir organd�r. Sindirime yard�mc� olan enzimleri ve kan �ekerini y�netmeye yard�mc� olan hormonlar� v�cuda da��tmakla g�revlidir.