Yervoy

�zlenebilirlik Biyoteknolojik t�bbi �r�nlerin izlenebilirli�ini iyile�tirmek i�in uygulanan �r�n�n ticari ismi ve seri numaras� mutlaka hasta dosyas�na kaydedilmelidir. PD-L1 durumunun de�erlendirilmesi T�m�r�n PD-L1 durumunu de�erlendirirken, iyi valide edilmi� ve g��l� bir metodolojinin kullan�lmas� �nemlidir. Nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY YERVOY, kombinasyon halinde uyguland���nda, tedavinin ba�lang�c�ndan �nce nivolumab�n K�sa �r�n Bilgisi'ne bak�n�z.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Nivolumab tedavisi ile ili�kili uyar�lar ve �nlemler hakk�nda ayr�nt�l� bilgi almak i�in l�tfen nivolumab K�B'e bak�n�z. �mm�n ili�kili advers reaksiyonlar�n bir�o�u kortikosteroid tedavisinin ba�lat�lmas� ve tedavi de�i�iklikleri dahil olmak �zere uygun y�netim ad�mlar� ile iyile�mi� ya da ��z�lm��t�r (bkz. B�l�m 4.2). Monoterapi olarak uygulanan nivolumab ile kar��la�t�r�ld���nda nivolumab�n, YERVOY ile kombinasyon �eklinde uygulanmas� durumunda imm�nite ile ili�kili advers reaksiyonlar daha y�ksek s�kl�klarda olu�mu�tur. Kombinasyon tedavisinde pulmoner emboli dahil olmak �zere kardiyak ve pulmoner advers olaylar da bildirilmi�tir. Hastalar kardiyak ve pulmoner advers reaksiyonlar ayr�ca tedavi �ncesinde ve tedavi s�ras�nda periyodik olarak elektrolit bozukluklar�n�n ve dehidratasyonun g�stergesi olan klinik bulgular, semptomlar ve laboratuvar anormallikleri i�in s�rekli izlenmelidir. Nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY uygulamas� ya�am� tehdit eden ya da tekrarlayan �iddetli kardiyak ve pulmoner advers reaksiyonlar�n meydana gelmesi halinde kesilmelidir (bkz. B�l�m 4.2). Nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY tedavisi s�ras�nda veya tedaviden sonraki herhangi bir zamanda bir advers reaksiyon meydana gelebilece�inden, hastalar s�rekli olarak (son dozu takiben en az 5 ay) izlenmelidir. �mm�nite ile ili�kili reaksiyonlar YERVOY, etki mekanizmas�na ba�l� olabilen artm�� veya a��r� imm�n aktivite sonucu ortaya ��kan enflamatuvar advers reaksiyonlar ile ili�kili bulunmu�tur (imm�nite ile ili�kili advers reaksiyonlar). Ciddi veya ya�am� tehdit edici olabilen imm�nite ile ili�kili advers reaksiyonlar, gastrointestinal, karaci�er, deri, sinir, endokrin veya di�er organ sistemlerini i�erebilmektedir. �o�u imm�nite ile ili�kili advers reaksiyonlar ind�ksiyon d�neminde g�r�lm�� olsa bile, son YERVOY dozu uyguland�ktan aylar sonra ortaya ��kanlar da bildirilmi�tir. Farkl� bir etiyoloji saptanmad�k�a, diyare, artan d��k� s�kl���, kanl� d��k�, KCFT de�erlerinde art��, deri d�k�nt�s� ve endokrinopati, enflamatuvar ve YERVOY ile ili�kili olarak d���n�lmelidir. Ya�am� tehdit eden komplikasyonlar� minimize etmek i�in erken te�his ve uygun y�netim gereklidir. �mm�nite ile ili�kili ciddi advers reaksiyonlar�n tedavisi i�in ilave imm�nos�presif tedavi ile birlikte veya bu tedaviler olmaks�z�n y�ksek dozda sistemik kortikosteroid gerekli olabilir. �mm�nite ile ili�kili advers reaksiyonlar�n y�netimi i�in monoterapi olarak ya da nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY'a �zel k�lavuz a�a��da yer almaktad�r. ��pheli imm�nite ile ili�kili advers reaksiyonlar i�in, etiyolojiyi do�rulamak veya di�er nedenleri d��lamak i�in uygun de�erlendirmeler yap�lmal�d�r. Advers reaksiyonun �iddetine dayanarak, YERVOY veya nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY tedavisine ara verilmeli ve kortikosteroidler uygulanmal�d�r. Kombinasyon tedavisinin sonucu olarak meydana gelen bir advers reaksiyonu tedavi etmek �zere kortikosteroidlerle imm�ns�presyon olmas� durumunda, iyile�me sonras�nda en az 1 ayl�k s�re i�erisinde azalt�larak kesilmelidir. Dozun k�sa s�rede kesilmesi advers reaksiyonun k�t�le�mesine veya tekrarlamas�na yol a�abilir. Kortikosteroid kullan�m�na ra�men k�t�le�me g�r�len veya iyile�me g�r�lmeyen hastalarda kortikosteroid d���nda bir imm�nos�presif tedavi eklenmelidir. Hasta, imm�nos�presif kortikosteroid dozlar�n� ya da di�er imm�nos�presif tedavileri al�rken nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY tedavisi s�rd�r�lmemelidir. �mm�nos�presif tedavi alan hastalarda f�rsat�� enfeksiyonlar�n �nlenmesi i�in profilaktik antibiyotikler kullan�lmal�d�r. Herhangi bir �iddette imm�nite ile ili�kili advers reaksiyonun tekrarlamas� veya ya�am� tehdit eden herhangi bir imm�nite ile ili�kili advers reaksiyon g�r�lmesi durumunda nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY tedavisi kal�c� olarak kesilmelidir. �mm�nite ile ili�kili gastrointestinal reaksiyonlar YERVOY monoterapisi YERVOY imm�nite ile ili�kili ciddi gastrointestinal reaksiyonlar ile ili�kilendirilmi�tir. Klinik �al��malarda gastrointestinal perforasyon nedeni ile �l�mler bildirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). Bir Faz 3 ileri evre (rezeke edilemeyen veya metastatik) melanom �al��mas�nda (MDX010-20, bkz. B�l�m 5.1) 3 mg/kg dozunda YERVOY monoterapisi alan hastalarda �iddetli ya da fatal (Derece 3- 5) imm�nite ile ili�kili gastrointestinal reaksiyonlar, tedaviye ba�land�ktan sonra ortanca 8 haftada (aral�k: 5 ilâ 13 hafta) g�r�lm��t�r. Protokolde belirtilen y�netim k�lavuzlar�yla, vakalar�n b�y�k bir b�l�m�nde (%90) d�zelme (hafif [Derece 1] veya daha d���k �iddete veya ba�lang��taki �iddete gerileme olarak tan�mlan�r) g�r�lm�� olup, olay�n ortaya ��kmas� ile d�zelmesi aras�nda ge�en ortanca s�re 4 haftad�r (aral�k: 0,6 ilâ 22 hafta). Hastalar imm�nite ile ili�kili kolit, diyare ya da gastrointestinal perforasyonu akla getiren gastrointestinal belirti ve semptomlar a��s�ndan g�zlenmelidir. Klinik durum diyare, ba��rsak hareketlerinde art��, kar�n a�r�s� veya ate�li ya da ate�siz hemato�ezi i�erebilir. Klinik �al��malarda imm�nite ile ili�kili kolit �lserasyon ile birlikte veya �lserasyon olmadan mukoza enflamasyonu ve lenfositik ve n�trofilik infiltrasyon ile ili�kilendirilmi�tir. Pazarlama sonras�, kortikosteroidlere diren�li imm�nite ile ili�kili kolit hastalar�nda sitomegalovir�s (CMV) enfeksiyonu/reaktivasyonu olgular� bildirilmi�tir. Diyarenin ya da kolitin ortaya ��kmas� durumunda enfeksiy�z ya da farkl� etiyolojilerinin d��lanmas� amac�yla d��k�da enfeksiyon ara�t�r�lmal�d�r. Diyare ile kolitin y�netim �nerileri semptomlar�n �iddetine g�re belirlenir (NCI-CTCAE v4'e g�re �iddet derecelendirme s�n�fland�rmas�). Hafif ilâ orta �iddette (Derece 1 ya da 2) diyaresi (g�nde 6 defaya kadar d��k�lama) olan veya hafif ila orta �iddette kolitten ��phelenilen (�r, kar�n a�r�s� veya d��k�da kan) hastalar YERVOY'a devam edebilirler. Semptomatik tedavi (�r, loperamid, s�v� replasman�) ve yak�n g�zlem �nerilir. E�er hafif ilâ orta �iddetteki semptomlar tekrarlar veya 5-7 g�n s�rerse planlanan YERVOY dozuna ara verilmelidir ve kortikosteroid tedavisine (�r. g�nde bir defa 1 mg/kg oral prednison ya da e�de�eri) ba�lanmal�d�r. Derece 0-1 veya ba�lang�� d�zeyine geri d�nerse, YERVOY'a kal�nan yerden devam edilebilir (bkz. B�l�m 4.2). Ciddi (Derece 3 veya 4) diyare ya da kolitin geli�ti�i hastalarda YERVOY tamamen kesilmelidir (bkz. B�l�m 4.2) ve sistemik y�ksek dozda intraven�z kortikosteroid tedavisine derhal ba�lanmal�d�r (Klinik �al��malarda 2 mg/kg/g�n metilprednisolon kullan�lm��t�r). Diyare ve di�er semptomlar kontrol edildikten sonra, klinik de�erlendirme do�rultusunda kortikosteroid yava� yava� azalt�lmal�d�r. Klinik �al��malarda h�zla azalt�nca (<1 ayl�k s�relerde) baz� hastalarda diyare veya kolit n�ksetmi�tir. Hastalarda gastrointestinal perforasyon ya da peritonit belirtileri de�erlendirilmelidir. Klinik �al��malarda elde edilen kortikosteroid-refrakter diyare ya da kolit tedavisi deneyimi s�n�rl�d�r. Di�er nedenlerin d��ar�da b�rak�lmas� durumunda (biyopside viral PCR ve di�er viral, bakteriyel ve parazitik etiyoloji ile de�erlendirilen Sitomegalovir�s (CMV) enfeksiyonu/reaktivasyonu dahil) kortikosteroide diren�li imm�nite ile ili�kili kolitte kortikosteroid rejimine alternatif bir imm�nos�presif ajan eklenmesi d���n�lmelidir. Klinik �al��malarda kontrendike olmad��� s�rece 5 mg/kg'l�k tek bir infliksimab dozu eklenmi�tir. Gastrointestinal perforasyondan veya sepsisten ��pheleniliyorsa infliksimab kullan�lmamal�d�r (�nfliksimab K�sa �r�n Bilgisi'ne bak�n�z). �mm�nite ile ili�kili kolit Nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY Nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY ile �iddetli diyare ya da kolit g�zlenmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). Hastalar diyare ya da kar�n a�r�s� ve d��k�da mukus veya kan gibi ilave kolit semptomlar� i�in izlenmelidir. Enfeksiy�z ve hastal�kla ili�kili etiyolojiler d��lanmal�d�r. Derece 4 diyare ya da kolit i�in nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY kal�c� olarak kesilmeli ve 1 ila 2 mg/kg/g�n metilprednizolon e�de�er dozda kortikosteroid ba�lanmal�d�r. Nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY ile g�zlenen Derece 3 diyare veya kolit, tedavinin kal�c� olarak kesilmesini ve 1 ila 2 mg/kg/g�n metilprednizolon e�de�er dozda kortikosteroidlerin ba�lat�lmas�n� gerektirir. Derece 2 diyare ya da kolit i�in nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY'a ara verilmelidir. Diren�li diyare veya kolit i�in, 0,5 ila 1 mg/kg/g�n metilprednizolon e�de�er dozda kortikosteroid ile y�netilmelidir. �yile�meden sonra, kortikosteroid tedavisinin kademeli olarak kesilmesini takiben gerekirse nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY tedavisi yeniden ba�lat�labilir. Kortikosteroid ba�lanmas�na ra�men k�t�le�me olursa veya iyile�me g�r�lmezse kortikosteroid dozu 1 ila 2 mg/kg/g�n metilprednizolon e�de�erine y�kseltilmeli ve nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY kal�c� olarak kesilmelidir. �mm�nite ile ili�kili pn�monit Nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY Nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY s�ras�nda �iddetli pn�monit veya �l�mc�l vakalar dahil olmak �zere interstisyel akci�er hastal��� g�zlenmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). Hastalar radyografik de�i�iklikler (�r., fokal buzlu cam opasiteleri ve yama tarz�nda filtratlar), dispne ve hipoksi gibi pn�monit i�aretleri ve semptomlar� a��s�ndan izlenmelidir. Enfeksiy�z ve hastal�kla ili�kili etiyolojiler d��lanmal�d�r. Derece 3 veya 4 pn�monit i�in nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY kal�c� olarak kesilmeli ve 2 ila 4 mg/kg/g�n metilprednizolon e�de�er dozda kortikosteroide ba�lanmal�d�r. Derece 2 (semptomatik) pn�monit i�in nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY'a ara verilmeli ve 1 mg/kg/g�n metilprednizolon e�de�eri kortikosteroide ba�lanmal�d�r. �yile�meden sonra, kortikosteroidin kademeli olarak kesilmesini takiben YERVOY ile kombinasyon halinde nivolumab yeniden ba�lat�labilir. Kortikosteroide ba�lanmas�na ra�men k�t�le�me olursa veya iyile�me g�r�lmezse kortikosteroid dozu 2 ila 4 mg/kg/g�n metilprednizolon e�de�erine y�kseltilmeli ve nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY kal�c� olarak kesilmelidir. �mm�nite ile ili�kili hepatotoksisite YERVOY monoterapisi YERVOY ciddi imm�nite ile ili�kili hepatotoksisite ile ili�kilendirilmi�tir. Klinik �al��malarda �l�mc�l hepatik yetmezlik rapor edilmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). MDX010-20'de 3 mg/kg YERVOY monoterapisi alan hastalarda orta ilâ ciddi �iddette ya da fatal (Derece 2-5) imm�nite ile ili�kili hepatotoksisite, tedaviye ba�land�ktan sonra 3 ilâ 9 hafta i�inde ortaya ��km��t�r. Protokolde belirtilen y�netim k�lavuzlar� ile, iyile�me s�resi 0,7 ilâ 2 hafta aras�nda de�i�mi�tir. Erken laboratuvar de�i�iklikleri imm�nite ile ili�kili hepatitin g�stergesi olabilece�i i�in her YERVOY dozundan �nce hepatik transaminaz ve bilirubin de�erlendirilmelidir (bkz. B�l�m 4.2). Klinik semptom g�r�lmeyen durumlarda KCFT y�kselmeleri olabilir. Enfeksiyonlar, t�m�r progresyonu veya birlikte kullan�lan ila�lar dahil di�er hepatik yaralanma nedenlerini bertaraf etmek i�in AST ve ALT ya da total bilirubin art��lar� de�erlendirilip d�zelene kadar g�zlemlenmelidir. �mm�nite ile ili�kili hepatotoksisitesi olan hastalar�n karaci�er biyopsilerinde akut enflamasyon belirtilerine rastlanm��t�r (n�trofiller, lenfositler ve makrofajlar). Derece 2 transaminaz ya da total bilirubin y�kselmesi olan hastalarda planlanan YERVOY dozuna ara verilmeli ve KCFT d�zelene kadar g�zlenmelidir. �yile�me olduktan sonra YERVOY'a devam edilebilir (bkz. B�l�m 4.2). Derece 3 veya 4 transaminaz ya da total bilirubin y�kselmesi g�r�len hastalar�n tedavileri tamamen kesilmelidir (bkz. B�l�m 4.2); bu hastalara sistemik y�ksek doz intraven�z kortikosteroid tedavisine (�r. g�nde 2 mg/kg metilprednisolon ya da e�de�eri) derhal ba�lanmal�d�r. Bu hastalarda KCFT, normalle�ene kadar g�zlemlenmelidir. Semptomlar d�zelip KCFT'de s�rekli geli�me g�zlenince veya KCFT ba�lang�� seviyesine d�n�nce klinik de�erlendirmeye g�re kortikosteroid yava� yava� azalt�lmaya ba�lanmal�d�r. Azaltma en az 1 ay s�rmelidir. Azaltma d�nemindeki KCFT y�kselmeleri kortikosteroid dozu artt�r�l�p azaltma yava�lat�larak tedavi edilebilir. KCFT y�kselmeleri ciddi ve kortikosteroid tedavisine refrakter olan hastalarda kortikosteroid rejimine alternatif olarak bir imm�nos�presif ajan ilavesi d���n�lebilir. Klinik �al��malarda, kortikosteroid tedavisine yan�t vermeyen veya kortikosteroid dozunun azalt�ld��� d�nemde kortikosteroid dozu artt�r�larak d���r�lemeyen KCFT y�kselmeleri olan hastalarda mikofenolat mofetil kullan�lm��t�r (mikofenolat mofetilin K�sa �r�n Bilgisi'ne bak�n�z) . Nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY Nivolumab ve YERVOY kombinasyonu ile ciddi hepatit g�zlenmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). Hastalar transaminaz ve total bilirubin seviyelerinde y�kselmeler gibi hepatit belirti ve semptomlar� a��s�ndan izlenmelidir. Enfeksiy�z ve hastal�kla ilgili etiyolojiler d��lanmal�d�r. Derece 3 ve 4 transaminaz ya da total bilirubin y�kselmeleri i�in nivolumab ile YERVOY kombinasyonu kal�c� olarak kesilmeli, 1-2 mg/kg/g�n metilprednizolon e�de�er dozunda kortikosteroid ba�lanmal�d�r. Derece 2 transaminaz ya da total bilirubin y�kselmeleri i�in nivolumab ile YERVOY kombinasyonuna ara verilmelidir. Laboratuvar de�erlerinde inat�� y�kselmeler 0,5-1 mg/kg/g�n metilprednizolon e�de�er dozunda kortikosteroidlerle y�netilmelidir. �yile�me sa�land���nda kortikosteroidler azalt�larak kesildikten sonra gerekiyorsa nivolumab ile YERVOY kombinasyonu yeniden ba�lanabilir. Kortikosteroidlerin ba�lanmas�na ra�men k�t�le�me olursa ya da iyile�me olmazsa kortikosteroid dozu 1-2 mg/kg/g�n metilprednizolon e�de�er dozuna ��kart�lmal� ve nivolumab ile YERVOY kombinasyonu kal�c� olarak kesilmelidir. �mm�nite ile ili�kili advers deri reaksiyonlar� �nceki imm�n uyar�c� kanser tedavisi s�ras�nda a��r ya da ya�am� tehdit eden advers deri reaksiyonlar� �yk�s� olan hastalarda YERVOY veya nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY kullan�m� d���n�ld���nde dikkatli olunmal�d�r. YERVOY monoterapisi YERVOY imm�nite ile ili�kili olabilecek ciddi advers deri reaksiyonu ile ili�kilendirilmi�tir. Baz�lar�nda �l�mc�l sonu�lar g�r�len ender toksik epidermal nekroliz (TEN) vakalar� (Stevens- Johnson Sendromu dahil) g�zlenmi�tir, Klinik �al��malarda ve pazarlama sonras� kullan�mda Eozinofili ve Sistemik Semptomlar�n E�lik Etti�i �la� Reaksiyonlar� (DRESS) rapor edilmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). DRESS �u �zelliklerden bir veya daha fazlas�yla ili�kili eozinofilinin e�lik etti�i d�k�nt�ler olarak ortaya ��kar: ate�, lenfadenopati, y�zde �dem ve i� organ tutulumu (hepatik, renal, pulmoner). DRESS, t�bbi �r�ne maruziyet ile hastal���n ba�lang�c� aras�nda uzun latent bir d�nemle (iki ila sekiz hafta) karakterize olabilir. YERVOY'un ind�kledi�i k�zar�kl�k ve ka��nt� �o�unlukla hafif veya orta �iddetteydi (Derece 1 ya da 2) ve semptomatik tedaviye cevap vermekteydi. MDX010-20'de 3 mg/kg YERVOY monoterapisi alan hastalarda orta ilâ ciddi �iddette veya fatal (Derece 2-5) advers deri reaksiyonlar�n�n ortanca ortaya ��k�� s�resi tedaviye ba�land�ktan sonra 3 hafta (aral�k: 0,9-16 hafta) olmu�tur. Protokolde belirtilen y�netim rehberinde �o�u vaka (%87) d�zelmi�, olay�n ortaya ��kmas� ile d�zelmesi aras�nda ortanca 5 hafta ge�mi�tir (aral�k: 0,6 – 29 hafta). YERVOY'un ind�kledi�i k�zar�kl�k ve ka��nt� �iddetine g�re y�netilmelidir. Hafif ilâ orta �iddette (Derece 1 veya 2) k�zar�kl�k g�r�len hastalar YERVOY'a devam edip semptomatik tedavi g�rebilirler (�r. antihistaminikler). 1 ilâ 2 hafta s�ren ve lokal kortikosteroidler ile iyile�meyen hafif ilâ orta �iddette k�zar�kl�k veya ka��nt� vakalar�nda oral kortikosteroid tedavisi ba�lat�lmal�d�r (�r. g�nde bir kere 1 mg/kg prednison ya da e�de�eri). Ciddi (Derece 3) k�zar�kl�k g�r�len hastalarda planlanan YERVOY dozuna ara verilmelidir. E�er ba�lang��taki semptomlar hafif dereceye (Derece 1) gerilerse ya da ortadan tamamen kalkarsa YERVOY tedavisine devam edilebilir (bkz. B�l�m 4.2). �ok ciddi (Derece 4) k�zar�kl�k veya ciddi (Derece 3) ka��nt� g�r�len hastalarda YERVOY tamamen kesilmeli (bkz. B�l�m 4.2) ve derhal y�ksek dozda sistemik intraven�z kortikosteroid tedavisi (�r. 2 mg/kg/g�n dozunda metilprednisolon) ba�lat�lmal�d�r. K�zar�kl�k ya da ka��nt� kontrol alt�na al�nd�ktan sonra, klinik de�erlendirmeye g�re kortikosteroidinin azalt�lmas�na ba�lanmal�d�r. Azaltma s�resi en az 1 ay olmal�d�r. Nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY Nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY'da �iddetli d�k�nt� g�zlenmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). Nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY tedavisinde Derece 3 d�k�nt� g�r�l�rse tedaviye ara verilmeli, Derece 4 d�k�nt�de ise kesilmelidir. �iddetli d�k�nt� i�in, 1 ila 2 mg/kg/g�n metilprednizolon e�de�er dozda y�ksek doz kortikosteroid ile y�netilmelidir. Baz�lar� fatal sonu� g�steren seyrek SJS ve TEN olgular� g�zlenmi�tir. SJS veya TEN belirtileri veya bulgular� geli�irse, nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY tedavisi kesilmelidir ve hasta de�erlendirme ve tedavi i�in uzman bir �niteye y�nlendirilmelidir. Hastada nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY kullan�m�na ba�l� SJS veya TEN geli�mi�se, tedavinin kal�c� olarak kesilmesi �nerilir (bkz. B�l�m 4.2). �mm�nite ile ili�kili n�rolojik reaksiyonlar YERVOY monoterapisi YERVOY imm�nite ile ili�kili ciddi n�rolojik advers reaksiyonlar ile ili�kilendirilmi�tir. Klinik �al��malarda fatal Guillain-Barré sendromu rapor edilmi�tir. Myastenia gravis benzeri semptomlar da bildirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). Hastalar kas zay�fl���ndan �ikayet edebilir. Duyusal n�ropati de olabilir. 4 g�nden fazla s�ren a��klanamayan motor n�ropati, kas zay�fl��� ya da duyusal n�ropati de�erlendirilmeli ve hastal���n progresyonu, enfeksiyonlar, metabolik sendromlar ve e�zamanl� ila� tedavileri gibi enflamatuvar olmayan nedenler bertaraf edilmelidir. Muhtemelen YERVOY'a ba�l� orta �iddette (Derece 2) n�ropatisi olan hastalarda (duyusal ya da duyusal olmayan motor) planlanan doza ara verilmelidir. E�er n�rolojik semptomlar ba�lang�� seviyesine geri gelirse, hasta YERVOY'a devam edebilir (bkz. B�l�m 4.2). YERVOY'a ba�l� oldu�undan ��phelenilen ciddi (Derece 3 ya da 4) duyusal n�ropatisi olan hastalarda YERVOY kal�c� olarak kesilmelidir (bkz. B�l�m 4.2). Hastalar kurumun duyusal n�ropatiye y�nelik y�netim rehberleri do�rultusunda tedavi edilmeli ve derhal intraven�z kortikosteroidlere (�r. 2 mg/kg/g�n metilprednisolon) ba�lanmal�d�r. Progresif motor n�ropati bulgular� imm�nite ile ili�kili olarak de�erlendirilmeli ve buna g�re y�netilmelidir. Nedeni ne olursa olsun �iddetli (Derece 3 ya da 4) motor n�ropati geli�tiren hastalarda YERVOY tamamen kesilmelidir (bkz. B�l�m 4.2). �mm�nite ile ili�kili nefrit ve renal fonksiyon bozuklu�u Nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY Nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY ile �iddetli nefrit veya b�brek fonksiyon bozuklu�u g�zlenmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). Hastalar, nefrit ve b�brek fonksiyon bozuklu�u belirti ve semptomlar� i�in izlenmelidir. Hastalar�n �o�unda herhangi bir semptom olmadan serum kreatininde art�� g�zlenmi�tir. Hastal�kla ili�kili etiyolojiler d��lanmal�d�r. Derece 4 serum kreatinin art��lar� i�in nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY kal�c� olarak kesilmeli ve 1 ila 2 mg/kg/g�n metilprednizolon e�de�er dozunda kortikosteroidlere ba�lanmal�d�r. Derece 2 veya 3 serum kreatinin art��� i�in, nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY'a ara verilmeli ve 0,5 ila 1 mg/kg/g�n metilprednizolon e�de�er dozda kortikosteroidlere ba�lanmal�d�r. �yile�meden sonra, kortikosteroid dozunun kademeli olarak kesilmesini takiben nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY yeniden ba�lat�labilir. Kortikosteroide ba�lanmas�na ra�men k�t�le�me olursa veya iyile�me g�r�lmezse kortikosteroid dozu 1 ila 2 mg/kg/g�n metilprednizolon e�de�erine y�kseltilmeli ve nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY kal�c� olarak kesilmelidir. �mm�nite ile ili�kili endokrinopati YERVOY monoterapisi YERVOY endokrin sistem organlar�nda enflamasyona neden olabilir; hipofizit, hipopituitarizm, adrenal yetmezlik, hipotiroidizm, Tip 1 diyabetis mellitus ve diyabetik ketoasidoz (bkz. B�l�m 4.2 ve 4.8) g�r�lebilir ve hastalar beyin metastaz� ya da altta yatan hastal�k gibi ba�ka nedenlere benzeyen spesifik olmayan semptomlar g�sterebilirler. En s�k g�r�len klinik tablo ba� a�r�s� ve yorgunluktur. Semptomlar aras�nda g�r�� alan� bozukluklar�, davran�� de�i�iklikleri, elektrolit bozukluklar� ve hipotansiyon da olabilir. Adrenal krizin hastan�n semptomlar�ndan biri olup olmad��� anla��lmal�d�r. YERVOY ile ili�kilendirilen endokrinopati ile klinik deneyim s�n�rl�d�r. MDX010-20'de 3 mg/kg dozunda YERVOY monoterapisi uygulanan hastalar i�in orta ilâ �ok �iddetli (Derece 2-4) imm�nite ile ili�kili endokrinopatinin g�r�lmesi tedaviye ba�land�ktan 7 ilâ yakla��k 20 hafta sonras�nda olmu�tur. Klinik �al��malarda g�zlenen imm�n ili�kiliimm�nite ile ili�kili endokrinopati genellikle imm�nos�presif ila� tedavisi ve hormon replasman tedavisi ile kontrol edilmi�tir. E�er, ciddi dehidratasyon, hipotansiyon veya �ok gibi adrenal kriz bulgular� varsa derhal mineralokortikoid aktivitesi olan intraven�z kortikosteroidlerin uygulanmas� �nerilir ve hasta sepsis veya enfeksiyon a��s�ndan de�erlendirilmelidir. E�er adrenal yetmezlik bulgular� varsa fakat hasta adrenal krizde de�ilse laboratuvar ve g�r�nt�leme de�erlendirmeleri dahil daha fazla ara�t�rma yapmak gerekir. Kortikosteroid tedavisine ba�lamadan �nce endokrin fonksiyonu de�erlendirmek i�in laboratuvar sonu�lar�na bak�labilir. E�er pituiter g�r�nt�leme ya da endokrin fonksiyon laboratuvar testleri anormalse, etkilenen bezin enflamasyonunu tedavi etmek amac�yla k�sa bir s�re i�in y�ksek dozda kortikosteroid tedavisi (�r. 6 saatte bir 4 mg deksametason veya e�de�eri) uygulanmas� ve planlanan YERVOY dozuna ara verilmesi �nerilir (bkz. B�l�m 4.2). Kortikosteroid tedavisinin bezin fonksiyon bozuklu�unu d�zeltip d�zeltmedi�i halen bilinmemektedir. Uygun hormon replasman�na da ba�lanmal�d�r. Uzun s�reli hormon replasman tedavisi gerekebilir. Semptomatik diyabet i�in, YERVOY verilmemeli ve gerekti�inde ins�lin replasman� ba�lat�lmal�d�r. Uygun ins�lin replasman�n�n kullan�ld���ndan emin olmak i�in kan �ekerinin izlenmesi devam etmelidir. Hayat� tehdit eden diyabet i�in YERVOY kal�c� olarak kesilmelidir. Semptomlar veya laboratuvar anomalileri kontrol alt�na al�n�p hastan�n genel olarak iyiye gitti�i kesinle�ince, YERVOY tedavisi devam edebilir ve klinik de�erlendirmeye g�re kortikosteroid dozunun yava� yava� d���r�lmesine ba�lanabilir. Doz d���rme, en az 1 ayl�k periyotlarla olmal�d�r. Nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY Nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY tedavisi ile hipotiroidizm, hipertiroidizm, adrenal yetmezlik (sekonder adrenokortikal yetmezlik dahil), hipofizit (hipopit�itarizm dahil), diabetes mellitus ve diyabetik ketoasidoz dahil �iddetli endokrinopatiler g�zlenmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). Hastalar endokrinopatilerin klinik belirti ve semptomlar�, hiperglisemi ve tiroid fonksiyonundaki de�i�iklikler a��s�ndan dikkatli �ekilde izlenmelidir (tedavinin ba��nda, tedavi s�ras�nda periyodik olarak ve klinik de�erlendirmeye dayanarak gerekli oldu�unda). Hastalarda yorgunluk, ba� a�r�s�, mental durum de�i�iklikleri, kar�n a�r�s�, ola�and��� ba��rsak al��kanl�klar� ve hipotansiyon veya beyin metastazlar� ya da altta yatan hastal�k gibi di�er nedenlere benzeyen, spesifik olmayan semptomlar g�r�lebilir. Alternatif etiyoloji belirlenene dek, endokrinopati belirti ve semptomlar�n�n imm�nite ile ili�kili oldu�u kabul edilmelidir. Semptomatik hipotiroidizm i�in nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY'a ara verilmeli ve gerekti�i �ekilde tiroid hormon replasman�na ba�lanmal�d�r. Semptomatik hipertiroidizm i�in nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY'a ara verilmeli ve gerekti�i �ekilde antitiroid ila� tedavisine ba�lanmal�d�r. Tiroidin akut enflamasyonundan ��pheleniliyorsa, 1 ila 2 mg/kg/g�n metilprednizolon e�de�eri dozda kortikosteroidlere ba�lanmal�d�r. �yile�meden sonra, kortikosteroid dozunun kademeli olarak kesilmesini takiben gerekirse nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY'a yeniden ba�lat�labilir. Uygun hormon replasman�n�n kullan�ld���ndan emin olmak i�in tiroid fonksiyonu s�rekli �ekilde izlenmelidir. Ya�am� tehdit eden hipertiroidizm veya hipotiroidizm durumunda nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY kal�c� olarak kesilmelidir. Semptomatik Derece 2 adrenal yetmezlik i�in nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY'a ara verilmeli ve gerekti�i �ekilde fizyolojik kortikosteroid replasman�na ba�lanmal�d�r. Ciddi (Derece 3) veya ya�am� tehdit eden (Derece 4) adrenal yetmezlik durumunda nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY kal�c� olarak kesilmelidir. Uygun kortikosteroid replasman�n�n kullan�ld���ndan emin olmak i�in adrenal fonksiyon ve hormon d�zeyleri s�rekli �ekilde izlenmelidir. Semptomatik Derece 2 veya 3 hipofizit i�in nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY'a ara verilmeli ve gerekti�i �ekilde hormon replasman�na ba�lanmal�d�r. Akut hipofiz bezi enflamasyonundan ��pheleniliyorsa, 1 ila 2 mg/kg/g�n metilprednizolon e�de�eri dozda kortikosteroidlere ba�lanmal�d�r. �yile�meden sonra, kortikosteroid dozunun kademeli olarak kesilmesini takiben gerekirse nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY yeniden ba�lat�labilir. Ya�am� tehdit eden (Derece 4) hipofizit durumunda nivolumab ile kombinasyon YERVOY kal�c� olarak kesilmelidir. Uygun hormon replasman�n�n kullan�ld���ndan emin olmak i�in hipofiz fonksiyonu ve hormon d�zeyleri s�rekli �ekilde izlenmelidir. Semptomatik diyabet i�in nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY'a ara verilmeli ve gerekti�i �ekilde ins�lin replasman�na ba�lanmal�d�r. Uygun ins�lin replasman�n�n kullan�ld���ndan emin olmak i�in kan �ekeri s�rekli �ekilde izlenmelidir. Ya�am� tehdit eden diyabet durumunda nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY kal�c� olarak kesilmelidir. �nf�zyon reaksiyonu Monoterapi olarak ya da nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY YERVOY ya da nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY ile yap�lan klinik �al��malarda ciddi inf�zyon reaksiyonlar� bildirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). Ciddi ya da ya�am� tehdit eden inf�zyon reaksiyonu durumunda YERVOY ya da nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY inf�zyonu kesilmeli ve uygun t�bbi tedavi uygulanmal�d�r. Hafif ya da orta �iddetteki inf�zyon reaksiyonlar� geli�en hastalara yak�n izlem ve inf�zyon reaksiyonlar� profilaksisi i�in yerel tedavi rehberlerine g�re verilen premedikasyon ile YERVOY ya da nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY verilebilir. �mm�nite ile ili�kili di�er advers reaksiyonlar YERVOY monoterapisi MDX010-20'de 3 mg/kg YERVOY monoterapisi alan hastalarda �mm�nite ile ili�kili oldu�undan ��phe edilen a�a��daki advers reaksiyonlar da rapor edilmi�tir: uveit, eozinofili, lipaz y�kselmesi ve glomerulonefrit. MDX010-20'de bundan ba�ka 3 mg/kg YERVOY + gp100 peptid a��s� ile tedavi edilen hastalarda iritis, hemolitik anemi, amilaz y�kselmeleri, �oklu organ yetmezli�i ve pn�monit de bildirilmi�tir. Pazarlama sonras�nda Vogt-Koyanagi-Harada sendromu vakalar� ve ser�z retina dekolman� ve infektif olmayan sistit vakalar� bildirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). Ciddi (Derece 3 ya da 4) seyretmeleri halinde, bu reaksiyonlar derhal y�ksek dozda sistemik kortikosteroid tedavisinin ba�lanmas�n� ve YERVOY'un kesilmesini gerektirebilir (bkz. B�l�m 4.2). YERVOY ili�kili uveit, iritis, ser�z retina dekolman� veya episklerit i�in topikal kortikosteroid g�z damlalar�n�n t�bben endike oldu�u varsay�labilir. YERVOY ili�kili ok�ler enflamasyonlar� olan hastalarda ge�ici g�rme kayb� bildirilmi�tir. Pazarlama sonras� YERVOY ile tedavi edilen hastalarda solid organ nakli reddi bildirilmi�tir. YERVOY tedavisi solid organ nakli al�c�lar�n�n ret riskini artt�rabilir. Bu hastalarda YERVOY'la uygulanan tedavinin olas� organ transplantasyonu sonras�nda organ reddi riski kar��s�ndaki faydas� de�erlendirilmelidir. YERVOY monoterapisi ya da PD-1 veya PD-L1 inhibit�r� ile kombinasyon halinde YERVOY YERVOY monoterapisi ve PD-1 veya PD-L1 inhibit�r� (nivolumab dahil) ile kombinasyon halinde kullan�lan YERVOY'la birlikte hemofagositik lenfohistiyositoz (HLH) g�zlenmi�tir. YERVOY, monoterapi olarak veya PD-1 veya PD-L1 inhibit�r� ile kombinasyon halinde uygulan�rken dikkatli olunmal�d�r. HLH do�ruland��� takdirde YERVOY veya PD-1 veya PD-L1 inhibit�r� ile kombinasyon halinde YERVOY uygulamas� kesilmelidir ve HLH tedavisi ba�lat�lmal�d�r. Nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY A�a��daki imm�nite ile ili�kili advers reaksiyonlar �e�itli dozlarda ve t�m�r tiplerinde yap�lan klinik �al��malarda nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY ile tedavi edilen hastalar�n %1'inden az�nda bildirilmi�tir: pankreatit, �veit, demiyelinizasyon, otoimm�n n�ropati (fasiyal ve abdusens sinir parezisi dahil), Guillain-Barré sendromu, myastenia gravis, miyastenik sendrom, aseptik menenjit, ensefalit, gastrit, sarkoidoz, duodenit, miyozit, miyokardit ve rabdomiyoliz. Pazarlama sonras�nda Vogt-Koyanagi-Harada sendromu ve ser�z retina dekolman� vakalar� bildirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). YERVOY ili�kili ok�ler enflamasyonlar� olan hastalarda ge�ici g�rme kayb� bildirilmi�tir. ��pheli imm�nite ile ili�kili advers reaksiyonlar i�in etiyolojiyi do�rulamak veya di�er nedenleri d��lamak i�in uygun de�erlendirmeler yap�lmal�d�r. Advers reaksiyonun �iddetine dayanarak nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY'a ara verilmeli ve kortikosteroidler uygulanmal�d�r. �yile�meden sonra, kortikosteroid dozunun kademeli olarak kesilmesini takiben nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY yeniden ba�lat�labilir. Herhangi bir �iddetli imm�nite ile ili�kili advers reaksiyonun tekrarlamas� veya ya�am� tehdit eden herhangi bir imm�nite ile ili�kili reaksiyon g�r�lmesi durumunda nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY kal�c� olarak kesilmelidir. Nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY tedavisi ile baz�lar� �l�mc�l olan nadir miyotoksisite (miyozit, miyokardit ve rabdomiyoliz) vakalar� bildirilmi�tir. Hastada miyotoksisite belirtileri ve semptomlar� geli�ti�i takdirde yak�n takip uygulanmal�d�r ve gecikmeden de�erlendirme ve tedavi uygulanmas� i�in bir uzmana sevk edilmelidir. Miyotoksisitenin �iddetine ba�l� olarak, nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY'a ara verilmeli veya kesilmelidir (bkz. B�l�m 4.2) ve uygun tedavi ba�lat�lmal�d�r. Miyokardit tan�s� i�in y�ksek ��phe indeksi gereklidir. Kardiyak ya da kardiyo-pulmoner semptomlar� olan hastalar potansiyel miyokardit a��s�ndan de�erlendirilmelidir. Miyokardit ��phesi varsa, derhal y�ksek dozda steroidlere (1 ila 2 mg/kg/g�n prednizon veya 1 ila 2 mg/kg/g�n metilprednizolon) ba�lanmal� ve mevcut klinik rehberlere g�re te�his �al��mas� ile h�zl� kardiyoloji kons�ltasyonu ba�lat�lmal�d�r. Miyokardit tan�s� konduktan sonra nivolumab ile kombinasyon halindeki YERVOY'a ara verilmeli ya da kal�c� olarak kesilmelidir (bkz. B�l�m 4.2). Hastal��a �zg� �nlemler Melanom Ok�ler melanom, primer Merkezi Sinir Sistemi (MSS) melanomu ve aktif beyin metastazlar� g�r�len hastalar MDX010-20 �al��mas�na dahil edilmemi�tir (bkz. B�l�m 5.1). Ok�ler melanomu olan hastalar CA184-169 klinik �al��mas�na dahil edilmemi�tir. Bununla birlikte, beyin metastazlar� bulunan hastalar, metastatik beyin lezyonlar� ile ili�kili n�rolojik semptomlar� yoksa ve YERVOY tedavisine ba�lanmas�ndan �nceki 10 g�n i�erisinde sistemik kortikosteroid tedavisine gerek duymam�� ya da bu tedaviyi g�rmemi�lerse bu �al��maya dahil edilmi�lerdir (bkz. B�l�m 5.1). Ok�ler melanomu, aktif beyin metastazlar� olan ve daha �nce YERVOY tedavisi g�rm�� olan hastalar pediyatrik �al��ma CA184070'a dahil edilmemi�tir (bkz. B�l�m 5.1). Ok�ler melanomu, aktif beyin metastazlar� olan ve daha �nce CTLA-4, PD-1, PD-L1 ya da CD137 hedefli ajanlarla tedavi g�rm�� olan hastalar pediyatrik �al��ma CA184178'e dahil edilmemi�tir (bkz. B�l�m 5.1). Ba�lang�� performans skoru 2 ve 2'den b�y�k olan, aktif beyin metastazlar� veya otoimm�n hastal��� bulunan hastalar ile �al��maya giri� �ncesinde sistemik imm�nos�presanlar almakta olan hastalar nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY'un klinik �al��malar�ndan ��kar�lm��t�r. Ok�ler/uveal melanomu bulunan hastalar klinik melanom �al��malar�n�n d���nda tutulmu�tur. Veri bulunmad���nda, nivolumab bu pop�lasyonlarda potansiyel fayda/risk de�erlendirmesi bireysel olarak yap�ld�ktan sonra dikkatli kullan�lmal�d�r. Nivolumab monoterapisine k�yasla, YERVOY'un nivolumab ile kombinasyonu i�in PFS'de bir art��, yaln�zca t�m�r PD-L1 ekspresyonu d���k olan hastalarda tespit edilmi�tir. T�m�r PD-L1 ekspresyonu y�ksek olan hastalarda (PD-L1 ≥%1) YERVOY ile nivolumab ve nivolumab monoterapisi aras�nda OS'deki iyile�me benzerdi. Kombinasyon tedavisine ba�lamadan �nce doktorlara her bir hastay� ve t�m�r karakteristiklerini, g�zlemlenen faydalar� ve nivolumab monoterapisine k�yasla kombinasyonun toksisitesini dikkate alarak dikkatle de�erlendirmeleri �nerilir (bkz. B�l�m 4.8 ve 5.1). Hastal�klar� h�zla ilerleyen melanom hastalar�nda nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY'un kullan�m�. Doktorlar, hastal��� h�zla ilerleyen hastalarda tedaviye ba�lamadan �nce nivolumab ile kombinasyon halindeki YERVOY etkisinin geciken ba�lang�c�n� de�erlendirmelidir (bkz. B�l�m 5.1). Renal H�creli Karsinom Nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY �al��malar�na e� zamanl� beyin metastaz� ya da beyin metastaz� �yk�s� olan, aktif otoimm�n hastal��� ya da sistemik imm�nos�presyon tedavisi gerektiren medikal durumu olan hastalar dahil edilmemi�tir (bkz. B�l�m 4.5 ve 5.1). Verilerin olmad��� durumlarda nivolumab ile kombinasyon halinde YERVOY, bu pop�lasyonlarda her hasta i�in bireysel olarak potansiyel risk-yarar�n dikkatli de�erlendirilmesinden sonra dikkatle kullan�lmal�d�r. K���k H�creli D��� Akci�er Kanseri KHDAK'nin birinci basamak tedavisi Aktif otoimm�n hastal���, semptomatik interstisyel akci�er hastal���, sistemik imm�nosupresyon gerektiren t�bbi ko�ullar�, aktif (tedavi edilmemi�) beyin metastaz� olan, lokal ileri hastal�k i�in daha �nce sistemik tedavi g�rm�� veya duyarl� EGFR mutasyonlar� veya ALK translokasyonlar� olan hastalar, KHDAK'nin birinci basamak tedavisini ara�t�ran k�lavuz �al��malara dahil edilmemi�tir (bkz. B�l�m 4.5 ve 5.1). Ya�l� hastalarda (≥75 ya�) s�n�rl� veri mevcuttur (bkz. B�l�m 5.1). Bu hastalarda, nivolumab ve kemoterapi ile kombinasyon halinde ipilimumab, bireysel bazda potansiyel fayda/risk dikkatli bir �ekilde de�erlendirildikten sonra dikkatle kullan�lmal�d�r. Malign plevral mezotelyoma Primitif peritoneal, perikardiyal, testis veya tunika vajinalis mezotelyomas�, interstisyel akci�er hastal���, aktif otoimm�n hastal���, sistemik imm�nosupresyon gerektiren t�bbi ko�ullar� ve beyin metastaz� olan hastalar (cerrahi olarak rezeke edilmedik�e veya stereotaksik radyoterapi ile tedavi edilmedik�e ve tedaviye dahil edilmeden �nceki 3 ay i�inde herhangi bir geli�me olmad�k�a) MPM'nin birinci basamak tedavisini ara�t�ran k�lavuz �al��malara dahil edilmemi�tir (bkz. b�l�m 4.5 ve 5.1). Veri bulunmad���ndan, nivolumab ile kombinasyon halinde ipilimumab bu pop�lasyonlarda ki�i baz�nda potansiyel yarar/risk de�erlendirmesi yap�lmas�n�n ard�ndan dikkatli �ekilde kullan�lmal�d�r. Otoimm�n hastal��� olan hastalar Aktif otoimm�n hastal��� ya da organ nakli greft devaml�l��� i�in sistemik imm�nos�presif tedaviye ihtiyac� olanlar dahil olmak �zere ge�mi�te otoimm�n hastal��� olan hastalar (vitiligo ve hipotiroidizm gibi yeterli derecede kontrol alt�nda tutulan endokrin yetersizlikler d���nda), klinik �al��malarda de�erlendirilmemi�tir. YERVOY imm�n yan�t� sa�layan (bkz. B�l�m 5.1) bir T-h�cresi potansiyalize edicisidir ve imm�nos�presif tedaviye m�dahale edebilir; sonu�ta altta yatan hastal�k alevlenebilir ya da greftin reddedilmesi riski artabilir. Daha sonraki imm�n aktivasyonunun ya�am� tehdit etme potansiyelinin bulundu�u �iddetli aktif otoimm�n hastal��� olan hastalarda YERVOY'dan ka��n�lmal�d�r. YERVOY otoimm�n hastal�k ge�mi�i olan di�er hastalarda potansiyel risk yarar profili bireysel olarak dikkatlice ele al�nd�ktan sonra dikkatli kullan�lmal�d�r. Kontroll� sodyum diyetinde olan hastalar Bu t�bbi �r�n, DS�'n�n bir yeti�kin i�in �nerdi�i g�nl�k maksimum 2 g sodyum al�m�n�n s�ras�yla %1,15'ine ve %4,60'�na e�de�er gelen her 10 mL'lik flakonda 23 mg sodyum ve her 40 mL'lik flakonda 92 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontroll� sodyum diyetinde olan hastalar i�in g�z �n�nde bulundurulmal�d�r. Vemurafenib ile e�zamanl� uygulama Bir Faz 1 �al��mada, YERVOY (3 mg/kg) ve vemurafenibin (960 mg BID veya 720 mg BID) e� zamanl� kullan�m� ile asemptomatik Derece 3 transaminaz (ALT/AST>5 × �NL) ve bilirubin (total bilirubin>3 × �NL) art��lar� bildirilmi�tir. Bu �n verilere dayanarak, YERVOY ve vemurafenibin e� zamanl� kullan�m� tavsiye edilmez. Vemurafenib ile s�ral� uygulama Faz 2 �al��mas�nda, BRAF mutasyonu olan metastatik melanomlu hastalarda vemurafenib ile s�ral� tedavi ve ard�ndan 10 mg/kg YERVOY tedavisi, tek ba��na YERVOY ile kar��la�t�r�ld���nda Derece 3+ deri advers reaksiyonlar�nda daha y�ksek insidans g�stermi�tir. Vemurafenib sonras�nda YERVOY uyguland���nda dikkatli olunmal�d�r. Pediyatrik pop�lasyon YERVOY 18 ya��ndan k���k �ocuklarda kullan�lmamal�d�r.