Tracleer

Egzersiz kapasitesi ve semptomlar�n�n d�zeltilmesi i�in fonksiyonel kapasitesi NYHA II, III veya IV olan; Primer (idiyopatik ve kal�tsal) pulmoner arteriyel hipertansiyon, 4.2.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Pozoloji ve uygulama �ekli Pulmoner arteriyel hipertansiyon: Tedavi yaln�zca pulmoner arteriyel hipertansiyon konusunda deneyimli uzman hekim taraf�ndan ba�lat�l�p, izlenmelidir. Eri�kinlerde TRACLEER tedavisi 4 hafta boyunca g�nde iki kez 62.5 mg dozdan ba�lat�lmal� ve g�nde iki kez 125 mg'l�k idame dozuna ��kar�lmal�d�r. Tedavi kesildikten sonra tekrar kullan�lmas� durumunda ayn� kullan�m �ekli �nerilmektedir (Bkz. B�l�m 4.4). PAH klinik tablosundaki bozulman�n y�netimi En az 8 haftal�k TRACLEER tedavisine ra�men (en az 4 haftal�k hedef doz) klinik tabloda bozulma olmas� durumunda (�rn. 6 dakika y�r�me testi mesafesinde tedavi �ncesi ile k�yasland���nda en az %10 azalma), alternatif tedaviler d���n�lmelidir. Bununla beraber, 8 haftal�k TRACLEER tedavisine cevap vermeyen baz� hastalar ilave 4 ile 8 haftal�k ek tedaviye olumlu yan�t verebilmektedir. TRACLEER tedavisine ra�men klinik tabloda gecikmi� bozulma olmas� durumunda (birka� ayl�k tedavi sonras�nda), tedavi yeniden de�erlendirilmelidir. G�nde iki kez 125 mg TRACLEER tedavisine iyi yan�t vermeyen baz� hastalarda doz g�nde iki kez 250 mg'a ��kar�ld���nda egzersiz kapasitelerinde hafif iyile�me oldu�u g�zlenmi�tir. Karaci�er toksisitesinin doza ba�l� oldu�u g�z �n�ne al�narak dikkatli bir yarar/risk- de�erlendirmesi yap�lmal�d�r (Bkz. B�l�m 4.4 ve 5.1). Tedavinin kesilmesi Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalarda TRACLEER tedavisinin aniden kesilmesi ile ilgili olarak s�n�rl� deneyim bulunmaktad�r. Akut rebound (geri tepme) ile ilgili olarak herhangi bir bulgu elde edilmemi�tir. Bununla beraber olas� rebound etkisine ba�l� klinik bozulmay� �nlemek �zere, kademeli doz azalt�lmas� (3 ile 7 g�n boyunca dozun yar�ya indirilmesi) d���n�lmelidir. Tedavinin kesilmesi esnas�nda hasta daha s�k� bir �ekilde takip edilmelidir. TRACLEER tedavisinin kesilmesine karar verilmesi halinde alternatif tedaviye ba�lan�rken, TRACLEER tedavisine kademeli olarak son verilmelidir. S�regelen dijital �lserli sistemik skleroz: Tedavi yaln�zca sistemik skleroz konusunda deneyimli uzman hekim taraf�ndan ba�lat�l�p izlenmelidir. TRACLEER tedavisi 4 hafta boyunca g�nde iki kez 62.5 mg dozdan ba�lat�lmal� ve g�nde iki kez 125 mg'l�k idame dozuna ��kar�lmal�d�r. Tedavi kesildikten sonra tekrar kullan�lmas� durumunda ayn� kullan�m �ekli �nerilmektedir (Bkz. B�l�m 4.4). Bu endikasyon i�in kontroll� klinik �al��ma deneyimi 6 ay ile s�n�rl�d�r (Bkz. B�l�m 5.1). Hastan�n tedaviye yan�t� ve devam tedavisinin gereklili�i belirli aral�klarla de�erlendirilmelidir. Bosentan�n karaci�er toksisitesi g�z �n�nde bulundurularak yarar/risk de�erlendirmesi dikkatle yap�lmal�d�r (Bkz. B�l�m 4.4 ve 4.8). 18 ya��n alt�ndaki hastalarda g�venlilik ve etkililik ile ilgili veri yoktur. Bu hastal��a sahip gen� �ocuklarda TRACLEER i�in farmakokinetik veri bulunmamaktad�r. Uygulama �ekli: Tabletler oral olarak sabahlar� ve ak�amlar� yiyeceklerle birlikte ya da yaln�z ba��na al�nabilir. Tabletler su ile birlikte yutulmal�d�r. �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler: Karaci�er yetmezli�i: TRACLEER orta-ileri d�zeyde karaci�er yetmezli�i olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. B�l�m 4.3, 4.4 ve 5.2). Hafif derecede karaci�er yetmezli�i olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamas�na gerek yoktur (�rn. Child-Pugh S�n�f A) (Bkz. B�l�m 5.2). B�brek yetmezli�i: B�brek yetmezli�i olan hastalarda ve diyaliz hastalar�nda herhangi bir doz ayarlamas�na gerek yoktur (Bkz. B�l�m 5.2). Pediyatrik pop�lasyon: Pulmoner arteriyel hipertansiyon: Pediyatrik farmakokinetik veriler, bosentan plazma konsantrasyonunun 1 ile 15 ya� aras�ndaki PAH'l� �ocuklarda ortalama olarak yeti�kinlerden daha d���k oldu�unu ve TRACLEER dozunun 2 mg/kg v�cut a��rl���n�n �zerine ��kar�lmas� ya da dozun g�nde iki defadan �� defaya ��kar�lmas� ile y�kselmedi�ini g�stermektedir. Dozun ya da doz s�kl���n�n artt�r�lmas�n�n ek bir klinikyarar getirmesi olas� de�ildir. Bu farmakokinetik sonu�lara dayanarak, 1 ya� ve �st� PAH'l� �ocuklarda kullan�ld���nda, tavsiye edilen ba�lang�� ve idame dozu sabah ve ak�am 2 mg/kg'd�r. Persistan pulmoner hipertansiyonlu yenido�anlarda (PPHY), bosentan�n standart tedavinin par�as� olarak faydas� g�sterilmemi�tir. Pozoloji i�in tavsiye verilememektedir (bak�n�z b�l�m 5.1 ve 5.2). Geriyatrik pop�lasyon: 65 ya� �zeri hastalarda herhangi bir doz ayarlamas�na gerek yoktur. 4.3. Kontrendikasyonlar Bosentan ya da �r�n�n i�eri�indeki maddelerinden herhangi birisine kar�� a��r� hassasiyet 4.4. �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri TRACLEER'in etkilili�i ciddi pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda g�sterilmemi�tir. Klinik durumun k�t�le�mesi durumunda hastal���n ileri safhas�nda tavsiye edilen di�er bir tedaviye (�rn:epoprostenol) ge�ilmesi g�z �n�nde bulundurulmal�d�r (Bkz. B�l�m 4.2). WHO fonksiyonel s�n�f I olan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalar�nda bosentan�n yarar/risk dengesi belirlenmemi�tir. TRACLEER tedavisi sistemik sistolik kan bas�nc�n�n sadece 85 mmHg'den y�ksek olmas� halinde ba�lat�lmal�d�r. TRACLEER' in var olan dijital �lserlerin iyile�mesinde yararl� etkilerinin oldu�u g�sterilmemi�tir. Karaci�er fonksiyonu: Bosentan ile ili�kili karaci�er aminotransferaz (�rne�in aspartat aminotransferaz (AST) ve/veya alanin aminotransferaz (ALT)) de�erlerinde y�kselmeler doza ba�l�d�r. Tipik olarak, karaci�er enzimlerindeki de�i�iklikler tedavinin ilk 26 haftas�nda g�r�lmektedir ancak tedavinin ilerleyen safhalar�nda da ortaya ��kabilir (Bkz. B�l�m 4.8). Bu art��lar k�smen hepatositlerden safra tuzlar� eliminasyonunun kompetitif inhibisyonuna ba�l� olarak ger�ekle�ebilmektedir ve kesin olarak saptanmam�� olmakla birlikte, ba�ka mekanizmalar�n da karaci�er fonksiyon bozuklu�u ile ba�lant�l� oldu�u d���n�lmektedir. Bosentan�n hepatositlerde birikece�i ve olas� ciddi karaci�er hasar�na ya da immunolojik mekanizmaya varan sitolize neden olaca�� hari� tutulmam��t�r. Karaci�er fonksiyon bozuklu�u riski ayn� zamanda bosentan�n, rifampisin, glibenklamid ve siklosporin A gibi safra tuzu at�m pompas� inhibit�rleri olan ila�larla birlikte al�nmas� durumunda da artabilir ancak bu konudaki veriler s�n�rl�d�r (Bkz. B�l�m 4.3 ve 4.5). Tedavi �ncesinde ve tedavi s�ras�nda ayl�k aral�klarla karaci�er aminotransferaz seviyeleri �l��lmelidir. Bunun yan� s�ra, karaci�er aminotransferaz seviyeleri herhangi bir doz art���ndan 2 hafta sonra yeniden �l��lmelidir. ALT/AST y�kselmesi durumunda tavsiyeler ALT/AST seviyeleri Tedavi ve g�zlem tavsiyeleri 3 ve  5  ULN Sonu� ikinci bir ba�ka karaci�er testi ile do�rulanmal�d�r; do�rulanmas� halinde, TRACLEER tedavisine azalt�lm�� dozda devam edilmesi veya TRACLEER uygulamas�n�n durdurulmas�na bireysel bazda karar verilmelidir (Bkz. B�l�m 4.2). En az iki haftada bir aminotransferaz seviyelerinin �l��lmesine devam edilmelidir. Aminotransferaz seviyelerinin tedavi �ncesi de�erlere geri d�nmesi halinde tedaviye devam edilmesi ya da a�a��da a��klanan �artlar do�rultusunda TRACLEER tedavisine yeniden ba�lamas� de�erlendirilmelidir. 4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri Bosentan, sitokrom P450 (CYP) izoenzimleri CYP2C9 ve CYP3A4'� ind�kler. Ayr�ca in vitro veriler CYP2C19'un ind�klendi�ini g�sterir. Buna g�re TRACLEER ile birlikte kullan�ld���nda, bu izoenzimler ile metabolize olan ila�lar�n plazma konsantrasyonlar� d��ecektir. Bu izoenzimler ile metabolize olan t�bbi �r�nlerin etkilili�inin de�i�me olas�l��� g�z �n�nde bulundurulmal�d�r. Bu �r�nlerin dozaj�, birlikte TRACLEER tedavisine ba�lanmas�, dozunun de�i�mesi veya kesilmesinden sonra ayarlanmal�d�r. Bosentan CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize edilir. Bu enzimlerin inhibisyonu bosentan plazma konsantrasyonunu (bkz. ketokonazol) art�rabilir. CYP2C9 inhibit�rlerinin bosentan konsantrasyonu �zerinde herhangi bir �al��mas� mevcut de�ildir. Kombinasyon dikkatle kullan�lmal�d�r. Flukonazol ve CYP2C9 ve CYP3A4'�n di�er inhibit�rleri: �zellikle CYP2C9 ve bir �l��ye kadar CYP3A4 inhibe eden flukonazol ile birlikte kullan�m� bosentan�n plazma konsantrasyonlar�nda b�y�k art��lara neden olabilir. Kombinasyon tavsiye edilmez. Ayn� nedenden �t�r�, g��l� bir CYP3A4 inhibit�r�n�n (ketokonazol, itrakonazol ya da ritonavir gibi) ve CYP2C9 inhibit�r�n�n (vorikonazol gibi) TRACLEER ile birlikte kullan�m� tavsiye edilmemektedir. Siklosporin A: TRACLEER ve siklosporin A'n�n (kalsin�rin inhibit�r�) birlikte kullan�m� kontrendikedir (Bkz. B�l�m 4.3). Birlikte al�nd���nda bosentan ba�lang�� konsantrasyonlar�, bosentan yaln�z ba��na al�nd���nda �l��len konsantrasyondan yakla��k 30 kat daha y�ksektir. Kararl� durumda, bosentan plazma konsantrasyonlar�, bosentan yaln�z ba��na al�nd���nda �l��lenden 3-4 kat daha y�ksektir. Bu etkile�imin mekanizmas� b�y�k �l��de, bosentan�n ta��y�c� protein arac�l� olarak hepatositlerin i�ine al�nmas�n�n siklosporin ile inhibe olmas� ile ili�kilidir. Siklosporin A kan konsantrasyonlar� (CYP3A4 substrat�) %50 oran�nda azalmaktad�r. Bu b�y�k �l��de, CYP3A4'�n bosentan taraf�ndan ind�klenmesi ile ili�kilidir. Takrolimus, sirolimus: TRACLEER'in takrolimus veya sirolimus ile birlikte kullan�m� insanda denenmemi�tir ancak siklosporin A ile birlikte kullan�mda g�r�ld��� gibi, takrolimus veya sirolimusun TRACLEER ile birlikte kullan�m� da, bosentan plazma konsantrasyonunun art���na sebep olabilir. TRACLEER ile birlikte kullan�m, Takrolimus ve sirolimusun plazma konsantrasyonunda azalmaya sebep olabilir. Bu nedenle bu ila�lar�n birlikte kullan�m� �nerilmez. Birlikte kullan�m ihtiyac� olan hastalar, TRACLEER ile ili�kili yan etkiler ile takrolimus ve sirolimus kan konsantrasyonlar� a��s�ndan yak�ndan g�zlenmelidir. Glibenklamid: 5 g�n boyunca g�nde iki kez 125 mg bosentan ile birlikte kullan�m� ile glibenklamid plazma konsantrasyonlar� (CYP3A4 substrat�) %40 oran�nda azal�rken, hipoglisemik etkisinde de belirgin bir azalma g�r�l�r. Ayn� zamanda bosentan plazma konsantrasyonlar� da %29 oran�nda azalm��t�r. Bunun yan� s�ra iki ila�la birlikte tedavi g�ren hastalarda aminotransferazda y�kselme e�ilimi g�zlemlenmi�tir. Hem glibenklamid hem bosentan safra tuzu at�m pompas�n� inhibe eder ki bu aminotransferaz art���n� a��klayabilir. Bu ba�lamda, bu kombinasyon kullan�lmamal�d�r (Bkz. B�l�m 4.4). Di�er s�lfonil�relerle ila� etkile�imine ait veri mevcut de�ildir. Rifampisin: 7 g�n boyunca g�nde 2 kez 125 mg bosentan ile etkin CYP2C9 ve CYP3A4 ind�kleyicisi olan rifampisini alan 9 sa�l�kl� denekte bosentan plazma konsantrasyonu % 58 azalm��t�r ve bu azalma baz� bireylerde %90'a kadar ��kabilir. Sonu� olarak bosentan etkisinin rifampisin ile birlikte kullan�ld���nda belirgin olarak azalmas� beklenmekedir. TRACLEER ve rifampisinin birlikte kullan�lmas� tavsiye edilmemektedir. Di�er CYP3A4 ind�kleyicilere (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, St. John's Wort) ait veri yoktur ama beraber kullan�lmalar� durumunda bosentana sistemik maruz kalmada azalmaya sebep olmas� beklenir. Klinik olarak anlaml� bir etki azalmas� g�z ard� edilemez. Lopinavir+ritonavir (ve di�er ritonavir-destekleyici proteaz inhibit�rleri): Sa�l�kl� g�n�ll�lere 9,5 g�n, g�nde iki defa bosentan 125 mg ve g�nde iki defa lopinavir+ritonavir 400+100 mg verildi�inde bosentan�n ba�lang��taki dip plazma konsantrasyonu bosentan�n yaln�z ba��na verilmesinden sonra �l��lenlerden yakla��k 48 kat daha y�ksek bulunmu�tur. 9. g�nde bosentan plazma konsantrasyonu bosentan�n yaln�z uygulanmas�na oranla 5 kat daha fazlad�r. Ritonavir taraf�ndan ta��y�c� protein arac�l� olarak hepatositlerin i�ine al�nmas�n�n ve CYP3A4'�n inhibisyonu ile bosentan klerensinin azalmas� b�y�k �l��de bu etkile�ime neden olmaktad�r. Lopinavir+ ritonavir kombinasyonunun veya di�er ritonavir+destekleyici proteaz inhibit�rlerinin birlikte kullan�m� s�ras�nda hastalar�n TRACLEER'e kar�� tolerans�izlenmelidir. 9,5 g�n bosentan�n birlikte verilmesi, lopinavir ve ritonavirin plazma maruziyetinin klinik olarak anlaml� olmayan d�zeyde azalmas�na neden olmaktad�r (s�ras�yla yakla��k %14 ve %17). Ancak bosentan ile tamam�yla ind�ksiyona ula��lamamaktad�r ve proteaz inhibit�rlerinin daha fazla azalmas� g�z ard� edilemez. HIV tedavisinin uygun bir �ekilde izlenmesi tavsiye edilmektedir. Di�er ritonavir- destekleyici proteaz inhibit�rleri ile de benzer etkilerin g�r�lmesi beklenir ( Bkz. B�l�m 4.4). Di�er antiretroviral ajanlar: Veri yetersizli�inden dolay� di�er antiretroviral ajanlar ile ilgili bir tavsiye verilmemektedir. Nevirapinin bilinen hepatotoksisitesi oldu�undan bosentan�n karaci�er toksisitesi ile birlikte karaci�erde birikece�i d���n�lmektedir, bu nedenle bu kombinasyon �nerilmez. Hormonal kontraseptifler: 7 g�n boyunca g�nde 2 kez 125 mg bosentan'�n, 1 mg noretisteron ve 35 mikrogram etinil estradiol�n tek dozu ile birlikte verilmesi, noretisteron ve etinil estradiol�n EAA de�erlerini s�ras�yla %14 ve %31 d���rm��t�r. Ancak ilaca maruz kalmadaki azalma s�ras�yla %56 ve %66 kadard�r. Bu nedenle, TRACLEER ile beraber kullan�ld���nda, hormon bazl� kontraseptifler tek ba��na, verildi�i yol ne olursa olsun (a��zdan, enjeksiyon, transdermal ya da implant formlar) kontrasepsiyon i�in g�venilir metod olarak d���n�lmez (Bkz. B�l�m 4.4 ve 4.6). Varfarin: 6 g�n boyunca g�nde iki kez 500 mg bosentan ile birlikte kullan�m� hem S-varfarin (CYP2C9 substrat�) hem de R-varfarin (CYP3A4 substrat�) plazma konsantrasyonlar�n� s�ras�yla %29 ve %38 oran�nda azaltm��t�r. Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalarda bosentan�n varfarin ile birlikte kullan�m�na ait klinik deneyimler INR'de (Uluslararas� Normal Oran) ya da varfarin dozunda (tedavi �ncesi de�erler klinik �al��malar sonucu ile kar��la�t�r�ld���nda) klinik olarak de�i�ikliklere neden olmam��t�r. Bunun yan� s�ra, deneyler s�ras�nda INR ya da advers etkilere ba�l� olarak varfarin dozundaki de�i�iklik s�kl��� bosentan ve plasebo alan hastalarda benzerlik g�stermi�tir. Bosentan tedavisine ba�land���nda varfarin ya da benzer oral antikoag�lan ajanlar i�in herhangi bir doz ayarlamas�na gerek yoktur ancak �zellikle bosentan tedavisine ba�lama ve �st titrasyon d�nemlerinde yo�unla�t�r�lm�� INR kontrol� tavsiye edilmektedir. Simvastatin: 5 g�n boyunca g�nde iki kez 125 mg bosentan ile birlikte al�m� simvastatin plazma konsantrasyonlar�n� (CYP3A4 substrat�) ve onun aktif β-hidroksi asit metabolitini s�ras�yla %34 ve %46 oran�nda azaltm��t�r. Bosentan plazma konsantrasyonlar� simvastatin ile birlikte kullan�mdan etkilenmemi�tir. Kolesterol seviyelerinin izlenmesi ve buna g�re doz ayarlamas� yap�lmas� g�z �n�nde tutulmal�d�r. Ketokonazol: 6 g�n boyunca g�nde iki kez 62,5 mg bosentan ile birlikte ketokonazol (g��l� bir CYP3A4 inhibit�r�) al�m� bosentan plazma konsantrasyonlar�n� yakla��k 2 kat art�r�r. TRACLEER doz ayar� yap�lmas� gerekli g�r�lmemektedir. Her ne kadar in vivo �al��malarda g�sterilmi� olmasa da, di�er g��l� CYP3A4 inhibit�rleri ile (�rne�in itrakonazol ya da ritonavir) bosentan plazma konsantrasyonlar�nda benzer art��lar g�r�lmesi beklenir. Bununla beraber CYP3A4 inhibit�r� ile kombine edildi�inde zay�f CYP2C9 metaboliz�rleri olan hastalar daha y�ksek b�y�kl�kte olabilecek bosentan plazma konsantrasyonlar�nda art�� riski alt�nda olup, bu durum zararl� advers etkilere neden olmaktad�r. Epoprostenol: 10 pediyatrik hastan�n bosentan ve epoprostenol kombinasyonu kulland��� �al��madan (AC-052-356 [BREATHE-3]) elde edilen s�n�rl� veriler hem tek hem �oklu doz al�m�n ard�ndan, bosentan Cve EAA de�erlerinin s�rekli epoprostenol inf�zyonu olsun ya da olmas�n t�m hastalarda benzer oldu�unu g�stermektedir (Bkz. B�l�m 5.1). Sildenafil: Sa�l�kl� deneklerde 6 g�n boyunca g�nde 2 kez 125 mg bosentan (kararl� durum) ile g�nde 3 kez 80 mg sildenafil (kararl� durum) uyguland���nda, sildenafil EAA'da %63 azalma ve bosentan EAA' da %50 art�� olmu�tur. Birlikte kullan�mda dikkatli olunmas� �nerilir. Tadalafil: Bosentan (g�nde iki kez 125 mg), �oklu doz birlikte kullan�m�n�n ard�ndan tadalafil (g�nde bir kez 40 mg) sistemik maruziyetini % 42'ye ve C'�% 27'ye kadar azaltm��t�r. Tadalafil bosentan�n veya metabolitlerinin maruziyetini (EEA ve C) etkilememi�tir. Digoksin: 7 g�n boyunca g�nde iki kez 500 mg bosentan ile birlikte kullan�m digoksinin EAA, Cve Cde�erlerini s�ras�yla %12, %9 ve %23 oran�nda d���rmektedir. Bu etkile�imin mekanizmas� P-glikoprotein ind�ksiyonu olabilir. Bu etkile�imin klinik olarak anlaml� olmas� d���n�lmez. Pediyatrik pop�lasyon: Etkile�im �al��malar� sadece yeti�kinlerde yap�lm��t�r. 4.6. Gebelik ve laktasyon Gebelik kategorisi: X �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar/Do�um kontrol� (Kontrasepsiyon) �ocuk do�urma potansiyeli olan kad�nlarda TRACLEER tedavisine ba�lanmadan �nce hamilelik olup olmad��� kontrol edilmeli, g�venilir korunma metodlar� hakk�nda tavsiye verilmeli ve g�venilir korunma ba�lat�lmal�d�r. Hasta ve hekimler, TRACLEER 'in olas� farmakokinetik etkile�imlerinden dolay� tek ba��na kullan�lan hormonal koruma ajanlar�n� (oral, enjeksiyon, transdermal ya da implant formlar) etkisiz hale getirebilece�ini dikkate almal� (Bkz. B�l�m 4.5) ve ilave veya alternatif g�venilir korunma y�ntemlerini de kullanmal�d�r. Hangi korunma y�nteminin kullan�laca��na dair �ekinceler varsa, bir jinekolo�a dan���lmas� tavsiye edilir. TRACLEER tedavisi s�ras�nda hormonal kontraseptiflerin etkisiz kalmas� ve ayr�ca pulmoner arteriyel hipertansiyonun gebelik ile k�t�le�mesi risklerinden dolay�, hamileli�in erken saptanmas�na olanak vermek amac�yla, TRACLEER tedavisi s�ras�nda her ay gebelik testi yap�lmas� tavsiye edilir. Gebelik d�nemi Hayvanlar �zerindeki �al��malarda �retkenlik toksisitesi g�r�lm��t�r (teratojenite, embriyotoksisite (Bkz. B�l�m 5.3)). Hamile kad�nlarda TRACLEER kullan�m� ile ilgili g�venilir veri bulunmamaktad�r. Hayvan �al��malar�ndan elde edilen verilere dayanarak, gebelik d�neminde uyguland��� takdirde TRACLEER'in ciddi do�um kusurlar�na yol a�t���ndan ��phelenilmektedir. TRACLEER gebelik d�neminde kontrendikedir (Bkz. B�l�m 4.3) Laktasyon d�nemi Bosentan�n insan s�t�ne ge�ip ge�medi�i bilinmemektedir. TRACLEER ile tedavi s�ras�nda emzirme tavsiye edilmez. �reme Yetene�i/Fertilite Hayvan �al��malar� testik�ler etkiler g�stermi�tir (bak�n�z b�l�m 5.3). Erkek PAH hastalar�nda bosentan�n testik�ler fonksiyon �zerindeki etkilerini ara�t�ran bir klinik �al��mada, bosentan ile tedavi ba�lang�c�ndan 6 ay sonras�nda 24 hastan�n 6's�nda (%25) sperm konsantrasyonunda en az %50 azalma g�sterilmi�tir. Bu bulgulara ve preklinik verilere dayanarak, bosentan�n erkeklerde spermatogenez �zerinde zararl� etkileri olabilece�i g�z �n�ne al�nmal�d�r. Erkek �ocuklarda, bosentan tedavisinin fertilite �zerindeki uzun-d�nem etkileri g�zard� edilemez. 4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler TRACLEER'in ara� ve makine kullan�m� becerisi �zerindeki do�rudan etkileri hakk�nda herhangi bir �al��ma ger�ekle�tirilmemi�tir. TRACLEER, hipotansiyona ba�l� ba� d�nmesine, bulan�k g�rmeye ya da senkoba neden olabilece�inden bu durum ara� ve makine kullan�m�n� etkileyebilir. 4.8. �stenmeyen etkiler Terap�tik endikasyon a��s�ndan �e�itlilik g�steren 20 plasebo kontroll� �al��mada, toplam 2486 hasta g�nl�k 100 mg ile 2000 mg aras�nda de�i�en dozlarda bosentan ile tedavi edilirken, 1838 hasta da plasebo alm��t�r. Ortalama tedavi s�resi 45 haftad�r. Advers reaksiyonlar bosentan hastalar�n�n en az %1'inde ve plasebo hastalar�nda en az %0.5'ten fazla s�kl�kla g�r�len olaylar olarak tan�mlanmaktad�r. En yayg�n g�r�len advers reaksiyonlar ba� a�r�s� (%11,5), �dem/s�v� tutulumu (%13,2), anormal karaci�er fonksiyon testi (%10,9) ve anemi/hemoglobin d�zeyi azalmas�d�r (%9,9). Bosentan tedavisi doza ba�l� olarak karaci�er aminotransferaz�nda artma ve hemoglobin konsantrasyonunda azalma ile ili�kilendirilmi�tir (Bkz B�l�m 4.4, �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri ) . Bosentan ile yap�lan 20 plasebo kontroll� �al��mada g�zlenen advers reaksiyonlar ve bosentan ile pazarlama sonras� deneyim g�r�lme s�kl���na g�re a�a��daki gibi s�ralanm��t�r: �ok yayg�n (≥1/10); yayg�n (≥1/100 ila <1/10); yayg�n olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); �ok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Advers reaksiyonlar her bir g�r�lme s�kl��� grubunda, azalan ciddiyet s�ras�na g�re verilmi�tir. T�m havuzun i�inde ve onayl� endikasyonlar aras�nda advers reaksiyonlarda klinik olarak anlaml� farkl�l�klar g�zlenmemi�tir. Sistem organ sn�flar� G�r�lme s�kl��� Advers reaksiyon Kan ve lenf sistemi hastal�klar� Yayg�n Anemi, hemoglobin d�zeyi azalmas� (Bkz b�l�m 4.4) Yayg�n olmayan Trombositopeni N�tropeni, l�kopeni Bilinmiyor K�rm�z� kan h�cresi transf�zyonu gerektiren anemi veya hemoglobin d����� Ba����kl�k sistemi hastal�klar� Yayg�n A��r� duyarl�l�k reaksiyonlar�(dermatit, ka��nt� ve k�zar�kl�k gibi) Seyrek Anaflaksi ve/veya anjiyo�dem Sinir sistemi hastal�klar� �ok yayg�n Ba� a�r�s� Yayg�n Senkop G�z hastal�klar� Bilinmiyor Bulan�k g�rme Kardiyak hastal�klar Yayg�n Kalp �arp�nt�s� Vask�ler hastal�klar Yayg�n Y�zde k�zarma Yayg�n Hipotansiyon Solunum, g���s bozukluklar� ve mediastinal hastal�klar Yayg�n Nazal konjesyon Gastrointestinal hastal�klar Yayg�n Gastro�zofajeal refl� hastal��� Diyare Hepato-biliyer hastal�klar �ok yayg�n Karaci�er fonksiyon testi anormallikleri (bkz b�l�m 4.4) Yayg�n olmayan Hepatit(hepatitin alt�nda yatan olas� alevlenme dahil) ve/veya sar�l��a ba�l� aminotransferaz y�kselmesi (bkz b�l�m 4.4) Seyrek Karaci�er sirozu, karaci�er yetmezli�i Deri ve deri alt� dokusu hastal�klar� Yayg�n Eritem Genel bozukluklar ve uygulama yerine ili�kin hastal�klar �ok yayg�n �dem, s�v� tutulumu %10,9'unda g�r�lm��t�r. Pazarlama sonras� d�nemde �oklu morbiditenin e�lik etti�i ve farkl� ila� tedavileri g�ren hastalarda, uzun d�nem TRACLEER tedavisi sonras� a��klanamayan hepatik siroz vakalar� seyrek olarak g�r�lm��t�r. Ayr�ca seyrek olarak karaci�er yetmezli�i de rapor edilmi�tir. Bu vakalar TRACLEER tedavisi s�resince karaci�er fonksiyonunun ayl�k programlarla izlenmesinin �nemini desteklemektedir (Bkz b�l�m 4.4). Pediyatrik pop�lasyon: Pediyatrik hastalarda kontrols�z klinik �al��malar: Pediyatrik hastalarda yap�lan ilk kontrols�z �al��mada g�zlenen g�venlilik profili, yeti�kin PAH hastalar� ile yap�lan pivot �al��malarla benzerlik g�stermektedir (BREATHE-3: n=19, medyan ya� 10 [3-15 ya�], a��k-etiketli g�nde 2 defa 2 mg/kg; tedavi s�resi 12 hafta). BREATHE-3 �al��mas�nda s�kl�kla g�zlenen advers reaksiyonlar y�zde k�zarma (%21), ba� a�r�s� (%16), anormal karaci�er fonksiyon testidir (%16). Toplam 100 PAH'l� �ocuk hastan�n g�nde 2 kez 2 mg/kg (n=33), g�nde 3 kez 2 mg/kg (n=31) veya g�nde 2 kez 4 mg/kg (n=36) bosentan ile tedavi edildi�i kontrols�z pediyatrik �al��malar�n (FUTURE 1/2, FUTURE 3/Uzatma) dahil edildi�i birle�tirilmi� bir analiz yap�lm��t�r. Kay�t s�ras�nda, 3 ay ve 1 ya� aras�nda 6, 1 ya� ve 2 ya� alt� aras�nda 15, 2 ya� ve 12 ya� aras�nda 79 �ocuk hasta bulunmakta idi. Medyan tedavi s�resi 71,8 hafta idi (0,4-258 hafta). Kontrols�z pediyatrik �al��malar�n birle�tirilmi� analizinin g�venlilik profili, yeti�kin PAH hastalar� ile yap�lan pivot �al��malar� ile, yeti�kinlerden daha s�k raporlanan enfeksiyon haricinde (%69'a %41,3) benzerlik g�stermektedir. Enfeksiyon s�kl���ndaki bu fark k�smen, yeti�kin hastalara k�yasla pediyatrik hastalarda medyan tedavi maruziyetinin daha uzun olmas�ndan (medyan 17,4 hafta) kaynaklan�yor olabilir. En s�k g�r�len advers olaylar �st solunum yolu enfeksiyonlar� (%25), pulmoner (arteriyel) hipertansiyon (%20), nazofarenjit (%17), ate� (%15), kusma (%13), bron�it (%10), kar�n a�r�s� (%10) ve diyaredir (%10). 2 ya� alt� ve �st� hastalarda advers olay s�kl�klar�nda anlaml� bir fark olmamakla beraber bu bulgu, 6's� 3 ay ile 1 ya� aras�nda olmak �zere, 2 ya� alt� olan toplam 21 hastaya dayanmaktad�r. Karaci�er anormallikleri ve anemi/hemoglobin d�zeyi d����� s�ras�yla %9 ve %5 hastada g�r�lm��t�r. Randomize plasebo-kontroll� bir �al��mada (FUTURE-4), toplam 13 yenido�an PPHY hastas� g�nde 2 kez 2 mg/kg dozunda bosentan ile tedavi edilmi�tir (8 hasta plasebo almaktayd�). Medyan bosentan ve plasebo tedavi s�resi s�ras�yla 4,5 g�n (0,5-10 g�n) ve 4 g�nd�r (2,5-6,5 g�n). Bosentan ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda en s�k g�r�len advers olaylar s�ras�yla anemi ya da hemoglobin d�zeyi d����� (7 ve 2 hasta), yayg�n �dem (3 ve 0 hasta) ve kusmad�r (2 ve 0 hasta). Laboratuar anormallikleri: Karaci�er testi anormallikleri: Klinik �al��malarda, karaci�er aminotransferazlar�nda doza ba�l� art��lar genel olarak tedavinin ilk 26 haftas�nda g�r�lmekte ve �o�unlukla kademeli geli�mekte olup, asemptomatik �zellik ta��maktad�r. Pazarlama sonras� d�nemde nadiren karaci�er sirozu ve karaci�er yetmezli�i bildirilmi�tir. Bu yan etkinin mekanizmas� belirgin de�ildir. Aminotransferazlardaki bu y�kselmeler TRACLEER idame dozu ile tedavi s�rerken ya da doz azalmas�ndan sonra kendili�inden d�zelebilir ancak tedavinin kesilmesi ya da b�rak�lmas� da gerekli olabilir (Bkz. B�l�m 4.4). Birle�tirilmi� 20 plasebo kontroll� �al��mada, karaci�er aminotransferazlar�nda ≥3xULNy�kselmeler bosentan ile tedavi g�ren hastalar�n %11,2'sinde g�r�l�rken, plasebo alanlarda bu oran %2,4't�r. ≥ 8 x ULN de�erlerine y�kselme bosentan ile tedavi edilen hastalar�n %3,6's�nda, plasebo alan hastalar�n ise %0,4'�nde g�r�lm��t�r. Safra kanal� t�kan�kl��� belirtisi olmaks�z�n aminotransferaz art��lar�, bosentan alan hastalar�n %0,2 (5 hasta) ve plasebo alan hastalar�n %0,3'�nde (6 hasta) bilirubin art��� (≥2xULN) ile ili�kilendirilmi�tir. 100 �ocuk PAH hastas�n�n FUTURE 1/2 ve FUTURE 3/uzatma kontrolsuz pediyatrik �al��malar�ndan elde edilen birle�tirilmi� analizde, karaci�er aminotransferazlar�n ≥ 3  ULN y�kseldi�i hasta oran� %2 olarak g�zlenmi�tir. FUTURE-4 �al��mas�nda, bosentan ile g�nde 2 defa 2 mg/kg dozda 10 g�nden az (0,5- 10 g�n) s�reyle tedavi edilen PPHY'li 13 yenido�anda tedavi s�ras�nda karaci�er aminotransferazlar�n ≥3  ULN y�kseldi�i vaka olmamakla birlikte, bosentan tedavisinin bitiminde 3 g�n sonra hepatitin g�r�ld��� bir vaka olmu�tur . Hemoglobin: Plasebo-kontroll� yeti�kin �al��malar�nda hemoglobin konsantrasyonunun 10 g/dL'nin alt�na d��t��� hasta oran�, bosentan tedavisi g�renlerde %8 iken plasebo alan hastalarda %3,9 olarak bildirilmi�tir (Bkz. B�l�m 4.4). 100 �ocuk PAH hastas�n�n FUTURE 1/2 ve FUTURE 3/uzatma kontrolsuz pediyatrik �al��malar�ndan elde edilen birle�tirilmi� analizinde, hemoglobin konsantrasyonunun 10 g/dL'nin alt�na d��t��� hasta oran� %10 olarak bildirilmi�tir. 8 g/dL'nin alt�na d���� olmam��t�r. FUTURE-4 �al��mas�nda, bosentan ile tedavi edilen 13 PPHY'li yenido�an�n 6's�nda, hemoglobinde tedavi s�ras�nda referans aral�k i�erisinden normalin alt limitinin alt�na d��me deneyimlenmi�tir. ��pheli advers reaksiyonlar�n raporlanmas� Ruhsatland�rma sonras� ��pheli ila� advers reaksiyonlar�n�n raporlanmas� b�y�k �nem ta��maktad�r. Raporlama yap�lmas�, ilac�n yarar/risk dengesinin s�rekli olarak izlenmesine olanak sa�lar. Sa�l�k mesle�i mensuplar�n�n herhangi bir ��pheli advers reaksiyonu T�rkiye Farmakovijilans Merkezi (T�FAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks; 0 312 218 35 99). 4.9. Doz a��m� ve tedavisi Bosentan sa�l�kl� deneklerde 2400 mg'a kadar tek doz olarak ve pulmoner arteriyel hipertansiyon d���nda bir ba�ka rahats�zl��� olan hastalarda da 2 ay boyunca g�nde 2000 mg'a kadar uygulanm��t�r. En yayg�n g�r�len advers reaksiyon hafiften orta �iddete kadar olan ba� a�r�s� olmu�tur. Yo�un doz a��m� kardiyovask�ler destek gerektiren hipotansiyonla sonu�lanabilmektedir. Pazarlama sonras� d�nemde, adolesan erkek hasta taraf�ndan 10.000 mg'l�k TRACLEER doz a��m� bildirilmi�tir. Hastada bulant�, kusma, hipotansiyon, ba� d�nmesi, terleme ve bulan�k g�rme g�zlenmi�, 24 saat i�inde kan bas�nc� deste�iyle hasta tamamen iyile�mi�tir. Bosentan diyalizle temizlenmemi�tir. Deri Kanseri Deri kanseri �ok rastlanan bir hastal�kt�r. �� ana t�r� bulunur ;genelde kemirici �lser olarak bilinen bazal h�creli karsinom, yass� h�creli karsinom ve k�t� huylu t�m�r. Tiroid Kanseri En s�k g�r�len tiroid kanseri t�r� olan papiller tiroid kanseri, t�m tiroid kanserlerinin yakla��k %70'ini olu�turur.