Exviera

EXVIERA, di�er t�bbi �r�nler ile kombine, yeti�kinlerde kronik hepatit C�nin (KHC) tedavisi i�in endikedir (bkz. b�l�mler 4.2, 4.4, ve 5.1). Hepatit C vir�s� (HCV) genotip spesifikli�i i�in, 4.4 ve 5.1 b�l�mlerine bak�n�z. 4.2. Pozoloji ve uygulama �ekli EXVIERA ile tedavi, kronik hepatit C tedavisinde deneyimli bir hekim taraf�ndan ba�lat�lmal� ve izlenmelidir. Pozoloji/uygulama s�kl��� ve s�resi: EXVIERA�n�n �nerilen oral dozu, g�nde iki defa (sabah ve ak�am) al�nan 250 mg tablettir. EXVIERA, monoterapi olarak uygulanmamal�d�r. EXVIERA, HCV tedavisi i�in di�er t�bbi �r�nler ile kombine kullan�lmal�d�r (bkz. B�l�m 5.1). EXVIERA ile kombine kullan�lan �r�nlerin K�sa �r�n Bilgi�lerine ba�vurunuz. EXVIERA kombinasyon tedavisi i�in birlikte kullan�m� �nerilen t�bbi �r�n(ler) ve tedavi s�releri Tablo 1�de verilmi�tir. Tablo 1 - EXVIERA i�in birlikte kullan�m� �nerilen t�bbi �r�n( er) ve tedavi s�resi Hasta pop�lasyonu Tedavi* S�re Genotip 1b, sirozsuz veya kompanse sirozu olan EXVIERA +ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 12 hafta Daha �nce tedavi edilmemi�, genotip 1b ile enfekte olmu� ve minimal ile orta derecede fibrozisi bulunan hastalarda 8 hafta d���n�lebilir. ** (bkz. B�l�m 5.1, GARNET �al��mas�) Genotip 1a, sirozsuz EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + ribavirin* 12 hafta Genotip 1a, kompanse sirozlu EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + ribavirin* 24 hafta (bkz. B�l�m 5.1) *Not: Bilinmeyen bir genotip 1 alt tipine sahip olan veya karma genotip 1 enfeksiyonu olan hastalarda, genotip 1a doz uygulamas� �nerilerini takip ediniz. ** �nvaziv olmayan y�ntemlerle karaci�er hastal���n�n ciddiyetini de�erlendirirken, bir kan biyobelirte�leri kombinasyonu veya karaci�er sertlik �l��m� ile kan testi kombinasyonu do�rulu�u art�r�r ve orta derecede fibrozisli t�m hastalarda 8 hafta tedaviden �nce yap�lmal�d�r. Uygulama �ekli: Film kapl� tabletler, oral kullan�m i�indir. Hastalara, tabletleri b�t�n olarak yutmalar� ���tlenmelidir (�rn., hastalar tableti �i�nememelidir, k�rmamal�d�r veya ��zmemelidir). Absorpsiyonu maksimize etmek amac�yla, EXVIERA tabletler, yeme�in ya� ve kalori i�eri�ine bak�lmadan, yemek ile birlikte al�nmal�d�r (bkz. B�l�m 5.2). Ka��r�lan dozlar Bir EXVIERA dozunun ka��r�lmas� halinde, re�ete edilen doz 6 saat i�erisinde al�nabilir. EXVIERA�n�n al�nmas� gereken zaman�n �zerinden 6 saatten fazla ge�mesi halinde ka��r�lan doz ALINMAMALIDIR ve hasta bir sonraki dozu ola�an doz uygulama takvimine g�re almal�d�r. Hastalara, �ift doz almamalar� ���tlenmelidir. �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler: B�brek yetmezli�i: Diyaliz gerektiren son evre b�brek hastal��� dahil olmak �zere, hafif �iddetli, orta �iddetli veya �iddetli b�brek yetmezli�i olan hastalarda EXVIERA i�in doz ayarlanmas� gerekli de�ildir (bkz. B�l�m 5.2). B�brek yetmezli�i olan ve ribavirin kullan�m� gereken hastalarda ribavirin kullan�m�na ili�kin bilgi i�in ribavirinin K�sa �r�n Bilgisine bak�n�z. Karaci�er yetmezli�i: Hafif �iddette karaci�er yetmezli�i (Child-Pugh A) olan hastalarda EXVIERA doz ayarlamas� gerekli de�ildir. EXVIERA orta �iddette ve �iddetli karaci�er yetmezli�i (Child- Pugh B ve Child Pugh C) olan hastalarda kullan�lmamal�d�r (bkz. B�l�m 5.2). Pediyatrik pop�lasyon: EXVIERA�n�n 18 ya��ndan k���k �ocuklardaki g�venlili�i ve etkilili�i de�erlendirilmemi�tir. Hi�bir veri mevcut de�ildir. Bu sebeple 18 ya� alt� �ocuklarda kullan�lmaz. Geriyatrik pop�lasyon: Ya�l� hastalarda EXVIERA doz ayarlamas� gerekli de�ildir (bkz. B�l�m 5.2). HIV-1 ko-enfeksiyonu: Tablo 1�deki doz uygulama �nerilerini takip ediniz. HIV antiviral ajanlar ile birlikte doz uygulama �nerileri i�in b�l�m 4.4�e ve 4.5�e ba�vurunuz. �lave bilgi i�in b�l�m 4.8 ve 5.1�e bak�n�z. Karaci�er transplant� al�c�lar�: EXVIERA ve ribavirin ile kombine ombitasvir/paritaprevir/ritonavirin, karaci�er transplant al�c�lar�nda 24 hafta s�reyle al�nmas� �nerilmektedir. Ba�lang��ta daha d���k bir ribavirin dozu uygun olabilir. Karaci�er nakli sonras� yap�lan �al��mada ribavirinin dozu ki�iye g�re ayarlanm��t�r. Hastalar�n �o�u g�nde 600 ila 800 mg ribavirin kullanm��t�r (bkz. B�l�m 5.1). Kalsin�rin inhibit�rleri ile birlikte doz uygulamas� �nerileri i�in b�l�m 4.5�e bak�n�z. 4.3. Kontrendikasyonlar Etkin maddelere veya b�l�m 6.1�de listelenen yard�mc� maddelerden herhangi birine kar�� a��r� hassasiyet. ��eri�inde etinilestradiol bulunan t�bbi �r�nler ile birlikte kullan�m� pek �ok kombine oral kontraseptif veya kontraseptif vajinal halka gibi (bkz. B�l�m 4.4 ve 4.5). �iddetli ve orta �iddetli karaci�er yetmezli�i (Child-Pugh B ve C) olan hastalarda EXVIERA�n�n ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte kullan�m� kontrendikedir. EXVIERA�n�n, kuvvetli veya orta derecede enzim ind�kleyicileri olan t�bbi �r�nler ile birlikte uygulanmas�nda, dasabuvir plazma konsantrasyonlar�n�n d��mesi ve terap�tik etkisinin azalmas� beklenmektedir (bkz. B�l�m 4.5). Kontrendike ind�kleyicilerin �rnekleri a�a��da listelenmi�tir. Enzim ind�kleyicileri: � karbamazepin, fenitoin, fenobarbital � efavirenz, nevirapin, etravirin � apalutamid, enzalutamid � mitotan � rifampisin � sar� kantaron (St. John�s Wort, Hypericum perforatum) Kuvvetli CYP2C8 inhibit�rleri olan t�bbi �r�nler, dasabuvir plazma konsantrasyonlar�n� y�kseltebilir ve EXVIERA ile birlikte uygulanmamal�d�r (bkz. B�l�m 4.5). Kontrendike CYP2C8 inhibit�rlerinin �rnekleri a�a��da listelenmi�tir. CYP2C8 inhibit�r�: � gemfibrozil CYP3A4 inhibit�r�: EXVIERA�n�n ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte kullan�lmas� durumunda, kuvvetli CYP3A4 inhibit�rlerinden ketokonazol kontrendikedir. Detaylar i�in ombitasbvir/paritaprevir/ritonavir K�sa �r�n Bilgisine ba�vurunuz. EXVIERA, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte kullan�lmaktad�r. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir kontrendikasyonlar� i�in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir K�sa �r�n Bilgisi�ne ba�vurunuz. 4.4. �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri Genel EXVIERA�n�n monoterapi olarak uygulanmas� �nerilmez. EXVIERA, hepatit C enfeksiyonunun tedavisi i�in di�er t�bbi �r�nler ile kombine kullan�lmal�d�r (bkz. B�l�m 4.2 ve 5.1). Sirozu olan hastalarda karaci�er dekompansasyonu ve karaci�er yetmezli�i riski Pazarlama sonras�nda, ribavirin ile veya ribavirinsiz EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile tedavi edilen hastalarda karaci�er transplantasyonu ya da fatal sonu�lar da dahil olmak �zere karaci�er yetmezli�i ve karaci�er dekompansasyonu bildirilmi�tir. Bu ciddi sonu�lar�n bildirildi�i hastalar�n �o�unda, tedaviye ba�lamadan �nce ilerlemi� ya da dekompanse siroz kan�t� oldu�u belirlenmi�tir. Temelde yatan ileri karaci�er hastal��� nedeniyle nedensellik ili�kisi kurabilmek zor olmakla birlikte, olas� bir riskin varl��� d��lanamaz EXVIERA orta �iddette ve �iddetli karaci�er yetmezli�i (Child-Pugh B ve Child-Pugh C) olan hastalarda kullan�lmamal�d�r (bkz. B�l�m 4.2, 4.8 ve 5.2). Sirozu olan hastalar i�in: � Hasta karaci�er dekompansasyonunun klinik belirti ve semptomlar� (assit, hepatik ensefalopati, varis kanamas� gibi) a��s�ndan takip edilmelidir. � Tedavi ba�lang�c�ndan �nce, tedavinin ba�lat�lmas�ndan sonraki ilk 4 haftada ve sonras�nda klinik olarak endike oldu�u durumda, direkt bilirubin d�zeylerini de i�eren karaci�erle ilgili laboratuvar testleri yap�lmal�d�r. � Karaci�er dekompansasyonu geli�en hastalarda tedavi durdurulmal�d�r. ALT�de y�kselmeler Ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmadan EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tedavisinin de�erlendirildi�i klinik �al��malarda, hastalar�n yakla��k %1�inde (3.039�un 35 �inde) ALT d�zeylerinde normal �st limitin 5 kat�ndan daha fazlas�na kadar ge�ici y�kselmeler meydana gelmi�tir. ALT�deki y�kselmeler asemptomatik seyretmi�, bilirubinde e�lik eden y�kselmeler olmaks�z�n s�kl�kla tedavinin ilk 4 haftas�nda meydana gelmi� ve ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmadan EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tedavisinin s�rd�r�lmesi �zerine, ALT y�ksekli�i tedavi ba�lang�c�ndan sonraki yakla��k iki hafta i�erisinde azalm��t�r. ALT�deki bu y�kselmeler, hastalar�n kombine oral kontraseptifler veya kontraseptif vajinal halkalar gibi etinilestradiol i�eren t�bbi �r�nler kullanan alt grubunda (25 hastadan 6�s�) anlaml� olarak daha s�k g�r�lm��t�r (bkz. B�l�m 4.3). Bunun aksine, hormonal replasman tedavisinde tipik olarak kullan�lan farkl� tipte �strojenler (�rn. oral ve topikal estradiol ve konj�ge estrojenler) kullanan hastalardaki ALT y�kselmelerinin oran�, �strojen i�eren �r�n kullanmayan hastalardakine benzer bulunmu�tur (her grupta yakla��k %1). Etinilestradiol i�eren t�bbi �r�nler (�rn. �o�u kombine oral kontraseptif (KOK) veya kontraseptif vajinal halkalar) kullanan hastalar, EXVIERA ile ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir tedavisine ba�lamadan �nce alternatif bir kontrasepsiyon y�ntemine (�rn., yaln�zca progestin i�eren kontrasepsiyon veya hormonal olmayan y�ntemler) ge�i� yapmal�d�r (bkz. B�l�m 4.3 ve 4.5). EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile ili�kilendirilen ALT y�kselmeleri asemptomatik olmas�na kar��n, e�er hastalarda karaci�er enflamasyonunun erken i�aretleri (yorgunluk, g��s�zl�k, i�tahs�zl�k, bulant� ve kusma gibi) ya da ge� i�aretleri (sar�l�k ve d��k� renginde bozulma gibi) mevcutsa gecikmeden bir doktora ba�vurmalar� tavsiye edilmelidir. Sirozu olmayan hastalarda karaci�er enzimlerinin rutin olarak izlenmesi gerekli de�ildir. Tedavinin erken kesilmesi ilaca diren� geli�mesine yol a�abilir ancak gelecekteki tedaviye etkileri bilinmemektedir. Gebelik ve ribavirin ile birlikte kullan�m� Ayr�ca bkz. B�l�m 4.6 EXVIERA ve ribavirin kombinasyon halinde kullan�ld���nda, tedavi edilen kad�n hastalarda ve tedavi edilen erkek hastalar�n kad�n partnerlerinde gebeli�in �nlenmesi a��s�ndan son derece dikkatli davran�lmal�d�r. �lave bilgi i�in, b�l�m 4.6�ya ve ribavirinin K�sa �r�n Bilgisine ba�vurunuz. Takrolimus, sirolimus ve everolimus ile kullan�m EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir�in sistemik takrolimus, sirolimus veya everolimus ile birlikte uygulanmas� ritonavirin CYP3A inhibisyonu nedeniyle imm�nos�presan konsantrasyonlar�n� art�rmaktad�r (bkz. B�l�m 4.5). EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir sistemik takrolimus ile birlikte uyguland���nda ciddi ve/veya ya�am� tehdit edici olaylar g�zlenmi�tir ve benzer bir risk sirolimus ve everolimus ile de beklenebilir. Sa�lanacak fayda risklerin �zerinde olmad��� s�rece EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir�in takrolimus yada sirolimus ile e�zamanl� kullan�m�ndan ka��n�lmal�d�r. EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir�in takrolimus yada sirolimus ile e�zamanl� kullan�m�nda dikkatli olunmas� �nerilir, ve �nerilen dozlar ve g�zlem stratejileri i�in 4.5 b�l�m�ne bak�n�z. Doz ayarlamalar� i�in uygun dozaj olmamas� nedeniyle everolimus kullan�lamaz. EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir�in birlikte kullan�m�n�n ba�lang�c�nda ve birlikte uygulama s�resince takrolimus yada sirolimusun tam kan konsantrasyonlar� izlenmelidir ve gerekli durumlarda doz ve/veya doz uygulama s�kl��� ayarlanmal�d�r. Hastalar b�brek fonksiyonunda veya takrolimus yada sirolimus ile ili�kili advers olaylardaki de�i�iklikler a��s�ndan s�k s�k izlenmelidir. Ek doz uygulama ve izleme talimatlar� i�in takrolimus yada sirolimus K�sa �r�n Bilgisi�ne bak�n�z. Depresyon ve psikiyatrik hastal�klar Olgular�n �o�unda ribavirin ile kombine olarak, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte veya ombitasvir/paritaprevir/ritonavir olmaks�z�n EXVIERA kullan�m�nda, depresyon vakalar� ve nadiren g�r�len intihar d���ncesi ve intihar giri�imi bildirilmi�tir. Baz� vakalarda daha �nce depresyon �yk�s�, psikiyatrik hastal�k ve / veya maddenin k�t�ye kullan�m� olsa da, EXVIERA ile veya EXVIERA ile birlikte ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tedavisi ile nedensellik ili�kisi d��lanamaz. �nceden var olan bir depresyon �yk�s� veya psikiyatrik hastal��� bulunan hastalarda dikkatli olunmal�d�r. Hastalar ve sa�l�k g�revlileri, davran�� veya ruh halinde de�i�iklik ve intihar d���ncesi gibi herhangi bir de�i�iklik durumunda doktoru bilgilendirmeleri konusunda y�nlendirilmelidir. Genotip-spesifik aktivite Farkl� HCV genotipleri i�in �nerilen rejimler ile ilgili olarak b�l�m 4.2�ye bak�n�z. Genotip-spesifik virolojik ve klinik aktivite ile ilgili olarak b�l�m 5.1�e bak�n�z. EXVIERA�n�n etkilili�i, genotip 1 d���ndaki HCV genotiplerine sahip hastalarda belirlenmemi�tir; EXVIERA, genotip 1 haricindeki genotipler ile enfekte hastalar�n tedavisi i�in kullan�lmamal�d�r. HCV�ye kar�� di�er do�rudan etkili antiviraller ile birlikte uygulama EXVIERA�n�n etkilili�i ve g�venlili�i, ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmadan ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile kombine olarak belirlenmi�tir. EXVIERA�n�n di�er antiviraller ile birlikte kullan�m� ara�t�r�lmam��t�r ve bu nedenle �nerilmez. Yeniden tedavi EXVIERA�n�n, daha �nce dasabuvire veya �apraz-diren�li olmas� beklenen t�bbi �r�nlere maruz kalm�� hastalardaki etkilili�i g�sterilmemi�tir. Statinler ile birlikte kullan�m Rosuvastatin Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte al�nan EXVIERA�n�n, rosuvastatin maruziyetini 3 kat�n �zerinde art�rmas� beklenmektedir. Tedavi d�nemi boyunca rosuvastatin tedavisinin gerekli olmas� halinde, rosuvastatinin maksimum g�nl�k dozu 5 mg olmal�d�r (b�l�m 4.5, Tablo 2�ye bak�n�z). Pitavastatin ve fluvastatin Pitavastatin ve fluvastatin ile etkile�imler ara�t�r�lmam��t�r. Teorik olarak EXVIERA ile birlikte ombitasvir/paritaprevir/ritonavirin kullan�m�, pitavastatin ve fluvastatine maruziyeti art�rmas� beklenmektedir. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile tedavi s�resince pitavastatin/fluvastatine ge�ici bir s�re ara verilmesi �nerilmektedir. Tedavi d�nemi s�ras�nda statin tedavisinin gerekli olmas� durumunda, dozu azalt�lm�� pravastatin/rosuvastatine ge�ilebilir (b�l�m 4.5, Tablo 2�ye bak�n�z). HIV ko-enfeksiyonu olan hastalar�n tedavisi EXVIERA�n�n paritaprevir/ombitasvir/ritonavir ile birlikte kullan�m� �nerilir ve halihaz�rda antiretroviral tedavi almayan HIV ile ko-enfekte PI (proteaz inhibit�r�) direnci olan hastalarda ritonavir se�ilebilir. S�presif antiretroviral tedavi almayan HIV ile ko-enfekte hastalar EXVIERA ile tedavi edilmemelidir. HIV ko-enfeksiyonu varl���nda ila� etkile�imlerinin dikkatle g�z �n�nde bulundurulmas� gereklidir (detaylar i�in, b�l�m 4.5, tablo 2�ye bak�n�z). Atazanavir, ayn� anda almak kayd�yla EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile kombine kullan�labilir. G�nde bir defa ritonavir 100 mg, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tedavisinin bir par�as� olarak al�nd���ndan, atazanavirin ritonavir olmadan al�nmas� gerekti�i belirtilmelidir. �zellikle ribavirin Hepatit C tedavi rejiminin bir par�as� oldu�unda bu kombinasyon, hiperbilirubinemi (ok�ler ikterus dahil) i�in artan risk ta��maktad�r. �leri derecede PI direnci olmad��� durumda ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ve EXVIERA g�nde bir defa 800 mg darunavir ile kombine olarak kullan�labilir (darunavir maruziyeti d��er). G�nde bir defa 100 mg ritonavir, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tedavisinin bir par�as� olarak al�nd���ndan, darunavirin ritonavir olmadan al�nmas� gerekti�i belirtilmelidir. Atazanavir ve darunavir d���ndaki HIV proteaz inhibit�rlerinin kullan�m� i�in Ombitasvir/paritaprevir/ritonavirin K�sa �r�n Bilgisine ba�vurunuz. Raltegravir maruziyeti �nemli �l��de (2 kat) artmaktad�r. Kombinasyon, 12-24 hafta s�reyle tedavi edilen s�n�rl� bir hasta grubunda belirli bir g�venlilik sorunu ile ili�kilendirilmemi�tir. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ve EXVIERA, rilpivirin ile birlikte verildi�inde rilpivirin maruziyeti �nemli �l��de (3 kat) artar ve bunun sonucunda potansiyel olarak QT uzamas� g�zlenebilir. Tedaviye bir HIV proteaz inhibit�r�n�n eklenmesi halinde (atazanavir, darunavir), rilpivirin maruziyeti daha da artabilir ve bu nedenle �nerilmemektedir. Rilpivirin, rutin EKG takibi ile dikkatli kullan�lmal�d�r. Rilpivirin d���ndaki di�er NNRTI�ler (efavirenz, etravirin ve nevirapin) kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3) HCV/HBV (Hepatit B vir�s�) koenfeksiyonu Direkt etkili antiviral ajanlar ile tedavi s�ras�nda veya sonras�nda baz�lar� �l�mc�l olan hepatit B vir�s� (HBV) reaktivasyonu olgular� bildirilmi�tir. Tedaviye ba�lamadan �nce t�m hastalarda HBV taramas� yap�lmal�d�r. HBV/HCV koenfekte hastalar, HBV reaktivasyonu a��s�ndan risk alt�ndad�r ve bu nedenle mevcut klinik k�lavuzlara uygun olarak izlenmeli ve y�netilmelidir. Diyabetik hastalarda kullan�m� HCV enfeksiyonunun do�rudan etkili antiviral ile tedavisine ba�land�ktan sonra, diyabetik hastalarda glukoz kontrol�nde geli�me g�r�lebilir. Bu durum potansiyel olarak semptomatik hipoglisemiyle sonu�lanabilir. Do�rudan etkili antiviral tedavi ba�lan�lan diyabetik hastalar�n glukoz d�zeyleri, �zellikle ilk 3 ay i�inde yak�ndan takip edilmeli ve gerekti�inde diyabet ila�lar� de�i�tirilmelidir. Hastan�n diyabetini kontrol eden doktor do�rudan etkili antiviral tedaviye ba�lan�rken bilgilendirilmelidir. EXVIERA, laktoz i�ermektedir. Nadir kal�t�msal galaktoz intolerans�, Lapp laktaz eksikli�i ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalar�n bu ilac� kullanmamalar� gerekir. 4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri EXVIERA, daima ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte uygulanmal�d�r. Birlikte uyguland�klar�nda birbirleri �zerinde kar��l�kl� etkiler g�stermektedir (bkz. B�l�m 5.2). Bu nedenle, bile�iklerin etkile�im profili bir kombinasyon olarak de�erlendirilmelidir. Farmakodinamik etkile�imler Enzim ind�kleyicilerinin birlikte uygulanmas�, advers reaksiyonlarda art��a ve ALT y�kselmesine yol a�abilir (bkz. Tablo 2). Etinilestradiol ile birlikte uygulama, ALT y�kselmesine yol a�abilir (bkz. B�l�m 4.3 ve 4.4). Kontrendike enzim ind�kleyicileri, b�l�m 4.3�de sunulmaktad�r. Farmakokinetik etkile�imler EXVIERA �n�n di�er t�bbi �r�nlerin farmakokineti�ini etkileme potansiyeli Ritonavirinin dahil oldu�u kombinasyon tedavisinin net etkisi in vivo ila� etkile�im �al��malar�nda de�erlendirilmi�tir. A�a��daki b�l�m, EXVIERA�n�n ombitasvir/paritaprevir /ritonavir ile kombine kullan�ld���nda etkilenen spesifik ta��y�c�lar� ve metabolize edici enzimleri tan�mlamaktad�r. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte uygulanan EXVIERA i�in potansiyel ila� etkile�imlerine ve doz uygulamas�na ili�kin tam bir y�nlendirme i�in Tablo 2�ye bak�n�z. CYP3A4 taraf�ndan metabolize edilen t�bbi �r�nler Detaylar i�in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir K�sa �r�n Bilgisine ba�vurunuz (bkz. Tablo 2). OATP ailesi taraf�ndan ta��nan t�bbi �r�nler OATP1B1, OATP1B3 ve OATP2B1 substratlar�na ili�kin detaylar i�in, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir K�sa �r�n Bilgisine ba�vurunuz. (ayr�ca bkz. Tablo 2) BCRP taraf�ndan ta��nan t�bbi �r�nler EXVIERA, bir in vivo BCRP inhibit�r�d�r. EXVIERA�n�n ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ve BCRP substrat� olan t�bbi �r�nler ile birlikte uygulanmas�, bu ta��y�c� substratlar�n�n plazma konsantrasyonlar�n� art�rabilir ve doz ayarlamas�/klinik izlem gerektirebilir. Bu t�r t�bbi �r�nler, s�lfasalazin, imatinib ve baz� statinleri i�ermektedir (bkz. Tablo 2). �la� etkile�im �al��malar�nda de�erlendirilen rosuvastatina ili�kin spesifik �neriler i�in Tablo 2�ye bak�n�z. Ba��rsaktaki P-gp taraf�ndan ta��nan t�bbi �r�nler EXVIERA�n�n in vitro P-gp inhibit�r� olmas�na kar��n, P-gp substrat� olan digoksin EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte uyguland���nda, digoksin maruziyetinde anlaml� bir de�i�iklik g�zlenmemi�tir. Ba��rsaktaki P-gp inhibisyonu nedeniyle dabigatran eteksilat�n sistemik maruziyetindeki art���n dasabuvir kaynakl� oldu�u g�z ard� edilemez. Glukuronidasyon ile metabolize edilen t�bbi �r�nler EXVIERA bir in vivo UGT1A1 inhibit�r�d�r. EXVIERA�n�n, ba�l�ca UGT1A1 taraf�ndan metabolize edilen t�bbi �r�nler ile birlikte uygulanmas�, bu t�r t�bbi �r�nlerin plazma konsantrasyonlar�nda art��a yol a�ar; dar terap�tik indekse sahip t�bbi �r�nler (�rn. levotiroksin) i�in rutin klinik izlem �nerilmektedir. �la� etkile�im �al��malar�nda de�erlendirilen raltegravire ve buprenorfine ili�kin spesifik tavsiye i�in, ayr�ca Tablo 2�ye bak�n�z. EXVIERA�n�n ilgili konsantrasyonlarda UGT1A4, 1A6 ve intestinal UGT2B7�yi in vivo ve in vitro ortamda inhibe etti�i de tespit edilmi�tir. CYP2C19 taraf�ndan metabolize edilen t�bbi �r�nler EXVIERA�n�n ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte uygulanmas�, CYP2C19 taraf�ndan metabolize edilen t�bbi �r�nlerin (�rn. lansoprazol, esomeprazol, s-mefenitoin) maruziyetlerini azalt�r ve doz ayarlamas�/klinik izlem gerekebilir. �la� etkile�im �al��malar�nda de�erlendirilen CYP2C19 substratlar� omeprazol� ve essitalopram� i�ermektedir (Tablo 2). CYP2C9 taraf�ndan metabolize edilen t�bbi �r�nler Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte uygulanan EXVIERA, CYP2C9 substrat� olan varfarinin maruziyetini etkilememi�tir. Di�er CYP2C9 substratlar� [(NSAII�ler (�rn. ibuprofen), antidiyabetikler (�rn. glimepirid, glipizid)] i�in doz ayarlama gereklili�i beklenmemektedir. CYP2D6 veya CYP1A2 taraf�ndan metabolize edilen t�bbi �r�nler Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte uygulanan EXVIERA, CYP2D6/CYP1A2 substrat� olan duloksetinin maruziyetini etkilememi�tir. CYP1A2�nin bir substrat� olan siklobenzaprin maruziyeti azalm��t�r. Klinik izlem ve doz ayarlama di�er CYP1A2 substratlar� i�in gerekli olabilir (�rn. siprofloksasin, siklobenzaprin, teofilin ve kafein). CYP2D6 substratlar� (�rn. desipramin, metoprolol ve dekstrometorfan) i�in doz ayarlama gereklili�i beklenmemektedir. Transportproteinleri taraf�ndan renalyoldan at�lan t�bbi �r�nler EXVIERA, organik anyon ta��y�c�s�n� (OAT1) in vivo ortamda inhibe etmez. Bu durum bir OAT1 substrat� olan tenofovir ile etkile�im olmamas�ndan da anla��lmaktad�r. In vitro �al��malar, dasabuvirin klinik olarak anlaml� olan konsantrasyonlarda organik katyon ta��y�c�lar� (OCT2), organik anyon ta��y�c�lar� (OAT3) veya �oklu ila� ve toksin ekstr�zyon protein (MATE1 ve MATE2K) inhibit�r� olmad���n� g�stermektedir. Bu sebepten EXVIERA�n�n, bu ta��y�c�lar arac�l��� ile ba�l�ca renal yol ile at�lan t�bbi �r�nleri etkilemesi beklenmemektedir (bkz. B�l�m 5.2). EXVIERA�n�n farmakokineti�ini etkileme potansiyeli olan di�er t�bbi �r�nler CYP2C8�i inhibe eden t�bbi �r�nler EXVIERA�n�n CYP2C8�i inhibe eden t�bbi �r�nler (�rn. teriflunomid, deferasiroks) ile birlikte uygulanmas�, dasabuvir plazma konsantrasyonunu art�rabilir. Kuvvetli CYP2C8 inhibit�rleri dasabuvir ile kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3 ve Tablo 2). Enzim ind�kleyicileri EXVIERA�n�n orta veya kuvvetli enzim ind�kleyicileri olan t�bbi �r�nler ile birlikte uygulanmas�n�n, dasabuvir plazma konsantrasyonlar�n� d���rmesi ve terap�tik etkisini azaltmas� beklenmektedir. Kontrendike enzim ind�kleyicileri, B�l�m 4.3 ve Tablo 2�de sunulmaktad�r. EXVIERA P-gp ve BCRP substrat�d�r ve major metaboliti M1 in vitro OCT1 substrat�d�r. P-gp ve BCRP�nin inhibisyonunun, dasabuvir maruziyetinde klinik a��dan anlaml� art�� g�stermesi beklenmemektedir (Tablo 2). EXVIERA M1 metaboliti b�t�n ila� etkile�imi �al��malar�nda �l��lm��t�r. Metabolit maruziyetindeki de�i�iklikler, CYP2C8 inhibit�r� gemfibrozil ile ger�ekle�tirilen metabolit maruziyetinin %95�e kadar azald��� �al��malar ve CYP3A ind�kleyicisi karbamazepin ile ger�ekle�tirilen metabolit maruziyetlerinin yaln�zca %39�a kadar azald��� �al��malar haricinde, genellikle dasabuvir ile g�zlemlenenler ile uyumludur. Vitamin K antagonistleri ile tedavi edilen hastalar Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte EXVIERA tedavisi s�ras�nda karaci�er fonksiyonunda de�i�iklik g�zlenebilece�inden, Uluslararas� Normalle�tirilmi� Oran (INR) de�erlerinin yak�ndan izlenmesi �nerilir. �la� etkile�im �al��malar� EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavirin di�er t�bbi �r�nler ile birlikte kullan�m�na dair �neriler Tablo 2�de verilmi�tir. EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir kullanan hasta i�in, potansiyel ila� etkile�imi olabilecek bir ilac�(lar�) hali haz�rda al�yor olmas� veya almaya ba�lamas� durumunda e�lik eden ila�(lar) i�in doz ayarlamas� veya uygun klinik izlem d���n�lmelidir (bkz. Tablo 2). EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile tedavisi nedeniyle e�lik eden t�bbi �r�nlerin dozlar�n�n ayarlanmas� durumunda, EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavirin tedavisi tamamland�ktan sonra e�lik eden ila�lar�n dozlar� yeniden ayarlanmal�d�r. EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavirin tedavisinin, e�lik eden ila�lar�n konsantrasyonu �zerinde En K���k Kareler Ortalamas� Oran� (%90 G�ven Aral��� ile) etkisi Tablo 2�de sunulmaktad�r. Oklar�n y�n�, paritaprevir, ombitasvir, EXVIERA ve birlikte uygulanan ila�ta, maruziyetlerdeki (C maks ve EAA) de�i�ikliklerin y�n�n� g�stermektedir ( T = %20�den daha fazla art��, 4 = %20�den daha fazla azalma, = de�i�iklik yok veya %20�den daha az de�i�iklik var). Etkile�imler bu liste ile s�n�rl� de�ildir. EXVIERA ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte kullan�l�r. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile etkile�imler i�in l�tfen k�sa �r�n bilgilerine ba�vurunuz. Tablo 2 - EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte di�er t�bbi �r�nler aras�ndaki etkile�imler ______________________________________________________________ T�bbi �r�n/Olas� Etkile�im Mekanizmas� B�RL�KTE VER�LEN �LA� ETK� C maks EAA C dip(trou gh) Klinik A��klamalar AM�NOSAL�S�LAT Sulfasalazin Mekanizma Paritaprevir/rito navir/dasabuvir taraf�ndan BCRP inhibisyonu EXVIERA+ ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir Ara�t�r�lmam��t�r. Beklenen: i sulfasalazine Sulfasalazin, EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/rito navir ile birlikte kullan�l�rken dikkatli olunmal�d�r. ANT�AR�TM�KLER Digoksin 0,5 mg tek doz Mekanizma: dasabuvir, paritaprevir ve ritonavir taraf�ndan P-gp inhibisyonu. EXVIERA+ ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir o digoksin 1,15 (1,041,27) 1,16 (1,091,23) 1,01 (0,971,05) Digoksin i�in doz ayarlamas� gerekli olmamakla birlikte, serum digoksin d�zeylerinin uygun �ekilde izlenmesi �nerilmektedir. dasabuvir 0,99 (0,921,07) 0,97 (0,911,02) 0,99 (0,921,07) ombitasvir 1,03 (0,97 1,10) 1,00 (0,981,03) 0,99 (0,961,02) paritaprevir 0,92 (0,801,06) 0,94 (0,811,08) 0,92 (0,821,02) ANT�B�YOT�KLER (S�STEM�K UYGULAMA) Sulfametoksazol , trimetoprim 800/160 mg G�nde iki defa Mekanizma: Dasabuvirdeki art��, olas�l�kla trimetoprim taraf�ndan CYP2C8 inhibisyonundan kaynaklanmakta d�r. EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir $ Sulfamet-oksazol 1,21 (1,151,28) 1,17 (1,141,20) 1,15 (1,101,20) EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir i�in doz ayarlamas� gerekli de�ildir. i trimetoprim 1,17 (1,121,22) 1,22 (1,181,26) 1,25 (1,191,31) i dasabuvir 1,15 (1,021,31) 1,33 (1,23 1,44) Mevcut de�il ombitasvir 0,88 (0,830,94) 0,85 (0,800,90) Mevcut de�il paritaprevir 0,78 (0,611,01) 0,87 (0,721,06) Mevcut de�il ANTIKANSER �LA�LARI Apalutamid Enzalutamid Mitotan Mekanizma: Apalutamid, enzalutamid veya mitotan EXVIERA+ ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir Ara�t�r�lmam��t�r. Beklenen: 1 dasabuvir 1 ombitasvir 1 paritaprevir Birlikte kullan�m� kontrendikedir. (bkz. B�l�m 4.3). taraf�ndan CYP3A4 ind�ksiyonu �matinib Mekanizma: Paritaprevir/ri-tonavir ve dasabuvir taraf�ndan BCRP inhibisyonu EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir Ara�t�r�lmam��t�r. i imatinib Klinik izlem ve d���k doz imatinib �nerilmektedir. ANT�KOAG�LANLAR Varfarin 5 mg tek doz ve di�er vitamin K antagonistleri EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir o R- varfarin 1,05 (0,951,17) 0,88 (0,810,95) 0,94 (0,841,05) Varfarinin farmokineti�inde bir de�i�iklik beklenmemekle birlikte, t�m vitamin K antagonistleriyle INR�nin yak�n takibi tavsiye edilmektedir. Bunun nedeni, EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/rito navir ile tedavi s�ras�nda karaci�er fonksiyonunda de�i�ikliklerin meydana gelmesidir. o S-varfarin 0,96 (0,851,08) 0,88 (0,810,96) 0,95 (0,881,02) o dasabuvir 0,97 (0,891,06) 0,98 (0,911,06) 1,03 (0,941,13) ombitasvir 0,94 (0,891,00) 0,96 (0,931,00) 0,98 (0,951,02) paritaprevir 0,98 (0,821,18) 1,07 (0,891,27) 0,96 (0,851,09) Dabigatran eteksilat Mekanizma: Paritaprevir ve ritonavir taraf�ndan ba��rsak P-gp inhibisyonu EXVIERA + ombitasvir/p aritaprevir/ri tonav Ara�t�r�lmam��t�r. Beklenen: i dabigatran eteksilat Dabigatran eteksilat�n plazma konsantrasyonu EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/rito navir kullan�m�na ba�l� y�kselebilir. Dikkatli kullanmak gerekir ANT�KONV�LSANLAR Karbamazepin G�nde bir defa 200 mg ve ard�ndan g�nde iki defa 200 mg Mekanizma: karbamazepin taraf�ndan CYP3A4 ind�ksiyonu EXVIERA+ ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir karbamazepin 1,10 (1,07 1,14) 1,17 (1,131,22) 1,35 (1,27 1,45) Birlikte kullan�m� kontrendikedir. (bkz B�l�m 4.3) 4 karbamazepin 10, 11-epoksit 0,84 (0,820,87) 0,75 (0,730,77) 0,57 (0,540,61) 4 dasabuvir 0,45 (0,410,50) 0,30 (0,270,33) Mevcut de�il 4 ombitasvir 0,69 (0,610,78) 0,69 (0,640,74) Mevcut de�il 4 paritaprevir 0,34 (0,250,48) 0,30 (0,230,38) Mevcut de�il Fenobarbital Mekanizma: Fenobarbital taraf�ndan CYP3A4 ind�ksiyonu EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir Ara�t�r�lmam��t�r. Beklenen: 1 dasabuvir 1 paritaprevir 1 ombitasvir Birlikte kullan�m� kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3). Fenitoin Mekanizma Fenitoin taraf�ndan CYP3A4 ind�ksiyonu EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir Ara�t�r�lmam��t�r . Beklenen: 1 dasabuvir 1 paritaprevir 1 ombitasvir Birlikte kullan�m� kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3). S-mefenitoin Mekanizma: Ritonavir taraf�ndan CYP2C19 ind�ksiyonu EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir Ara�t�r�lmam��t�r. Beklenen: 1 S- mefenitoin S-mefenitoin i�in klinik izlem ve doz ayarlamas� gerekebilir. ANT�DEPRESANLAR Essitalopram 10 mg tek doz EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir essitalopram 1,00 (0,961,05) 0,87 (0,800,95) Mevcut de�il Essitalopram i�in doz ayarlamas� gerekli de�ildir. S-Dezmetil sitalopram 1,15 (1,101,21) 1,36 (1,031,80) Mevcut de�il o dasabuvir 1,10 (0,951,27) 1,01 (0,931,10) 0,89 (0,791,00) o ombitasvir 1,09 (1,011,18) 1,02 (1,001,05) 0,97 (0,921,02) paritaprevir 1,12 (0,881,43) 0,98 (0,85 1,14) 0,71 (0,560,89) Duloksetin 60 mg tek doz EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir 4 duloksetin 0,79 (0,670,94) 0,75 (0,670,83) Mevcut de�il Duloksetin i�in doz ayarlamas� gerekli de�ildir EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/rito navir i�in doz ayarlamas� gerekli de�ildir. o dasabuvir 0,94 (0,811,09) 0,92 (0,811,04) 0,88 (0,761,01) o ombitasvir 0,98 (0,881,08) 1,00 (0,951,06) 1,01 (0,961,06) �paritaprevir 0,79 (0,531,16) 0,83 (0,62 1,10) 0,77 (0,650,91) ANT�FUNGALLER Ketokonazol 400 mg g�nde bir defa Mekanizma: Ketokonazol ve EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir 1 keto-konazol 1,15 (1,091,21) 2,17 (2,052,29) Mevcut de�il Birlikte kullan�m� kontrendikedir. - Ombitasvir/paritaprevir/ri tonavire ait K�sa �r�n Bilgisine ba�vurunuz. 1 dasabuvir 1,16 (1,031,32) 1,42 (1,261,59) Mevcut de�il dasabuvir/ paritaprevir/rito navire ba�l� CYP3A4/P-gp inhibisyonu. ombitasvir 0,98 (0,901,06) 1,17 (1,111,24) Mevcut de�il 1 paritaprevir 1,37 (1,111,69) 1,98 (1,632,42) Mevcut de�il ANT�H�PERL�P�DEM�KLER Gemfibrozil 600 mg g�nde iki defa Mekanizma: Dasabuvir maruziyetindeki art��, CYP2C8 inhibisyonundan kaynaklanmaktad�r ve paritaprevirdeki art��, olas�l�kla gemfibrozil taraf�ndan OATP1B1 inhibisyonundan kaynaklanmakta d�r. EXVIERA + Ombitasvir / paritaprevir/ ritonavir t dasabuvir 2,01 (1,712,38) 11,25 (9,0513,99) Mevcut de�il Birlikte kullan�m� kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3). 4 paritaprevir 1,21 (0,941,57) 1,38 (1,181,61) Mevcut de�il ANT�M�KOBAKTER�YELLER Rifampisin Mekanizma: rifampisin taraf�ndan CYP3A4/CYP2 C8 ind�ksiyonu EXVIERA + /ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir Ara�t�r�lmam��t�r. Beklenen: 1 dasabuvir 1 ombitasvir 1 paritaprevir Birlikte kullan�m� kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3). B�GUAN�D ORAL ANT�H�PERGL�SEM�K Metformin 500 mg tek doz EXVIERA + ombitasvir/par itaprevir/riton avir 1 metformin 0,77 (0,710,83) 0,90 (0,840,97) Mevcut de�il EXVIERA+ ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir ile birlikte al�nd���nda metformin i�in doz ayarlamas� gerekli de�ildir. dasabuvir 0,83 (0,740,93) 0,86 (0,780,94) 0,95 (0,841,07) ombitasvir 0,92 (0,870,98) 1,01 (0,971,05) 1,01 (0,981,04) paritaprevir 0,63 (0,440,91) 0,80 (0,611,03) 1,22 (1,131,31) KALS�YUM KANAL BLOKERLER� Amlodipin 5 mg tek doz Mekanizma: ritonavire ba�l� CYP3A4 inhibisyonu. EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir t amlodipin 1,26 (1,111,44) 2,57 (2,312,86) Mevcut de�il Amlodipin dozu %50 oran�nda azalt�lmal� ve hastalar klinik etkiler a��s�ndan izlenmelidir. dasabuvir 1,05 (0,971,14) 1,01 (0,961,06) 0,95 (0,891,01) ombitasvir 1,00 (0,951,06) 1,00 (0,971,04) 1,00 (0,971,04) 4 paritaprevir 0,77 (0,640,94) 0,78 (0,680,88) 0,88 (0,800,95) KONTRASEPT�FLER Etinil estradiol/ norgestimat 0,035/0,25 mg g�nde bir defa Mekanizma: olas�l�kla, paritaprevir, ombitasvir ve dasabuvire ba�l� UGT inhibisyonundan dolay�. EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir y etinil estradiol 1,16 (0,901,50) 1,06 (0,961,17) 1,12 (0,941,33) Etinilestradiol i�eren oral kontraseptifler kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3). Norgestimat metabolitleri: T norgestrel 2,26 (1,912,67) 2,54 (2,093,09) 2,93 (2,393,57) T nor-elgestromin 2,01 (1,772,29) 2,60 (2,302,95) 3,11 (2,513,85) 4 dasabuvir 0,51 (0,221,18) 0,48 (0,231,02) 0,53 (0,300,95) ombitasvir 1,05 (0,811,35) 0,97 (0,811,15) 1,00 (0,881,12) 4 paritaprevir 0,70 (0,401,21) 0,66 (0,421,04) 0,87 (0,671,14) Noretindron (yaln�zca progestin i�eren tablet) 0,35 mg g�nde bir defa EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir o nor-etindron 0,83 (0,691,01) 0,91 (0,761,09) 0,85 (0,641,13) Noretindron veya EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/rito navir i�in doz ayarlamas� gerekli de�ildir. o dasabuvir 1,01 (0,901,14) 0,96 (0,851,09) 0,95 (0,801,13) ombitasvir 1,00 (0,931,08) 0,99 (0,941,04) 0,97 (0,901,03) T paritaprevir 1,24 (0,951,62) 1,23 (0,961,57) 1,43 (1,131,80) D��RET�KLER Furosemid 20 mg tek doz Mekanizma: olas�l�kla, paritaprevir, ombitasvir ve dasabuvire ba�l� UGT1A1 inhibisyonundan dolay�. EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir T furosemid 1,42 (1,171,72) 1,08 (1,001,17) Mevcut de�il Hastalar, klinik etkiler a��s�ndan izlenmelidir; furosemid dozunda %50�ye kadar bir azalma gerekli olabilir. EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/rito navir i�in doz ayarlamas� gerekli de�ildir. o dasabuvir 1,12 (0,961,31) 1,09 (0,961,23) 1,06 (0,981,14) o ombitasvir 1,14 (1,031,26) 1,07 (1,011,12) 1,12 (1,081,16) paritaprevir 0,93 (0,631,36) 0,92 (0,701,21) 1,26 (1,161,38) HCV ANT�V�RAL Sofosbuvir EXVIERA + ombitasvir/ 1 sofosbuvir 1,61 (1,381,88) 2,12 (1,912,37) Mevcut de�il EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/rito navir ile uyguland���nda 400 mg G�nde bir defa Mekanizma: paritaprevir, ritonavir ve dasabuvir taraf�ndan BCRP ve P-gp inhibisyonu paritaprevir/ ritonavir 1 GS- 331007 1,02 (0,901,16) 1,27 (1,141,42) Mevcut de�il sofosbuvir i�in doz ayarlamas� gerekli de�ildir. dasabuvir 1,09 (0,981,22) 1,02 (0,951,10) 0,85 (0,760,95) ombitasvir 0,93 (0,841,03) 0,93 (0,870,99) 0,92 (0,880,96) paritaprevir 0,81 (0,651,01) 0,85 (0,711,01) 0,82 (0,671,01) B�TK�SEL �R�NLER Sar� kantaron (St. John�s Wort hypericum perforatum) Mekanizma: Sar� kantaron taraf�ndan CYP3A4 ind�ksiyonu EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir Ara�t�r�lmam��t�r. Beklenen: 1 dasabuvir 1 ombitasvir 1 paritaprevir Birlikte kullan�m� kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3). HIV ANT�V�RALLER: PROTEAZ �NH�B�T�RLER� HIV ile koenfekte hastalar i�in genel bir �neri ve kullan�lan di�er antiretroviral rejimleri i�in b�l�m 4.4�e bak�n�z. Ayr�ca ombitasvir/paritaprevir/ritpnavir K�sa �r�n Bilgisine ba�vurunuz. Atazanavir G�nde bir defa 300 mg (beraber al�nd���nda) Mekanizma: Paritaprevir maruziyetlerind eki art��, OATP�lerin atazanavir taraf�ndan inhibisyonundan kaynaklanabilir. EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir atazanavir 0,91 (0,840,99) 1,01 (0,931,10) 0,90 (0,811,01) Atazanavirin �nerilen dozu, ritonavir olmadan, EXVIERA + ombitasvir/paritatprevir/rit onavir ile kombine 300 mg�dir. Atazanavir EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/rito navir ile ayn� anda uygulanmal�d�r. Ombitasvir/paritaprevir/rit onavirdeki ritonavir dozu, atazanavirin farmakokinetik a��dan etkisini art�racakt�r. EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/rito navir i�in doz ayarlamas� gerekli de�ildir. Atazanavir ve ombitasvir/paritaprevir/rito navir + dasabuvir kombinasyonu, �zellikle ribavirin hepatit C rejiminin bir par�as� oldu�unda, bilirubin d�zeylerini art�rmaktad�r, bkz. B�l�m 4.4 ve 4.8. dasabuvir 0,83 (0,710,96) 0,82 (0,710,94) 0,79 (0,660,94) 1 ombitasvir 0,77 (0,700,85) 0,83 (0,740,94) 0,89 (0,781,02) 1 paritaprevir 1,46 (1,061,99) 1,94 (1,342,81) 3,26 (2,065,16) Atazanavir/ Ritonavir 300/100 mg g�nde bir defa (ak�amlar� uygulan�r) Mekanizma: Paritaprevir maruziyetlerind eki art��, OATP1B1/B3 ve CYP3A�n�n atazanavir taraf�ndan inhibisyonundan ve CYP3A�n�n ilave ritonavir EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir atazanavir 1,02 (0,921,13) 1,19 (1,111,28) 1,68 (1,441,95) dasabuvir 0,81 (0,730,91) 0,81 (0,710,92) 0,80 (0,650,98) ombitasvir 0,83 (0,720,96) 0,90 (0,781,02) 1,00 (0,891,13) 1 paritaprevir 2,19 (1,612,98) 3,16 (2,404,17) 11,95 (8,9415,98) dozu taraf�ndan inhibisyonundan kaynaklanabilir. Darunavir 800 mg g�nde bir defa (birlikte al�nd���nda) Mekanizma: Bilinmiyor EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir 4 darunavir 0,92 (0,870,98) 0,76 (0,710,82) 0,52 (0,470,58) Darunavirin �nerilen dozu, ek ritonavir olmadan, beraber al�nan EXVIERA + ombitasvir/paritatprevir/rit onavir ile kombine g�nde bir defa 800 mg�dir. (Ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir�deki ritonavir dozu, darunavirin farmakokinetik a��dan etkisini art�racakt�r). Bu rejim, ileri derecede PI direnci olmad���nda (�rn, darunavir ile ili�kili RAM�lar�n olmamas�) kullan�labilir, ayr�ca b�l�m 4.4�e bak�n�z. Ombitasvir/paritaprevir/rit onavir + dasabuvir ile kombine darunavir, ileri derecede PI direnci olan hastalarda �nerilmemektedir. EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/rito navir i�in doz ayarlamas� gerekli de�ildir. dasabuvir 1,10 (0,881,37) 0,94 (0,781,14) 0,90 (0,761,06) ombitasvi r 0,86 (0,770,95) 0,86 (0,790,94) 0,87 (0,820,92) T paritaprevir 1,54 (1,142,09) 1,29 (1,041,61) 1,30 (1,091,54) Darunavir/ ritonavir 600/100 mg g�nde iki defa Mekanizma: Bilinmiyor EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir darunavir 0,87 (0,790,96) 0,80 (0,740,86) 0,57 (0,480,67) 4 dasabuvir 0,84 (0,671,05) 0,73 (0,620,86) 0,54 (0,490,61) ombitasvir 0,76 (0,650,88) 0,73 (0,660,80) 0,73 (0,640,83) 4 paritaprevir 0,70 (0,431,12) 0,59 (0,440,79) 0,83 (0,691,01) Darunavir/ ritonavir 800/100 mg g�nde bir defa (ak�am al�nd���nda) Mekanizma: Bilinmiyor EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir T darunavir 0,79 (0,700,90) 1,34 (1,251,43) 0,54 (0,480,62) 4 dasabuvir 0,75 (0,640,88) 0,72 (0,640,82) 0,65 (0,580,72) ombitasvi r 0,87 (0,820,93) 0,87 (0,810,93) 0,87 (0,800,95) 4 paritaprevir 0,70 (0,500,99) 0,81 (0,601,09) 1,59 (1,232,05) Lopinavir / ritonavir 400/100 mg g�nde iki defa Mekanizma: Paritaprevir maruziyetlerind eki art��, CYP3A/d��a ak�� ta��y�c�lar�n�n, lopinavir ve y�ksek dozlarda ritonavir taraf�ndan inhibisyonundan kaynaklanabilir. EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir lopinavir 0,87 (0,760,99) 0,94 (0,811,10) 1,15 (0,931,42) G�nde iki defa lopinavir/ritonavir 400/100 mg veya g�nde bir defa 800/200 mg, dasabuvir ve ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir kullan�m� paritaprevir maruziyetinde art��a neden olaca��ndan kontrendikedir (ayr�ca ombitasvir/paritaprevir/rito navir K�sa �r�n Bilgisine bak�n�z.) o dasabuvir 0,99 (0,751,31) 0,93 (0,751,15) 0,68 (0,570,80) ombitasvi r 1,14 (1,011,28) 1,17 (1,071,28) 1,24 (1,141,34) T paritaprevir 2,04 (1,303,20) 2,17 (1,632,89) 2,36 (1,005,55) HIV ANT�V�RALLER: NON-N�KLEOZ�T REVERS TRANSKR�PTAZ �NH�B�T�RLER� Rilpivirin 2 G�nde bir defa sabahlar� yemekle birlikte uygulanan 25 mg Mekanizma: ritonavir taraf�ndan CYP3A inhibisyonu. EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir 7 rilpivirin 2,55 (2,083,12) 3,25 (2,803,77) 3,62 (3,12 4,21) EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/rito navirin�in g�nde bir defa rilpivirin ile birlikte uygulamas�, yaln�zca, bilinen QT uzamas� olmayan ve QT uzamas�na yol a�acak ba�ka ko-medikasyon almayan hastalarda d���n�lmelidir. Kombinasyonun kullan�lmas� halinde, rutin EKG izlem ger�ekle�tirilmelidir, b�l�m 4.4�e bak�n�z. EXVIERA +ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir i�in doz ayarlamas� gerekli de�ildir. dasabuvir 1,18 (1,021,37) 1,17 (0,991,38) 1,10 (0,891,37) ombitasvir 1,11 (1,02 1,20) 1,09 (1,041,14) 1,05 (1,011,08) 7 paritaprevir 1,30 (0,941,81) 1,23 (0,931,64) 0,95 (0,841,07) Efavirenz/ emtrisitabin/ tenofovir disoproksil fumarat 600/300/200 mg g�nde bir defa Mekanizma: efavirenz taraf�ndan muhtemel enzim ind�ksiyonu. EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir Efavirenz (enzim ind�kleyicisi) bazl� rejimlerin, paritaprevir/ritonavir + dasabuvir ile birlikte uygulanmas�, ALT�de y�kselmelere, ve dolay�s� ile �al��madan erken ayr�lmaya yol a�t�. Efavirenz ile birlikte kullan�m� kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3). Nevirapin/ Etravirin EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir Ara�t�r�lmam��t�r. Beklenen: 1 dasabuvir 1 ombitasvir 1 paritaprevir Birlikte kullan�m� kontrendikedir. (bkz. B�l�m 4.3) HIV ANT�V�RALLER: �NTEGRAZ �PL�K��K TRANSFER �NH�B�T�R� Dolutegravir 50 mg G�nde bir defa Mekanizma: olas�l�kla, paritaprevir, dasabuvir ve ombitasvir taraf�ndan UGT1A1 inhibisyonu ve ritonavir taraf�ndan CYP3A4 inhibisyonu EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir 1 dolutegravir 1,22 (1,151,29) 1,38 (1,301,47) 1,36 (1,191,55) EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/rito navir ile birlikte uyguland���nda dolutegravir i�in doz ayarlamas� gerekli de�ildir. dasabuvir 1,01 (0,921,11) 0,98 (0,921,05) 0,92 (0,850,99) ombitasvir 0,96 (0,891,03) 0,95 (0,901,00) 0,92 (0,870,98) paritaprevir 0,89 (0,691,14) 0,84 (0,671,04) 0,66 (0,590,75) Raltegravir 400 mg g�nde EXVIERA + ombitasvir/ T raltegravir 2,33 (1,66 3,27) 2,34 (1,70 3,24) 2,00 (1,173,42) Raltegravir veya EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/rito iki defa Mekanizma: paritaprevir, ombitasvir ve dasabuvire ba�l� UGT1A1 inhibisyonu. paritaprevir/ ritonavir Birlikte uygulama s�ras�nda, dasabuvir, paritaprevir ve ombitasvir maruziyetlerinde klinik a��dan anlaml� de�i�iklikler (ge�mi� veriler ile kar��la�t�rmaya dayan�larak) g�zlenmemi�tir. navir i�in doz ayarlamas� gerekli de�ildir. HIV ANT�V�RALLER: N�KLEOZ�T �NH�B�T�RLER� Abakavir/ lamivudin 600/300 mg EXVIERA + ombitasvir/ abakavir 0,87 (0,780,98) 0,94 (0,900,99) Mevcut de�il EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/rito navir ile birlikte G�nde bir kez paritaprevir/ ritonavir 1 lamivudin 0,78 (0,720,84) 0,88 (0,820,93) 1,29 (1,051,58) kullan�ld���nda abakavir veya lamivudin i�in doz ayarlamas� gerekli dasabuvir 0,94 (0,861,03) 0,91 (0,860,96) 0,95 (0,881,02) de�ildir. ombitasvir 0,82 (0,760,89) 0,91 (0,870,95) 0,92 (0,880,96) paritaprevir 0,84 (0,691,02) 0,82 (0,700,97) 0,73 (0,630,85) Emtrisitabin/ Tenofovir EXVIERA ombitasvir/ emtrisitabin 1,05 (1,001,12) 1,07 (1,001,14) 1,09 (1,011,17) Emtrisitabin/tenofovir ve EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/rito 200 mg g�nde bir defa /300 mg g�nde bir defa paritaprevir/ ritonavir tenofovir 1,07 (0,931,24) 1,13 (1,071,20) 1,24 (1,131,36) navir i�in doz ayarlamas� gerekli de�ildir. dasabuvir 0,85 (0,740,98) 0,85 (0,750,96) 0,85 (0,730,98) ombitasvir 0,89 (0,810,97) 0,99 (0,931,05) 0,97 (0,901,04) paritaprevir 0,68 (0,42 1,11) 0,84 (0,591,17) 1,06 (0,831,35) HMG CoA RED�KTAZ �NH�B�T�R� Rosuvastatin 5 mg g�nde bir defa EXVIERA + ombitasvir/ T rosuvastatin 7,13 (5,119,96) 2,59 (2,093,21) 0,59 (0,510,69) Rosuvastatinin maksimum g�nl�k dozu, 5 mg olmal�d�r (bkz. B�l�m Mekanizma: paritaprevir ile paritaprevir/ ritonavir dasabuvir 1,07 (0,921,24) 1,08 (0,921,26) 1,15 (1,051,25) 4.4). EXVIERA + OATP1B inhibisyonu ve dasabuvir ombitasvir 0,92 (0,821,04) 0,89 (0,830,95) 0,88 (0,830,94) ombitasvir/paritaprevir/rito navir i�in doz ayarlamas� gerekli de�ildir. paritaprevir, ve ritonavir ile BCRP inhibisyonu. T paritaprevir 1,59 (1,132,23) 1,52 (1,231,90) 1,43 (1,221,68) Pravastatin 10 mg g�nde bir defa EXVIERA + ombitasvir/p pravastatin 1,37 (1,111,69) 1,82 (1,602,08) Mevcut De�il. Pravastatin dozu %50 oran�nda azalt�l�r. EXVIERA + aritaprevir/ dasabuvir 1,00 0,96 1,03 ombitasvir/paritaprevir/rito Mekanizma: paritaprevir taraf�ndan OATP1B1 inhibisyonu. ritonavir (0,87 1,14) (0,851,09) (0,91 1,15) navir i�in doz ayarlamas� gerekli de�ildir. ombitasvir 0,95 (0,891,02) 0,94 (0,890,99) 0,94 (0,890,99) paritaprevir 0,96 (0,691,32) 1,13 (0,921,38) 1,39 (1,211,59) Fluvastatin Mekanizma: pitavastatine ba�l� OATP1B/BCRP inhibasyonu Pitavastatin Mekanizma: Paritaprevire ba�l� OATP1B inhibisyonu EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir Ara�t�r�lmam��t�r. Beklenen: t fluvastatin t pitavastatin dasabuvir ombitasvir paritaprevir Fluvastatin ve pitavastatin ile birlikte kullan�m� �nerilmemektedir (bkz. B�l�m 4.4). Tedavi s�resince, fluvastatin ve pitavastatine ge�ici bir ara verilmesi �nerilmektedir. Tedavi s�ras�nda statin tedavisinin gerekli olmas� durumunda, dozu azalt�lm�� pravastatin veya rosuvastatine ge�ilmesi m�mk�nd�r. EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir i�in doz ayarlamas� gerekli de�ildir. �MM�NOS�PRESANLAR Siklosporin 30 mg g�nde bir defa tek doz 3 Mekanizma: siklosporin �zerindeki etki, ritonavir taraf�ndan CYP3A4 inhibisyonundan kaynaklanmakta d�r ve paritaprevir maruziyetlerind eki art���n nedeni, siklosporin taraf�ndan OATP/BCRP/P-gp inhibisyonu olabilir. EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir T siklosporin 1,01 (0,851,20) 5,82 (4,73 7,14) 15,8 (13,818,09) EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/rito navir ile birlikte uygulanmaya ba�land���nda siklosporinin toplam g�nl�k dozunun be�te biri, g�nde bir defa ombitasvir/paritaprevir/rito navir ile birlikte verilir. Siklosporin d�zeyleri izlenir ve doz ve/veya doz uygulama s�kl��� gerekli �ekilde ayarlan�r. EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/rito navir i�in doz ayarlamas� gerekli de�ildir. dasabuvir 0,66 (0,580,75) 0,70 (0,650,76) 0,76 (0,710,82) ombitasvir 0,99 (0,921,07) 1,08 (1,051,11) 1,15 (1,081,23) T paritaprevir 1,44 (1,161,78) 1,72 (1,491,99) 1,85 (1,582,18) Everolimus 0,75 mg Tek doz Mekanizma: Everolimus �zerindeki etki EXVIERA + ombitasvir/p arit aprevir/ ritonavi r T everolimus 4,74 (4,295,25) 27,1 (24,530,1) 16,1 (14,5-17,9) 4 Mevcut dozlar ile doz ayarlamas� yap�lamad��� i�in everolimusa maruziyet ciddi derecede artt���ndan, EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir�in everolimus dasabuvir 1,03 (0,90 1,18) 1,08 (0,981,20) 1,14 (1,051,23) ritonavir taraf�ndan CYP3A4 inhibisyonundan kaynaklanmakta d�r. ■ombitasvir 0,99 (0,951,03) 1,02 (0,991,05) 1,02 (0,991,06) ile e� zamanl� kullan�lmas� �nerilmemektedir. paritaprevi r 1,22 (1,031,43) 1,26 (1,071,49) 1,06 (0,971,16) Sirolimus 0,5 mg Tek doz 5 Mekanizma: Sirolimus �zerindeki etki ritonavir taraf�ndan CYP3A4 inhibisyonundan kaynaklanmakta d�r. EXVIERA + ombitas vir/parit aprevir/ ritonavir T sirolimus 6,40 (5,347,68) 38,0 (31,5 45,8) 19,6 (16,7-22,9) 6 Sa�lanacak fayda risklerin �zerinde olmad��� s�rece EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/rito navir�in sirolimus ile e�zamanl� kullan�m� �nerilmemektedir (bk. b�l�m 4.4). EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/rito navir�in sirolimus ile e�zamanl� olarak kullan�lmas� durumunda, sirolimus haftada 2 kez 0,2 mg olarak uygulanmal�d�r (her hafta ayn� g�nler olmas� ko�uluyla 3 yada 4 g�n ara ile). Sirolimus kan konsantrasyonlar�, ard���k 3 uygulamada stabil sirolimus konsantrasyonu g�zlemlenene dek her 4 ila 7 g�nde bir izlenmelidir. Gerekti�inde, sirolimus dozu ve/veya dozlama s�kl��� ayarlanmal�d�r. EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/rito navir tedavisinin tamamlanmas�ndan 5 g�n sonra; EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/rito navir tedavisi �ncesi sirolimus dozu ve dozlama s�kl���, rutin sirolimus kan konsantrasyon takibi ile devam ettirilmelidir. dasabuvir 1,04 (0,891,22) 1,07 (0,951,22) 1,13 (1,011,25) ombitasvir 1,03 (0,931,15) 1,02 (0,961,09) 1,05 (0,981,12) �O-paritaprevi r 1,18 (0,911,54) 1,19 (0,971,46) 1,16 (1,001,34) Takrolimus 2 mg tek doz 7 Mekanizma: Takrolimus �zerindeki etki, ritonavir taraf�ndan CYP3A4 inhibisyonundan kaynaklanmakta d�r. EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir T takrolimus 3,99 (3,214,97) 57,1 (45,5 71,7) 16,6 (13,021,2) Sa�lanacak fayda risklerin �zerinde olmad��� s�rece EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/rito navir�in takrolimus ile e�zamanl� kullan�m� �nerilmemektedir (bk. b�l�m 4.4). EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/rito navir�in takrolimus ile e�zamanl� kullan�lmas� durumunda, takrolimus, dasabuvir 0,85 (0,730,98) 0,90 (0,801,02) 1,01 (0,911,11) ombitasvi r 0,93 (0,880,99) 0,94 (0,890,98) 0,94 (0,910,96) 4 paritaprevir 0,57 (0,420,78) 0,66 (0,540,81) 0,73 (0,660,80) EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/rito navir tedavisinin ba�lat�ld��� g�nde uygulanmamal�d�r. Takrolimus tedavisine EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/rito navir tedavisinin ba�lat�ld��� g�n�n ertesi g�n�nden itibaren takrolimus kan konsantrasyonlar�na g�re azalt�lm�� dozda ba�lanmal�d�r. �nerilen takrolimus dozu 7 g�nde bir 0,5 mg�d�r. EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/rito navir ile birlikte uygulaman�n ba�lang�c�nda ve birlikte uygulama s�resince takrolimus tam kan konsantrasyonlar� izlenmelidir ve gerekli durumlarda dozu ve/veya doz uygulama s�kl��� ayarlanmal�d�r. EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/rito navir tedavisi tamamland���nda, takrolimusun uygun dozu ve doz uygulama s�kl��� takrolimus kan konsantrasyonlar�n�n de�erlendirmesine g�re belirlenmelidir. DEM�R �ELAT< �RLER� Deferasiroks EXVIERA + ombitasvir/p aritaprevir/ri tonavir Ara�t�r�lmam��t�r. Beklenen: i dasabuvir Deferasiroks, dasabuvir maruziyetini art�rabilir. Dikkatli kullan�lmal�d�r. MULT�PL SKLEROZ�DA KULLANILAN TIBB� �R�NLER Teriflunomid EXVIERA + ombitasvir/p aritaprevir/ri tonavir Ara�t�r�lmam��t�r. Beklenen: i dasabuvir Teriflunomid, dasabuvir maruziyetini art�rabilir. Dikkatli kullan�lmal�d�r. OP�O�DLER Metadon 20-120     mg g�nde bir defa 8 EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir o R- metadon 1,04 (0,981,11) 1,05 (0,981,11) 0,94 (0,871,01) Metadon ve EXVIERA +ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir i�in doz ayarlamas� gerekli de�ildir. o S- metadon 0,99 (0,91- 0,99 (0,89- 0,86 (0,76- 1 1,08) 1 1,09) 1 0,96) o paritaprevir/ombitasvir/dasabuvir (�al��malar�n �apraz kar��la�t�rmas�na g�re) Buprenorfin/ nalokson EXVIERA + ombitasvir/ T buprenorfin 2,18 (1,782,68) 2,07 (1,782,40) 3,12 (2,294,27) Buprenorfin/nalokson ve EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/rito 4-24 mg/1-6 mg g�nde bir defa 8 paritaprevir/ ritonavir T norbupreno rfin 2,07 (1,423,01) 1,84 (1,302,60) 2,10 (1,492,97) navir i�in doz ayarlamas� gerekli de�ildir. Mekanizma: ritonavir taraf�ndan T nalokson 1,18 (0,811,73) 1,28 (0,921,79) Mevcut de�il CYP3A4 inhibisyonu ve paritaprevir, ombitasvir ve dasabuvir taraf�ndan UGT inhibisyonu. o paritaprevir/ombitasvir/dasabuvir (�al��malar�n �apraz kar��la�t�rmas�na g�re) KAS GEV�ET�C�LER Karisoprodol 250 mg EXVIERA + ombitasvir/ Karisoprodol 0,54 (0,470,63) 0,62 (0,550,70) Mevcut de�il Doz ayarlamas� karisoprodol i�in gerekli de�ildir. Tek doz Mekanizma: paritaprevir/ ritonavir dasabuvir 0,96 (0,911,01) 1,02 (0,971,07) 1,00 (0,921,10) Klinik olarak endike olmas� durumunda doz ritonavir taraf�ndan CYP2C19 ombitasvir 0,98 (0,921,04) 0,95 (0,920,97) 0,96 (0,920,99) artt�r�l�r. ind�ksiyonu paritaprevir 0,88 (0,751,03) 0,96 (0,851,08) 1,14 (1,021,27) Siklobenzaprin 5 mg Tek doz EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ Siklobenzapr in 0,68 (0,610,75) 0,60 (0,530,68) Mevcut de�il Doz ayarlamas� Siklobenzaprin i�in gerekli de�ildir. Mekanizma: olas�l�kla ritonavir ritonavir dasabuvir 0,98 (0,901,07) 1,01 (0,961,06) 1,13 (1,071,18) Klinik olarak endike olmas� durumunda doz artt�r�l�r. taraf�ndan CYP1A2 ind�ksiyonundan ombitasvir 0,98 (0,921,04) 1,00 (0,971,03) 1,01 (0,981,04) dolay� azalma paritaprevir 1,14 (0,991,32) 1,13 (1,001,28) 1,13 (1,011,25) NARKOT�K A�RI KES�C�LER Parasetamol (sabit doz hidrokodon/para EXVIERA + ombitasvir/p Parasetamol 1,02 (0,891,18) 1,17 (1,091,26) Mevcut de�il EXVIERA+ ombitasvir/paritaprevir/rito navir ile birlikte setamol) 300 mg Tek doz aritaprevir/ri tonavir dasabuvir 1,13 (1,01 1,26) 1,12 (1,051,19) 1,16 (1,08-1/25) uyguland���nda parasetamol i�in doz ayarlamas� gerekli de�ildir. ombitasvir 1,01 (0,931,10) 0,97 (0,931,02) 0,93 (0,900,97) paritaprevir 1,01 (0,801,27) 1,03 (0,891,18) 1,10 (0,971,26) Hidrokodon (sabit doz hidrokodon/ parasetamol) 5 mg Tek doz Mekanizma: ritonavir taraf�ndan CYP3A4 inhibisyonu EXVIERA + ombitasvir/p aritaprevir/ri tonavir t hidrokodon 1,27 (1,141,40) 1,90 (1,722,10) Mevcut de�il EXVIERA+ ombitasvir/paritaprevir/rito navir ile birlikte uyguland���nda hidrokodon dozunun %50�ye kadar azalt�lmas� ve/veya klinik izlem d���n�lmelidir. Dasabuvir, ombitasvir ve paritaprevir de�i�imleri yukar�da parasetamol i�in g�sterildi�i gibidir. PROTON POMPA �NH�B�T�RLER� Omeprazol 40 mg g�nde bir defa Mekanizma: ritonavir taraf�ndan CYP2C19 ind�ksiyonu. EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir 4 omeprazol 0,62 (0,480,80) 0,62 (0,510,75) Mevcut de�il Klinik olarak endike olmas� durumunda, daha y�ksek omeprazol dozlar� kullan�lmal�d�r. EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/rito navir i�in doz ayarlamas� gerekli de�ildir. dasabuvir 1,13 (1,031,25) 1,08 (0,981,20) 1,05 (0,931,19) ombitasvir 1,02 (0,951,09) 1,05 (0,981,12) 1,04 (0,98 1,11) paritaprevir 1,19 (1,041,36) 1,18 (1,031,37) 0,92 (0,761,12) Esomeprazol Lansoprazol Mekanizma Ritonavir taraf�ndan CYP2C19 ind�ksiyonu EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir Ara�t�r�lmam��t�r. Beklenen: 1 esomeprazol, lansoprazol Klinik olarak endike olmas� durumunda daha y�ksek esomeprazol/lansoprazol dozlar�n�n kullan�m� gerekebilir. SEDAT�FLER / H�PNOT�KLER Zolpidem 5 mg tek doz EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir o zolpidem 0,94 (0,761,16) 0,95 (0,741,23) Mevcut de�il Zolpidem veya EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/rito navir i�in doz ayarlamas� gerekli de�ildir. dasabuvir 0,93 (0,841,03) 0,95 (0,841,08) 0,92 (0,831,01) ombitasvir 1,07 (1,001,15) 1,03 (1,001,07) 1,04 (1,001,08) 4 paritaprevir 0,63 (0,460,86) 0,68 (0,550,85) 1,23 (1,101,38) Diyazepam 2 mg Tek doz Mekanizma: ritonavir taraf�ndan CYP2C19 ind�ksiyonu EXVIERA + ombitasvir/p aritaprevir/ri tonavir /diyazepam 1,18 (1,071,30) 0,78 (0,730,82) Mevcut de�il Doz ayarlamas� diyazepam i�in gerekli de�ildir. Klinik olarak endike olmas� durumunda doz artt�r�l�r. i nordiazepam 1,10 (1,031,19) 0,56 (0,450,70) Mevcut de�il dasabuvir 1,05 (0,981,13) 1,01 (0,941,08) 1,05 (0,981,12) 1,00 0,98 0,93 ombitasvir (0,931,08) (0,931,03) (0,880,98) paritaprevir 0,95 (0,771,18) 0,91 (0,781,07) 0,92 (0,821,03) Alprazolam 0,5 mg tek doz Mekanizma: ritonavir taraf�ndan CYP3A4 inhibisyonu EXVIERA + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir T alprazolam 1,09 (1,031,15) 1,34 (1,151,55) Mevcut de�il Hastalar�n klinik izlemi �nerilmektedir.     Klinik yan�ta g�re, alprazolam dozunda bir azalma d���n�lebilir. EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/rito navir i�in doz ayarlamas� gerekli de�ildir. dasabuvir 0,93 (0,831,04) 0,98 (0,87 1,11) 1,00 (0,871,15) ombitasvir 0,98 (0,931,04) 1,00 (0,961,04) 0,98 (0,931,04) paritaprevir 0,91 (0,641,31) 0,96 (0,731,27) 1,12 (1,021,23) T�RO�D HORMONLARI Levotiroksin Mekanizma: paritaprevir, ombitasvir ve dasabuvir taraf�ndan UGT1A1 inhibisyonu EXVIERA + ombitasvir/p aritaprevir/ri tonavir Ara�t�r�lmam��t�r. Beklenen: t levotiroksin Levotiroksin i�in klinik izlem ve doz ayarlamas� gerekebilir. 1.    Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte EXVIERA, 800/200 mg lopinavir/ritonavir ile birlikte g�nde bir defa (ak�amlar�) uygulanm��t�r. DAA�lar�n ve lopinavirin C maks ve EAA �zerindeki etkisi, g�nde iki defa 400/100 mg lopinavir/ritonavir�in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ve EXVIERA ile birlikte uyguland���nda g�zlemlenene benzer idi. 2.    �al��mada, rilpivirin de yine ak�amlar� yemek ile birlikte ve EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir�in beraber al�nd��� ak�am yeme�inden 4 saat sonra olacak �ekilde uyguland�. Rilpivirin maruziyetleri �zerindeki etki, sabah yemekle birlikte al�nan rilpivirin�in EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte uyguland���nda g�zlemlenen ile benzer idi. 3.    Siklosporin, tek ba��na 100 mg dozunda ve EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte 30 mg dozunda uyguland�. EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile etkile�im i�in doza g�re normalize edilmi� siklosporin oranlar� g�sterilmi�tir. 4.    C 12 = Tek doz everolimusu takiben 12. saatteki konsantrasyon. 5.    Sirolimus, tek ba��na 2 mg dozunda ve EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte 0,5 mg dozunda uyguland�. EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile etkile�im i�in doza g�re normalize edilmi� sirolimus oranlar� g�sterilmi�tir. 6.    C 24 = Tek doz siklosporin, takrolimus yada sirolumusu takiben 24. saatteki konsantrasyon. 7.    Takrolimus, tek ba��na 2 mg dozunda ve EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte 2 mg dozunda uyguland�. EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile etkile�im i�in doza g�re normalize edilmi� takrolimus oranlar� g�sterilmi�tir. 8.    Metadon, buprenorfin ve nalokson i�in bildirilen doza g�re normalize edilmi� parametreler. Not: EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i�in kullan�lan dozlar �u �ekilde idi: g�nde bir defa paritaprevir 150 mg, ritonavir 100 mg, ombitasvir 25 mg ve EXVIERA 400 mg g�nde iki defa veya 250 mg g�nde iki defa. EXVIERA + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, karbamazepin, gemfibrozil, ketokonazol ve sulfametoksazol/trimetoprim ile ila� etkile�imi �al��malar� haricinde, b�t�n ila� etkile�imi �al��malar�nda �oklu doz olarak uyguland�. Pediyatrik pop�lasyon: �la� etkile�imi �al��malar�, yaln�zca yeti�kinlerde ger�ekle�tirilmi�tir. 4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye Gebelik kategorisi: B �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar / Do�um kontrol� (Kontrasepsiyon) EXVIERA, ribavirin ile kombine kullan�lmas� s�ras�nda, kad�n hastalarda ve erkek hastalar�n kad�n partnerlerinde gebeli�in �nlenmesi y�n�nde a��r� dikkatli olunmal�d�r (Ek bilgi i�in ribavirin K�sa �r�n Bilgilerine bak�n�z). Ribavirine maruz kalan b�t�n hayvan t�rlerinde �nemli teratojenik ve/veya embriyosidal etkiler g�sterilmi�tir; bu nedenle, ribavirin, hamile olan kad�nlarda ve ayr�ca hamile olan kad�nlar�n erkek partnerlerinde kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3). Kad�n hastalar : �ocuk do�urma potansiyeline sahip kad�nlar EXVIERA ile birlikte ribavirin ile tedavi s�ras�nda ve tedavinin sona ermesinden sonra 4 ay boyunca, g�venilir bir kontrasepsiyon y�ntemi kullanmad�klar� s�rece, tedavi boyunca ribavirin almamal�d�r. Erkek hastalar ve kad�n partnerleri : Erkek hastalar�n veya �ocuk do�urma potansiyeline sahip kad�n partnerlerinin, ribavirin tedavisi s�resince ve tedaviden sonra 7 ay boyunca etkili bir do�um kontrol� y�ntemi kullanmalar� gereklidir. Etinilestradiol, EXVIERA ile kombine kullan�mda kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3). Spesifik hormonal kontraseptiflere ili�kin ilave bilgiler i�in b�l�mler 4.3�e ve 4.4�e bak�n�z. Gebelik d�nemi EXVIERA�n�n hamile kad�nlarda kullan�m�na ili�kin veriler �ok s�n�rl�d�r. Hayvanlar �zerinde yap�lan �al��malar, gebelik / embriyonal / fetal gelisim / do�um ya da do�um sonras� geli�im ile ilgili olarak do�rudan ya da dolayl� zararl� etkiler oldu�unu g�stermemektedir (bkz. B�l�m 5.3). Tedbir ama�l� olarak, EXVIERA�n�n gebelik s�ras�nda kullan�m�ndan ka��n�lmas� tercih edilmelidir. Ribavirin�in, EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte uygulanmas� durumunda, gebelik s�ras�nda ribavirin kullan�m� ile ilgili kontrendikasyonlar ge�erlidir (ayr�ca, ribavirinin K�sa �r�n Bilgilerine bak�n�z). Laktasyon d�nemi EXVIERA�n�n ve metabolitlerinin, insanda anne s�t�ne ge�ip ge�medi�i bilinmemektedir. Hayvanlardaki mevcut farmakokinetik veriler, dasabuvirin ve metabolitin s�tte at�l�m�n� g�stermi�tir (bkz. B�l�m 5.3). Emzirilen bebeklerde t�bbi �r�nden kaynaklanan advers reaksiyonlar potansiyeli nedeniyle, terapinin anne i�in �nemi dikkate al�narak, emzirmenin kesilmesi veya EXVIERA ile tedavinin kesilmesi y�n�nde bir karar al�nmal�d�r. Ribavirinin birlikte uyguland��� hastalar i�in, ribavirinin K�sa �r�n Bilgilerine ba�vurunuz. �reme yetene�i / Fertilite EXVIERA�n�n, fertilite �zerindeki etkisine ili�kin insan verileri mevcut de�ildir. Hayvan �al��malar�, fertilite �zerinde zararl� etkileri g�stermemektedir (bkz. B�l�m 5.3). 4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ve ribavirin ile kombine EXVIERA ile tedavi s�ras�nda yorgunluk bildirilmi�tir. Hastalar bu konuda bilgilendirilmelidir (bkz. B�l�m 4.8). 4.8. �stenmeyen etkiler G�venlilik profili �zeti G�venlilik �zeti, ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmadan EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir alan 2.600�den fazla hastadaki Faz 2 ve 3 klinik �al��malardan elde edilen birle�tirilmi� verilere dayanmaktad�r. Ribavirin ile birlikte EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir alan hastalarda en yayg�n rapor edilen advers reaksiyonlar (hastalar�n %20�sinden daha fazlas�) yorgunluk ve bulant� idi. Advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi kal�c� olarak b�rakan hastalar�n oran� %0,2 (5/2.044) idi ve hastalar�n %4,8�inde (99/2.044) advers reaksiyonlar nedeniyle ribavirin dozu azalt�ld�. Ribavirin olmaks�z�n EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tedavisi alan hastalarda, tipik olarak ribavirin ile ili�kilendirilen advers reaksiyonlara (�rne�in kusma, uykusuzluk, anemi) daha az rastlanm��t�r ve hi�bir hasta (0/588) advers reaksiyonlara ba�l� olarak tedaviyi kal�c� olarak b�rakmam��t�r. EXVIERA ve ombitasvir/ paritaprevir/ritonavirin�in sirozu olmayan ve kompanse sirozu olan hastalardaki g�venlilik profili, ribavirinin tedavi rejiminin bir par�as� olmas� durumunda ge�ici hiperbilirubinemi oranlar�ndaki art�� haricinde benzerdir. Advers reaksiyonlar�n tablo halindeki listesi Ribavirin ile veya ribavirin olmadan EXVIERA�n�n ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile kombinasyonuna dair advers reaksiyonlar Tablo 3�de verilmi�tir. Bu reaksiyonlar, EXVIERA ile en az�ndan makul bir olas�l�k dahilinde ve aras�nda nedensel bir ili�ki bulunan advers reaksiyonlard�r. Tablo 3�te sunulan advers reaksiyonlar�n b�y�k �o�unlu�u, EXVIERA ve paritaprevir/ombitasvir/ritonavir i�eren rejimlerdeki derece 1 �iddetindedir. Advers reaksiyonlar, a�a��da, sistem organ s�n�f�na ve s�kl��a g�re liste halinde verilmektedir. S�kl�klar, a�a��daki gibi tan�mlanm��t�r: �ok yayg�n (> 1/10); yayg�n (> 1/100 ila < 1/10); yayg�n olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); �ok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Tablo 3 -Ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmadan ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile kombine EXVIERA ile be irlenen istenmeyen etkiler S�kl�k EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/rito navir + ribavirin* N = 2.044 EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/r itonavir N = 588 Kan ve lenf sistemi hastal�klar� Yayg�n Anemi Metabolizma ve beslenme hastal�klar� Yayg�n olmayan Dehidrasyon Psikiyatrik hastal�klar �ok yayg�n Uykusuzluk Gastrointestinal hastal�klar �ok yayg�n Bulant�, diyare Yayg�n Kusma Deri ve deri alt� doku hastal�klar� �ok yayg�n Pirurit Yayg�n Pirurit Seyrek Anjiyo�dem Anjiyo�dem Genel bozukluklar ve uygulama b�lgesine ili�kin hastal�klar �ok yayg�n Asteni, yorgunluk * Veriler , sirozu olan hastalar dahil, Faz 2 ve 3 �al��malardaki b�t�n genotip 1 enfeksiyonu olan hastalar� i�ermektedir. Not: Laboratuvar anormallikleri i�in, Tablo 4�e ba�vurunuz. Se�ilmi� istenmeyen etkilerin tan�m� Laboratuvar Anormallikleri Laboratuvar parametrelerindeki de�i�ikliklerden se�ilmi� olanlar, Tablo 4�de tan�mlanmaktad�r. Basitle�tirmek amac�yla, yan yana tablo halinde g�sterim kullan�lm��t�r; �al��ma tasar�mlar�ndaki farkl�l�klar nedeniyle, �al��malar aras�nda do�rudan kar��la�t�rma yap�lmamal�d�r. Tablo 4 - Se�ilmi� laboratuvar parametrelerindeki de�i�iklikler Laboratuvar parametreleri SAPPHIRE I ve II PEARL II, III ve IV TURQUOISE II (sirozu olan hastalar) EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir /ritonavir + ribavirin 12 Hafta N = 770 n (%) EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir /ritonavir 12 Hafta N = 509 n (%) EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir /ritonavir + ribavirin 12 veya 24 Hafta N = 380 n (%) ALT >5-20 x ULN* (Derece 3) 6/765 (%0,8) 1/509 (%0,2) 4/380 (%1,1) >20 x ULN (Derece 4) 3/765 (%0,4) 2/380 (%0,5) Hemoglobin <100-80 g/L (Derece 2) 41/765 (%5,4) 30/380 (%7,9) <80-65 g/L (Derece 3) 1/765 (%0,1) 3/380 (%0,8) <65 g/L (Derece 4) 1/380 (%0,3) Total Bilirubin >3-10 x ULN (Derece 3) 19/765 (%2,5) 2/509 (%0,4) 37/380 (%9,7) >10 x ULN (Derece 4) 1/765 (%0,1) *ULN: Test laboratuvar�na g�re normalin �st limiti. Serum ALT y�kselmeleri Ribavirin ile birlikte ve ribavirin olmadan EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile yap�lan klinik �al��malar�n birle�tirilmesi ile yap�lan analizde, hastalar�n %1�inde tedaviye ba�lanmas�ndan sonra normalin �st limitinin (ULN) 5 kat�ndan daha y�ksek serum ALT d�zeylerinin meydana geldi�i g�r�lm��t�r. Bu t�r y�kselmelerin insidans�, e�lik eden bir etinilestradiol i�eren ila� kullanmakta alan kad�nlarda %26 oldu�undan bu t�r ila�lar EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile kontrendikedir. Hormon replasman tedavisi i�in yayg�n olarak kullan�lan di�er tipteki sistemik estrojenler (�rn., estradiol ve konj�ge estrojenler) ile ALT y�kselmelerinin insidans�nda bir art�� g�zlenmemi�tir. ALT y�kselmeleri, tipik olarak asemptomatik idi ve genellikle tedavinin ilk 4 haftas� i�erisinde meydana geldi (ortalama s�re 20 g�n, aral�k 8-57 g�n) ve �o�u devam eden tedaviyle iyile�ti. �ki hasta ALT y�kselmesi nedeniyle EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir rejimini b�rakt�, bunlardan biri etinilestradiol de kullan�yordu. �� hasta EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavire bir ila yedi g�n s�reyle ara verdi, bunlardan biri etinilestradiol de kullan�yordu. Bu ALT y�kselmelerinin �o�u ge�iciydi ve EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile ili�kili olarak de�erlendirildi. ALT�deki y�kselmeler genellikle bilirubin y�ksekli�i ile ili�kili de�ildi. Siroz, ALT y�kselmesi i�in bir risk fakt�r� de�ildi (bkz. B�l�m 4.4). Serum bilirubininde y�kselmeler EXVIERA ve ribavirin ile birlikte ombitasvir/paritaprevir/ritonavir alan hastalarda, paritaprevir taraf�ndan OATP1B1/1B3 bilirubin ta��y�c�lar�n�n inhibisyonu ve ribavirin taraf�ndan ind�klenen hemoliz ile ba�lant�l� serum bilirubin d�zeyinde ge�ici y�kselmeler (s�kl�kla indirek) g�zlemlenmi�tir. Bilirubin art��lar�, tedavinin ba�lat�lmas�ndan sonra meydana gelerek 1. �al��ma haftas�nda doruk yapt� ve genellikle devam eden tedavi ile birlikte iyile�ti. Bilirubin y�kselmeleri, aminotransferaz y�kselmeleri ile ili�kilendirilmedi. �ndirek bilirubin y�kselmelerinin s�kl���, ribavirin almam�� hastalar aras�nda daha d���kt�. Karaci�er transplant� al�c�lar� EXVIERA, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ve ribavirin uygulanan (imm�nos�presan ila�lar�na ek olarak), HCV ile enfekte transplant al�c�lar�ndaki genel g�venlilik profili, baz� advers reaksiyonlar�n s�kl��� artm�� olmas�na kar��n, faz 3 klinik �al��malarda EXVIERA, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ve ribavirin ile tedavi edilen hastalardakine benzerdi. 10 hastada (%29,4), ba�lang�� hemoglobin d�zeyi sonras�nda 10 g/dL�nin alt�nda olan en az bir hemoglobin d�zeyi saptand�. 34 hastadan 10�unda (%29,4), hemoglobin d�����ne ba�l� ribavirin dozu modifiye edildi ve %2,9�unda (1/34) ribavirine ara verildi. Ribavirin dozunun modifikasyonu, KVY (kal�c� virolojik yan�t) oranlar�n� etkilemedi. 5 hastada eritropoetin gerekli oldu ve bu hastalar�n t�m�nde ribavirin ba�lang�� dozu g�nde 1000 ila 1200 mg idi. Hi�bir hasta kan nakli almad�. HIV/HCV ile ko-enfekte hastalar HCV/HIV-1 ile ko-enfekte olmu� hastalardaki genel g�venlilik profili, HCV ile mono-enfekte olan hastalardakine benzerdi. 17 hastada (%27,0) toplam bilirubinde >3 x ULN ge�ici y�kselmeler (�o�unlukla indirek) meydana geldi; bu hastalardan 15�i atazanavir al�yordu. Hiperbilirubinemisi olan hastalar�n hi�birinde, aminotransferazlarda e�lik eden y�kselmeler olmad�. �iddetli b�brek yetmezli�i olan veya son evre b�brek hastal��� (SEBH) g�r�len sirozu olan veya olmayan GT1 ile enfekte hastalar Ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmaks�z�n EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, �iddetli b�brek yetmezli�i olan veya SEBH g�r�len sirozu olan veya olmayan genotip 1 ile enfekte 68 hastada de�erlendirilmi�tir (bkz. B�l�m 5.1). Ribavirin kullan�m� durumunda buna ba�l� serum hemoglobinindeki d���� nedeniyle m�dahale gereken hastalar d���nda, �iddetli b�brek yetmezli�i olan hastalardaki genel g�venlilik profili �iddetli b�brek yetmezli�i olmayan hastalar ile y�r�t�len �nceki Faz 3 �al��malarda g�r�len g�venlilik profili ile benzerdir. Ortalama ba�lang�� hemoglobin seviyesi 12,1 g/dL idi ve ribavirin alan hastalar i�in tedavi sonundaki hemoglobinde ortalama d���� 1,2 g/dL idi. Ribavirin alan 50 hastadan 39�unda ribavirin tedavisinin kesilmesi gerekmi�tir ve bu hastalar�n 11�i eritropoetin ile tedavi edilmi�tir. D�rt hastada < 8 g/dL hemoglobin d�zeyi g�r�lm��t�r. �ki hasta kan transf�zyonu alm��t�r. Ribavirin almayan GT1b ile enfekte 18 hastada anemi yan etkisi g�r�lmemi�tir. Ribavirin olmaks�z�n EXVIERA ile birlikte veya EXVIERA olmaks�z�n ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tedavisi, 18 GT1a ve GT4 ile enfekte hastada de�erlendirilmi�tir, bu hastalarda anemi yan etkisi g�r�lmemi�tir. Pazarlama sonras� advers reaksiyonlar A�a��da yer alan pazarlama sonras� advers reaksiyonlar, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte, ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmaks�z�n EXVIERA tedavisi s�ras�nda g�zlenmi�tir. Bu olaylar�n s�kl��� bilinmemektedir. Advers reaksiyonlar, sistem organ s�n�f�na g�re sunulmaktad�r. Ba����kl�k sistemi bozukluklar�: Anafilaktik reaksiyonlar Hepatobiliyer hastal�klar: Hepatik dekompansasyon ve hepatik yetmezlik (bkz. B�l�m 4.4). �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler: Pediyatrik pop�lasyon: EXVIERA�n�n 18 ya��ndan k���k �ocuk ve ergenlerde g�venlili�i de�erlendirilmemi�tir. Hi�bir veri mevcut de�ildir. ��pheli advers reaksiyonlar�n raporlanmas� Ruhsatland�rma sonras� ��pheli ila� advers reaksiyonlar�n�n raporlanmas� b�y�k �nem ta��maktad�r. Raporlama yap�lmas�, ilac�n yarar/risk dengesinin s�rekli olarak izlenmesine olanak sa�lar. Sa�l�k mesle�i mensuplar�n�n herhangi bir ��pheli advers reaksiyonu T�rkiye Farmakovijilans Merkezi (T�FAM)�ne bildirmeleri gerekmektedir ( www.titck.gov.tr ; e-posta: tufam@titck.gov.tr ; tel 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99). 4.9. Doz a��m� ve tedavisi Sa�l�kl� hastalara uygulanan dok�mante edilmi� en y�ksek dasabuvir tek dozu 2 g�d�r. EXVIERA�n�n �al��mayla ilgili istenmeyen etkiler veya klinik a��dan anlaml� laboratuvar anormallikleri g�zlenmemi�tir. Doz a��m� durumunda, herhangi bir advers reaksiyon belirtisi veya bulgusu a��s�ndan izlem ve hemen uygun semptomatik tedavinin ba�lat�lmas� �nerilmektedir. Belso�uklu�u, Chlamydia ve Frengi Belso�uklu�u, bakterilerin sebep oldu�u bir enfeksiyondur. Cinsel ili�ki yoluyla bula��r ve d�lyata�� boynunda, idrar yollar�nda, an�ste, makatta ve bo�azda enfeksyona sebep olabilir. �nme �nme, beynin hasar g�rmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir k�sm�ndaki ya bir kanama ya da akut kan eksikli�i nedeniyle o k�sm�n ge�ici ya da kal�c� olarak i�levini yapamamas�na yol a�ar.