Ranexa (previously Latixa)

Maruziyetin artaca�� beklenen hastalarda ranolazin re�ete edilirken veya doz art�r�m� yap�l�rken dikkatli olunmal�d�r. Orta dereceli CYP3A4 inhibit�rlerinin e�zamanl� kullan�lmas� (bkz. b�l�m 4.2 ve 4.5). 4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri Di�er t�bbi �r�nlerin ranolazin �zerindeki etkileri: CYP3A4 ya da P-gp inhibit�rleri: Ranolazin, bir sitokrom CYP3A4 substrat�d�r. CYP3A4 inhibit�rleri, ranolazinin plazma konsantrasyonlar�n� art�r�r. Doz ile ilgili potansiyel advers olaylar (mide bulant�s�, ba� d�nmesi gibi) da artan plazma konsantrasyonu ile birlikte artabilir. Ranolazin tedavisi s�ras�nda, g�nde iki kere 200 mg uygulanan ketokonazol , ranolazinin EAA's�n� 3 ila 3,9 kat�na kadar art�r�r. G��l� CYP3A4 inhibit�rlerinin (�rne�in itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, HIV proteaz inhibit�rleri, klaritromisin, telitromisin, nefazodon) ranolazin ile kombine uygulanmas� (bkz. b�l�m 4.3) kontrendikedir. Greyfurt suyu da g��l� bir CYP3A4 inhibit�r�d�r. Greyfurt, greyfurt suyu ya da greyfurt i�eren �r�nler ranolazinin serum konsantrasyonunu y�kseltebilir. Orta potensli bir CYP3A4 inhibit�r� olan diltiazem (g�nde bir kez 180 mg'dan 360 mg'a kadar), ortalama ranolazin kararl� durum konsantrasyonlar�nda 1,5 ila 2,4 kat doza ba�l� art��a neden olur. Diltiazem ve di�er orta potensli CYP3A4 inhibit�rleri (eritromisin, flukonazol gibi) ile tedavi edilen hastalarda LAT�XA'n�n dikkatli doz titrasyonu �nerilir. LAT�XA dozunun d���r�lmesi gerekli olabilir (bkz. b�l�m 4.2 ve 4.4). Ranolazin P-gp i�in bir substratt�r. P-gp inhibit�rleri (siklosporin, verapamil gibi) ranolazinin plazma d�zeyini art�r�r. Verapamil (g�nde �� kez 120 mg) ranolazinin kararl� durum konsantrasyonlar�n� 2,2 kat art�r�r. P-gp inhibit�rleri ile tedavi olan hastalarda LAT�XA'n�n doz titrasyonunda dikkatli olunmas� �nerilir. LAT�XA dozunun azalt�lmas� gerekli olabilir (b�l�m 4.2 ve 4.4'e bak�n�z). CYP3A4 ind�kleyiciler: Rifampisin (g�nde bir kez 600 mg), ranolazinin kararl� durum konsantrasyonlar�n� yakla��k olarak % 95 oran�nda azalt�r. CYP3A4 ind�kleyicileri uygulamas� s�resince (rifampisin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin ve sar� kantaron-St. John's Wort gibi) LAT�XA tedavisine ba�lamaktan ka��n�lmal�d�r (bkz. b�l�m 4.4). CYP2D6 inhibit�rleri: Ranolazin, CYP2D6 taraf�ndan k�smen metabolize edilir; bu nedenle bu enzimin inhibit�rleri ranolazinin plazma konsantrasyonlar�n� art�rabilir. G��l� bir CYP2D6 inhibitor� olan paroksetin, g�nde bir kez 20 mg'l�k dozda, g�nde iki kez al�nan ranolazin 1000 mg'�n kararl� durum plazma konsantrasyonunu ortalama 1,2 kat art�r�r. Herhangi bir doz ayarlamas� gerekmez. G�nde iki kez 500 mg'lik doz d�zeyinde CYP2D6'n�n potent bir inhibit�r�n�n birlikte uygulanmas� ranolazin EAA's�nda yakla��k %62'lik bir art��a neden olabilir. Ranolazinin di�er t�bbi �r�nler �zerindeki etkileri: Ranolazin P-gp'nin orta ila kuvvetli, CYP3A4'�n ise hafif inhibit�r�d�r, ve P-gp veya CYP3A4 substratlar�n�n plazma konsantrasyonlar�n� artt�rabilir. P-gp taraf�ndan ta��nan ila�lar�n doku da��l�m� artabilir. LAT�XA, duyarl� CYP3A4 substratlar� (�rn. simvastatin, lovastatin) ile terap�tik aral��� dar olan CYP3A4 substratlar�n�n (�rn. siklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus) plazma konsantrasyonlar�n� art�rabilece�inden, bu ila�lar i�in doz ayarlamas� yap�lmas� gerekebilir. Mevcut veriler ranolazinin CYP2D6'n�n hafif inhibit�r� oldu�unu d���nd�rmektedir. Ranolazin 750 mg'�n g�nde iki kez kullan�m� metoprolol�n plazma konsantrasyonunu 1,8 kat art�r�r. Bu nedenle metoprolol ya da di�er CYP2D6 substratlar�na (�rn. propafenon ve flekainid ya da bir dereceye kadar trisiklik antidepresanlar ve antipsikotikler) maruziyet, e� zamanl� LAT�XA uygulanmas� s�ras�nda artabilir ve bu t�bbi �r�nlerin dozlar�n�n d���r�lmesi gerekebilir. CYP2B6 inhibisyonu potansiyeli de�erlendirilmemi�tir. CYP2B6 substratlar�yla (bupropiyon, efavirenz, siklofosfamid gibi) birlikte uygulanmas� s�ras�nda dikkatli olunmas� �nerilir. Digoksin: LAT�XA ve digoksin birlikte uyguland���nda, plazma digoksin konsantrasyonlar�nda ortalama 1,5 kat art�� oldu�u bildirilmi�tir. Bu nedenle, LAT�XA tedavisine ba�land�ktan ve sonland�r�ld�ktan sonra digoksin seviyeleri izlenmelidir. Simvastatin: Simvastatin metabolizmas� ve klerensi b�y�k oranda CYP3A4'e ba�l�d�r. G�nde iki kez al�nan ranolazin 1000 mg, simvastatin lakton ve simvastatin asidinin plazma konsantrasyonlar�n� yakla��k 2 kat art�r�r. Rabdomiyoliz simvastatinin y�ksek dozlar�yla ili�kilendirilmi� olup, pazarlama sonras� deneyim s�ras�nda LAT�XA ve simvastatin kullanan hastalarda rabdomiyoliz olgular� g�zlenmi�tir . Herhangi bir dozda LAT�XA alan hastalarda simvastatin g�nde tek doz 20 mg ile s�n�rland�r�lmal�d�r. Atorvastatin: G�nde iki kez al�nan ranolazin 1000 mg, g�nde bir kez al�nan atorvastatin 80 mg'nin Cmaks ve EAA de�erlerini s�ras�yla 1,4 ve 1,3 kat art�r�r ve atorvastatin metabolitlerinin Cmaks ve EAA de�erlerini %35'ten daha az bir oranda de�i�tirir. Ranolazin kullan�m�nda atorvastatin dozunun s�n�rland�r�lmas� ve uygun klinik izlem d���n�lebilir. Ranolazin kullan�m�nda, CYP3A4 taraf�ndan metabolize edilen di�er statinler (�rn. lovastatin) i�in doz s�n�rlamas� d���n�lebilir. Takrolimus, siklosporin, sirolimus, everolimus: Hastalarda ranolazin uygulamas�ndan sonra bir CYP3A4 substrat� olan takrolimusun plazma konsantrasyonunun artt��� g�zlenmi�tir. LAT�XA ile takrolimusun birlikte kullan�ld��� durumlarda kandaki takrolimus seviyelerinin izlenmesi ve takrolimus dozaj�n�n buna g�re ayarlanmas� �nerilmektedir. Bu �neri terap�tik aral��� dar olan di�er CYP3A4 substratlar� (�rn. siklosporin, sirolimus, everolimus) i�in de ge�erlidir. Organik Katyon Ta��y�c�s�-2 (OCT2) ile ta��nan ila�lar: G�nde iki kere al�nan ranolazin 500 mg ve 1000 mg ile birlikte uyguland���nda tip 2 diyabetes mellitus hastalar�nda plazma metformin (g�nde iki kere al�nan 1000 mg) maruziyeti s�ras�yla 1,4 ve 1,8 kat artmaktad�r. Di�er OCT2 substratlar�n�n maruziyeti (pindolol ve vareniklin dahil ancak bunlarla s�n�rl� olmamak �zere) benzer oranda etkilenebilir. Antifungal Ajanlar (Azol t�revleri, sistemik): Ranolazinin metabolizmas�n� azaltabilir. Flukonazol ve izavakonazonyum de�erlendirmeleri ayr� monograflarda ele al�nmaktad�r. Konivaptan: CYP3A4 substratlar�n serum konsantrasyonunu art�rabilir (�nhibit�rlerle y�ksek risklidir). Fusidik Asit (Sistemik): CYP3A4 substratlar�n�n serum konsantrasyonunu art�rabilir (�nhibit�rlerle y�ksek risklidir). �delalisib: CYP3A4 substratlar�n�n serum konsantrasyonunu art�rabilir (�nhibit�rlerle y�ksek risklidir). Pazopanib: P-glikoprotein / ABCB1 inhibit�rleri, pazopanib serum konsantrasyonunu art�rabilir. Pimozid: CYP3A4 inhibit�rleri (zay�f), pimozid serum konsantrasyonunu art�rabilir. Topotekan: P-glikoprotein / ABCB1 inhibit�rleri, topotekan serum konsantrasyonunu art�rabilir. Vinkristin (Lipozomal): P-glikoprotein / ABCB1 inhibit�rleri, vinkristin (lipozomal) serum konsantrasyonunu art�rabilir. Ranolazin tedavisinin QTc aral���n� uzatt��� bilinen di�er ila�larla e� zamanl� kullan�m�n�n farmakodinamik etkile�ime neden olabilece�ine ve ventrik�ler aritmilerin olas� riskini art�rabilece�ine dair teorik bir risk mevcuttur. Bu t�rdeki ila�lara �rnek olarak baz� antihistaminikler (�rne�in terfenadin, astemizol, mizolastin), baz� antiaritmikler (kinidin, dizopiramid, prokainamid gibi), eritromisin ve trisiklik antidepresanlar (imipramin, doksepin, amitriptilin gibi) verilebilir. �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler �zel pop�lasyonlara ait etkile�im �al��mas� bulunmamaktad�r. Pediyatrik pop�lasyon: Pediyatrik pop�lasyona ait etkile�im �al��mas� bulunmamaktad�r. 4.6. Gebelik ve laktasyon Gebelik Kategorisi: C �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar/Do�um kontrol� (Kontrasepsiyon) Planl� bir hamilelikten �nce daha uygun alternatif bir tedaviye ge�ilmelidir. Gebelik d�nemi Gebe kad�nlarda ranolazin kullan�m�na ili�kin s�n�rl� miktarda veri mevcuttur. Hayvanlar �zerinde yap�lan �al��malar, embriyo toksisitenin bulundu�unu g�stermi�tir (bkz. b�l�m 5.3). �nsanlar �zerindeki potansiyel riski bilinmemektedir. LAT�XA kesin olarak gerekli g�r�lmedik�e gebelik esnas�nda kullan�lmamal�d�r. Laktasyon d�nemi Ranolazinin anne s�t�yle at�l�p at�lmad��� bilinmemektedir. S��anlardaki farmakodinamik/toksikolojik veriler, ranolazinin s�tle at�ld���n� g�stermektedir (bkz. b�l�m 5.3). Emzirilen �ocuk a��s�ndan bir risk oldu�u g�z ard� edilemez. LAT�XA emzirme d�neminde kullan�lmamal�d�r. �reme yetene�i / Fertilite Hayvanlarda yap�lan �reme �al��malar�nda fertiliteyle ilgili herhangi bir advers etki g�zlenmemi�tir (bkz. b�l�m 5.3). Ranolazinin insanlarda fertilite �zerine olan etkisi bilinmemektedir. 4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler LAT�XA'n�n ara� ve makine kullan�m� �zerine etkisiyle ilgili �al��ma yap�lmam��t�r. LAT�XA ara� ve makine kullanma becerisini etkileyebilecek ba� d�nmesi, g�rme bulan�kl���, diplopi, konf�zyonel durum, koordinasyon d�zensizli�i ve hal�sinasyonlara neden olabilir (bkz. b�l�m 4.8). 4.8. �stenmeyen etkiler LAT�XA alan hastalarda istenmeyen etkiler genellikle hafif ila orta �iddettedir ve s�kl�kla tedavinin ilk iki haftas�nda geli�ir. Bunlar ranolazin ile tedavi edilen toplam 1.030 kronik anjina hastas�n�n dahil edildi�i Faz 3 klinik �al��malar s�ras�nda rapor edilmi�tir. Tedaviyle ilgili en az�ndan olas� ili�kili oldu�u d���n�len advers olaylar v�cut sistemi, organ s�n�f� ve mutlak frekans yoluyla a�a��da listelenmi�tir. Frekanslar �ok yayg�n (≥ 1/10), yayg�n (≥ 1/100, < 1/10), yayg�n olmayan (≥ 1/1.000, < 1/100), seyrek (≥ 1/10.000, < 1/1.000), �ok seyrek (< 1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tan�mlanmaktad�r. Metabolizma ve beslenme hastal�klar� Yayg�n olmayan: Anoreksi, i�tah azalmas�, dehidratasyon Seyrek: Hiponatremi Psikiyatrik hastal�klar Yayg�n olmayan: Anksiyete, insomni, konf�zyonel durum, hal�sinasyon Seyrek: Dezoryantasyon Sinir sistemi hastal�klar� Yayg�n: Ba� d�nmesi, ba� a�r�s� Yayg�n olmayan: Letarji, senkop, hipoestezi, somnolans, tremor, postural ba� d�nmesi, parestezi Seyrek: Amnezi, bilin� fonksiyonunda bask�lanma, bilin� kayb�, koordinasyon d�zensizli�i, y�r�me g��l���, parosmi Bilinmiyor: Miyoklonus G�z hastal�klar� Yayg�n olmayan: Bulan�k g�rme, g�rme bozukluklar�, diplopi Kulak ve i� kulak hastal�klar� Yayg�n olmayan: Vertigo, tinnitus Seyrek: ��itme bozuklu�u Vask�ler hastal�klar Yayg�n olmayan: S�cak basmas�, hipotansiyon Seyrek: Periferal so�ukluk, ortostatik hipotansiyon Kardiyak hastal�klar Yayg�n olmayan: Bradikardi, palpitasyon Solunum, g���s bozukluklar� ve mediastinal hastal�klar Yayg�n olmayan: Dispne, �ks�rme, epistaksis Seyrek: Bo�azda s�k��ma hissi Gastrointestinal hastal�klar Yayg�n: Konstipasyon, kusma, bulant� Yayg�n olmayan: Kar�n a�r�s�, a��z kurulu�u, dispepsi, flatulans, mide rahats�zl��� Seyrek: Pankreatit, eroziv duodenit, oral hipoestezi Deri ve deri alt� doku hastal�klar� Yayg�n olmayan: Ka��nt�, hiperhidroz Seyrek: Anjiyo�dem, alerjik dermatit, �rtiker, so�uk terleme, d�k�nt� Kas-iskelet bozukluklar�, ba� doku ve kemik hastal�klar� Yayg�n olmayan: Ekstremitede a�r�, kas kramplar�, eklemde �i�me, kas zay�fl��� B�brek ve idrar yolu hastal�klar� Yayg�n olmayan: Dis�ri, hematuri, kromat�ri Seyrek: Akut b�brek yetmezli�i, idrar retansiyonu �reme sistemi ve meme hastal�klar� Seyrek: Erektil disfonksiyon Genel bozukluklar ve uygulama b�lgesine ili�kin hastal�klar Yayg�n: Asteni Yayg�n olmayan: Yorgunluk, periferal �dem Ara�t�rmalar Yayg�n olmayan: Kan kreatinin art���, kan �re art���, d�zeltilmi� QT aral���n�n uzamas�, trombosit veya beyaz k�re miktar�nda art��, v�cut a��rl���nda kay�p Seyrek: Karaci�er enzim d�zeylerinde y�kselme Advers olay profili genel hatlar� ile MERLIN-TIMI 36 �al��mas�yla benzerdir. Bu uzun s�reli �al��mada, plasebo ve ranolazin hastalarda akut b�brek yetersizli�i %1'den az insidansta bildirilmi�tir. Di�er antianjinal t�bbi �r�nlerle tedavi edildi�inde advers olaylar�n ya�anma riskinin daha y�ksek olabilece�i d���n�len hastalar (�rne�in; diyabet, S�n�f I ve II kalp yetmezli�i veya obstr�ktif hava yolu hastal�klar� olan hastalar) de�erlendirildi�inde, bu ko�ullar�n advers olay insidans�nda klinik olarak anlaml� art��lar ile ili�kisinin olmad��� do�rulanm��t�r. Perk�tan koroner giri�im (PKG) sonras� tamamlanmam�� revask�larizasyonlu hastalara yakla��k 70 hafta s�resince g�nde iki kez 1000 mg'a kadar ranolazin veya plasebo verilen RIVER-PCI �al��mas�nda, ranolazin tedavisi alan hastalar aras�nda advers olay insidans�n�n artt��� g�r�lm��t�r (bkz. b�l�m 5.1). S�z konusu �al��mada, ranolazin grubunda konjestif kalp yetmezli�i bildirim oran�n�n daha y�ksek oldu�u kaydedilmi�tir (%1 plaseboya kar�� %2,2). Ayr�ca, g�nde iki kez 1000 mg ranolazin tedavisi alan hastalarda plasebo alanlara k�yasla daha s�k ge�ici iskemik atak geli�mi�tir (s�ras�yla %1 ve %0,2); bununla birlikte, inme insidans�n�n tedavi gruplar� aras�nda benzer oldu�u saptanm��t�r (ranolazin %1,7 ve plasebo %1,5). �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler: Advers olaylar genellikle ya�l� hastalar ve b�brek yetmezli�i olan hastalarda daha s�k g�r�lmektedir ancak bu alt gruplarda ya�anan olaylar�n t�r� genel pop�lasyonda g�zlenenlerle benzerdir. B�brek yetmezli�i: Hafif ve orta dereceli b�brek fonksiyon bozuklu�u olan hastalar (kreatinin klerensi ≥ 30– 80 ml/dak.) normal b�brek fonksiyonu olan ki�ilerle kar��la�t�r�ld���nda (kreatinin klerensi > 80 ml/dak.) en yayg�n bildirilen olaylar ve plasebo-d�zeltilmi� frekanslar� s�ras� ile �u �ekildedir: konstipasyon (%8, %4), ba� d�nmesi (%7, %5) ve bulant� (%4, %2). Geriyatrik pop�lasyon: Ranolazin kullanan hastalarda rapor edilen advers olaylar aras�nda, ya�l�larda (≥ 75 ya�), daha gen� olanlara (< 75 ya�) oranla yayg�n olarak a�a��daki olaylar�n daha s�k (s�ras�yla plasebo-d�zeltilmi� frekans) ya�and��� bildirilmi�tir: konstipasyon (%8, %5), bulant� (%6, %3), hipotansiyon (%5, %1), ve kusma (%4, %1). D���k v�cut a��rl���na sahip hastalar: D���k v�cut a��rl���na (≤ 60 kg) sahip hastalarda bildirilen advers olaylar�n t�r� ve g�r�lme s�kl��� y�ksek v�cut a��rl���na (> 60 kg) sahip hastalarla benzerdir ancak a�a��da bahsedilen bilinen advers olaylar�n plasebo-d�zeltilmi� frekans� d���k v�cut a��rl�kl� hastalarda daha kilolu olanlardan daha y�ksektir: bulant� (%14, %2), kusma (%6, %1) ve hipotansiyon (%4, %2). Laboratuvar bulgular�: Sa�l�kl� bireyler ile ranolazinle tedavi edilen hastalar�n serum kreatinin d�zeylerinde k���k, klinik olarak anlaml� olmayan, geri d�n���ml� y�kselmeler g�zlenmi�tir. Bu bulgularla ilgili b�brek toksisitesine rastlanmam��t�r. Sa�l�kl� g�n�ll�lerde yap�lan bir renal fonksiyon �al��mas�nda, glomeruler filtrasyon oran�nda de�i�iklik olmad��� halde kreatinin renal t�b�ler sekresyon oran�ndaki azalmas�ndan dolay� kreatinin'in klerensinde azalma oldu�u saptanm��t�r. ��pheli advers reaksiyonlar�n raporlanmas� Ruhsatland�rma sonras� ��pheli ila� advers reaksiyonlar�n�n raporlanmas� b�y�k �nem ta��maktad�r. Raporlama yap�lmas�, ilac�n yarar/risk dengesinin s�rekli olarak izlenmesine olanak sa�lar. Sa�l�k mesle�i mensuplar�n�n herhangi bir ��pheli advers reaksiyonu T�rkiye Farmakovijilans Merkezi (T�FAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir ( www.titck.gov.tr ; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99). 4.9. Doz a��m� ve tedavisi Anjina hastalar�nda yap�lan oral y�ksek doz tolerabilite �al��mas�nda ba� d�nmesi, bulant� ve kusma insidans�nda doza ba�l� olarak art�� g�r�lm��t�r. Bu advers olaylara ek olarak sa�l�kl� g�n�ll�lerde yap�lan inraven�z a��r� doz �al��mas�nda diplopi, letarji ve senkop g�zlenmi�tir. A��r� doz durumunda hastalar yak�ndan monitorize edilmeli, semptomatik ve destekleyici tedavi yap�lmal�d�r. Ranolazin'in yakla��k olarak %62'si plazma proteinlerine ba�land���ndan hemodiyalizle tamamen temizlenmesi olas� de�ildir. Pazarlama sonras� deneyimde, ranolazinin tek ba��na veya di�er ila�larla kombinasyon halinde kas�tl� a��r� dozuna ili�kin �l�mle sonu�lanan raporlar olmu�tur. Artrit Artrit, olduk�a yayg�n bir hastal�kt�r ancak iyi anla��lamam��t�r. Asl�nda �artrit� tek bir hastal���n ad� de�ildir; eklem a�r�s� veya eklem hastal�klar�n� adland�rman�n gayri resmi yoludur. Tiroid Kanseri En s�k g�r�len tiroid kanseri t�r� olan papiller tiroid kanseri, t�m tiroid kanserlerinin yakla��k %70'ini olu�turur.