Imatenil

�MATEN�L'in endikasyonlar�: Yeni tan� konmu� Philadelphia kromozomu pozitif kronik faz kronik miyeloid l�semi (KML) hastalar�nda, Akselere faz Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid l�semi (KML) hastalar�nda, Blastik faz Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid l�semi (KML) hastalar�nda, Di�er tedavilere diren�li Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid l�semi (KML) hastalar�nda, �lk tan�s� Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid l�semi (KML) olan ancak tedavi ile Philadelphia kromozomu negatif hale gelen kronik/akselere/blastik faz kronik miyeloid l�semi hastalar�nda, Kronik miyeloid l�semili (KML) olan 3 ya� ve �zerindeki �ocuklarda birinci basamak tedavide, Eri�kin hastalarda rezeke edilemeyen ve/veya metastatik malign C-KIT resept�r� ta��yan gastrointestinal stromal t�m�r (GIST) hastalar�nda, Opere edilmi�, C-KIT resept�r� pozitif bulunan eri�kin GIST (gastrointestinal stromal t�m�r) hastalar�nda AFIP* kriterlerine g�re y�ksek risk** ta��yanlarda adjuvan tedavide �� y�l s�re ile, Yeni tan� konulmu� Philadelphia kromozomu pozitif yeti�kin ve pediyatrik akut lenfoblastik l�semi (Ph+ ALL) hastalar�nda klinik yarar� g�sterilmi� �oklu ajanl� kemoterapi �emalar� ile kombine olarak remisyon ind�ksiyonu amac�yla, Relaps-refrakter Philadelphia kromozomu pozitif akut lenfoblastik l�semi (Ph+ ALL) hastalar�nda klinik yarar� g�sterilmi� �oklu ajanl� kemoterapi �emalar� ile kombine olarak remisyon ind�ksiyonu amac�yla, FIP1L1-PDGFRA f�zyon geni laboratuvar incelemeleriyle g�sterilen hipereozinofilik sendrom ve sistemik mastositoz hastalar�nda kullan�labilir. (* Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) kriterleri B�l�m 5.1'de verilmi�tir. **AFIP kriterlerine g�re y�ksek riskli gruplar�n tan�m�; Mide yerle�imli alanlarda t�m�r b�y�kl��� 6 cm'nin �zerinde olan ve mitotik indeksi 5'in �zerinde bulunanlar Mide d���ndaki yerle�imlerde 10 cm ve �zerinde t�m�r b�y�kl��� olan ya da mitotik indeksi 5'in �zerinde bulunanlar) 4.2.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Pozoloji ve uygulama �ekli Tedavi, hematolojik malign hastal�klar ve malign sarkomlar bulunan hastalar�n tedavisinde deneyimi olan bir doktor taraf�ndan ba�lat�lmal�d�r. Tedavi, hasta yarar sa�lad��� s�rece devam ettirilmelidir. Kronik Miyeloid L�semi'de (KML) Dozaj �MATEN�L'in �nerilen dozu, kronik fazdaki eri�kin KML hastalar� i�in 400 mg/g�nd�r. Kronik faz KML, a�a��daki t�m kriterlerin kar��land��� durum olarak tan�mlan�r: kanda ve kemik ili�inde blast < %15, periferik kan bazofilleri < %20, trombosit > 100 x 10 9 /L. �MATEN�L'in �nerilen dozu, akselere fazdaki eri�kin hastalar i�in 600 mg/g�nd�r. Akselere faz, a�a��dakilerden herhangi birinin varl��� olarak tan�mlan�r: kanda ve kemik ili�inde blast ≥ %15 fakat < %30, kanda ve kemik ili�inde blast art� promiyelosit ≥ %30 (< %30 blasta neden olur), periferik kan bazofilleri ≥ %20, trombosit < 100 x 10 9 /L (tedaviden ili�kisiz olarak). �MATEN�L'in �nerilen dozu, blast krizindeki eri�kin hastalar i�in 600 mg/g�nd�r. Blast krizi, kanda veya kemik ili�inde ~ %30 blast ya da hepatosplenomegali harici bir ekstramed�ller hastal�k olarak tan�mlan�r. �laca ba�l� olu�an ciddi advers etki ve a��r l�semiyle ili�kili n�tropeni veya trombositopeni geli�memi� olmas� ko�uluyla, hastal���n ilerlemesi (herhangi bir zamanda), en az 3 ayl�k tedaviden sonra tatmin edici bir hematolojik yan�t al�namamas�, 12 ayl�k tedaviye ra�men sitogenetik cevap elde edilmemesi veya daha �nce elde edilmi� olan hematolojik ve/veya sitogenetik yan�t�n kaybolmas� gibi durumlarda; kronik fazda hastal�k bulunanlarda dozun 400 mg'dan 600 mg'a y�kseltilmesi, ya da h�zlanm�� faz veya blast krizi bulunan hastalarda da dozun 600 mg'dan maksimum 800 mg g�nl�k doza y�kseltilmesi d���n�lebilir. Philadelphia kromozomu pozitif, akut lenfoblastik l�semide (Ph+ ALL) dozaj Ph+ ALL hastalar�nda �nerilen �MATEN�L dozaj�, remisyon ind�ksiyon kemoterapi �emalar� �er�evesinde belirlenir. Hipereozinofilik sendrom ve sistemik mastositozda dozaj Yeti�kin hipereozinofilik sendrom ve sistemik mastositoz hastalar�nda �nerilen �MATEN�L dozaj�, g�nde 100 mg'd�r. Yan�ts�z hallerde 400 mg'a dek ��k�labilir. Bu doz a��lamaz. Gastrointestinal Stromal T�m�rlerde (GIST) dozaj Yeti�kin, rezeke edilemeyen ve/veya metastatik malign GIST hastalar�nda �nerilen �MATEN�L dozaj�, g�nde 400 mg'd�r. De�erlendirmelerin tedaviye yetersiz yan�t� ortaya koymalar� durumunda, advers ila� reaksiyonlar� g�stermeyen hastalarda dozun 400 mg'dan 600 mg veya 800 mg'a y�kseltilmesi d���n�lebilir. GIST rezeksiyonunu takiben yeti�kin hastalar�n adjuvan tedavisinde �nerilen �MATEN�L dozu 400 mg/g�n'd�r. �nerilen tedavi s�resi 36 ayd�r. Adjuvan tedavi ortam�nda, �MATEN�L ile optimum tedavi s�resi bilinmemektedir. Advers reaksiyonlar i�in doz ayarlamalar� Hematolojik olmayan advers reaksiyonlar �MATEN�L kullan�ld���nda e�er ciddi hematolojik olmayan advers reaksiyon geli�irse, tedavi bu olay ortadan kalk�ncaya kadar durdurulmal�d�r. Daha sonra, olay�n ilk ciddiyetine g�re de�i�ecek �ekilde tedavi devam ettirilir. E�er bilirubin, normal s�n�r�n �st limitini (NS�L) 3 kattan fazla a�acak �ekilde y�kselirse ya da karaci�er transaminazlar�nda NS�L de�erinin 5 kat�ndan fazla art�� olursa, �MATEN�L, bilirubin d�zeyleri < 1,5 x NS�L ve transaminaz d�zeyleri < 2,5 x NS�L seviyesine ininceye kadar durdurulmal� ve daha sonra da azalt�lm�� g�nl�k dozlarla devam ettirilmelidir. Yeti�kinlerde doz 400 mg'dan 300 mg'a veya 600 mg'dan 400 mg'a veya 800 mg'dan 600 mg'a, �ocuklarda ise 260 mg/m 2 /g�n'den 200 mg/m 2 /g�n'e veya 340 mg/m 2 /g�n'den 260 mg/m 2 /g�n'e d���r�lmelidir. Hematolojik advers reaksiyonlar A��r n�tropeni ve trombositopeni geli�ti�i takdirde dozun azalt�lmas� ya da tedavinin kesilmesi a�a��daki tabloda belirtildi�i �ekilde d�zenlenmelidir. Tablo 1. N�tropeni ve trombositopeni i�in doz ayarlamalar� Eozinofili ile ili�kili SM ve FIP1L1-PDGFR-alfa f�zyon kinaz ile birlikte HES (ba�lang�� dozu 100 mg) ANC< 1 x 10/L ve/veya trombosit say�s� < 50 x 10/L Kronik faz KML, SM, HES ve GIST (ba�lang�� dozu 400 mg) ANC < 1 x 10/L ve/veya Trombositler < 50 x 10/L 3 ANC ≥ 1,5 x 10/L ve trombosit say�s� ≥ 75x 10/L oluncaya kadar �MATEN�L tedavisi durdurulur. E�er sitopeni 4 hafta devam ederse ve hala l�semiyle 4.3. Kontrendikasyonlar Aktif maddeye veya eksipiyanlardan herhangi birine kar�� a��r� duyarl�l�k. 4.4. �zel kullan�m uyar�lar� ve �nlemleri �MATEN�L, ba�ka ila�larla e�zamanl� olarak kullan�ld���nda �nemli ila� etkile�imleri g�r�lme potansiyeli bulunmaktad�r. �MATEN�L, proteaz inhibit�rleri, azol antifungaller, belirli makrolitler (Bkz. B�l�m 4.5), dar terap�tik pencereye sahip CYP3A4 substratlar� (�rn. siklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, dosetaksel, kinidin) veya varfarin ve di�er kumarin t�revleri ile birlikte verildi�inde dikkatli olunmal�d�r (Bkz. B�l�m 4.5). �matinib ve CYP3A4 enzimini ind�kleyen t�bbi �r�nlerin (�rn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital veya Hypericum perforatum [Sar� kantaron]) e�zamanl� kullan�m�, imatinib maruziyetini �nemli �l��de azaltarak terap�tik ba�ar�s�zl�k riskini art�rabilir. Bu nedenle kuvvetli CYP3A4 ind�kleyicilerinin ve imatinibin e�zamanl� uygulamas�ndan ka��n�lmal�d�r (Bkz. B�l�m 4.5). Hipotiroidizm: �matinib tedavisi s�ras�nda levotiroksin replasman� yap�lan tiroidektomi hastalar�nda klinik hipotiroidizm olgular� bildirilmi�tir (Bkz. B�l�m 4.5). Bu t�r hastalarda tiroid stimule edici hormon (TSH) d�zeyleri yak�ndan izlenmelidir. Hepatotoksisite: �matinib temel olarak karaci�erde metabolize olur ve at�l�m�n yaln�zca %13'� b�brekler arac�l���ylad�r. Karaci�er disfonksiyonu(hafif,orta�iddette ve �iddetli) olan hastalarda , 4.8, 5.1, 5.2). GIST hastalar�nda karaci�er yetmezli�ine sebebiyet verebilecek karaci�er metaztazlar� g�r�lmesi olas�d�r. �matinib ile karaci�er yetmezli�i ve hepatik nekroz dahil karaci�er hasar� vakalar� g�zlenmi�tir. �matinib, y�ksek doz kemoterapi rejimleri ile kombine edildi�inde ciddi hepatik reaksiyonlarda bir art�� bildirilmi�tir. �matinib, karaci�er fonksiyon bozuklu�u potansiyeli olan kemoterapi k�rleriyle birlikte kullan�lacaksa, karaci�er fonksiyonlar�n�n izlenmesi tavsiye edilir (Bkz. B�l�m 4.5, 4.8). S�v� retansiyonu: �matinib alan yeni tan� konulmu� KML hastalar�n�n yakla��k % 2,5'inde ciddi s�v� retansiyonu (plevral ef�zyon, �dem, pulmoner �dem, asit, y�zeysel �dem) ortaya ��kt��� bildirilmi�tir. Bu nedenle, hastalarda d�zenli aral�klarla kilo kontrol� �nerilir. Beklenmedik, ani bir kilo art��� dikkatli ara�t�r�lmal� ve gerekti�inde uygun destek tedavisi uygulanmal� ve terap�tik �nlemler al�nmal�d�r. Klinik �al��malarda, ya�l� hastalarda ve daha �nceden kardiyak hastal�k hikayesi bulunanlarda bu olaylar�n insidanslar�n�n artt��� saptanm��t�r. Kardiyak disfonksiyonu olan hastalarda dikkatli olunmal�d�r. Kalp hastal��� ya da b�brek yetmezli�i olan hastalar: Kalp hastal���, kalp yetmezli�i a��s�ndan risk fakt�rleri bulunan veya b�brek yetmezli�i hikayesi olan hastalar dikkatlice takip edilmeli, kalp veya b�brek yetmezli�ini d���nd�ren belirti ve semptomlar� olan her hasta de�erlendirilmeli ve tedavi edilmelidir. Miyokardiyum i�inde hipereozinofili sendromu (HES) h�crelerinin gizli s�zd�rmas�n�n g�r�ld��� hastalarda izole kardiyojenik �ok/sol ventrik�l disfonksiyonu olgular�, imatinib tedavisine ba�lanmas�yla beraber olu�an HES h�cre degran�lasyonu ile ili�kilendirilmi�tir. Bu durumun sistemik steroidler kullan�larak, dola��m� destekleyen �nlemler alarak ve imatinib tedavisini ge�ici olarak durdurarak d�zeltilebilece�i bildirilmi�tir. Yayg�n olmayan kardiyak yan etkiler bildirildi�i i�in, HES/CEL (kronik eozinofilik l�semi) pop�lasyonunda �MATEN�L tedavisine ba�lamadan �nce dikkatli bir yarar/zarar (risk) de�erlendirmesi yap�lmal�d�r. Miyelodisplastik/miyeloproliferatif hastal�klar (MDS/MPD) ve sistemik mastositoz y�ksek eozinofil d�zeyleri ile ili�kili olabilir. Bu nedenle, eozinofil d�zeylerinin y�ksek oldu�u MDS/MPD vakalar�nda, sistemik mastositoz (SM) vakalar�nda ve HES vakalar�nda imatinib uygulanmadan �nce kardiyoloji uzman� taraf�ndan de�erlendirme yap�lmal�, ekokardiyografik inceleme yap�lmal� ve serum troponin d�zeyleri �l��lmelidir. Bunlardan birinde anormallik tespit edilirse kardiyoloji uzman� ile beraber takip edilmeli ve tedavi ba�lang�c�nda imatinible birlikte 1-2 hafta boyunca 1-2 mg/kg dozunda sistemik steroid kullan�lmas� d���n�lmelidir. Gastrointestinal kanama: Rezeke edilemeyen ve/veya metastatik GIST'li hastalarda y�r�t�len bir �al��mada gerek gastrointestinal gerekse t�m�r i�i hemorajiler bildirilmi�tir (Bkz. B�l�m 4.8). Eldeki verilere dayan�larak, GIST'li hastalar� her iki hemoraji tipi a��s�ndan daha y�ksek risk alt�na sokan herhangi bir predispozan fakt�r tan�mlanmam��t�r (�rn. t�m�r b�y�kl���, t�m�r yeri, yer ald���ndan ve hastal���n klinik seyrinin par�as� oldu�undan, t�m hastalarda hemoraji izlemi ve kontrol�ne y�nelik standart uygulamalar ve prosed�rler uygulanmal�d�r. Ayr�ca, KML, ALL ve di�er hastal�klar� olan hastalarda pazarlama sonras� deneyimde nadir bir gastrointestinal hemoraji nedeni olarak gastrik antral vask�ler ektazi (GAVE) bildirilmi�tir (Bkz. B�l�m 4.8). Gerekti�inde, �MATEN�L tedavisinin b�rak�lmas� d���n�lmelidir. T�m�r lizis sendromu: T�m�r lizis sendromu (TLS) meydana gelme olas�l��� nedeniyle �MATEN�L ba�lat�lmadan �nce klinik a��dan anlaml� dehidrasyonun d�zeltilmesi ve y�ksek �rik asit d�zeylerinin tedavisi �nerilmektedir (Bkz. B�l�m 4.8). Hepatit B reaktivasyonu: Hepatit B vir�s� (HBV) kronik ta��y�c�s� olan hastalarda, BCR-ABL tirozin kinaz inhibit�rleri ile tedavi sonras�, Hepatit B reaktivasyonu ortaya ��km��t�r. Baz� vakalar, karaci�er nakli veya �l�me sebep olan akut karaci�er yetmezli�i veya fulminan hepatit ile sonu�lan�r. �MATEN�L tedavisine ba�lanmadan �nce, hastalar HBV enfeksiyonu a��s�ndan test edilmelidir. Pozitif HBV serolojisine sahip (aktif hastal��� olanlar dahil) ve tedavi s�ras�nda HBV enfeksiyonu i�in pozitif test sonucu veren hastalarda, tedavi ba�lat�lmadan �nce karaci�er hastal��� ve HBV tedavisi konusunda uzman hekimlere dan���lmal�d�r. �MATEN�L ile tedaviye ihtiya� duyan HBV ta��y�c�lar�, tedavi boyunca ve tedavi sonland�r�ld�ktan sonra birka� ay boyunca aktif HBV enfeksiyonu bulgu ve belirtileri i�in yak�ndan izlenmelidir (Bkz. B�l�m 4.8). Fototoksisite: �matinib tedavisi ile ili�kili fototoksisite riski nedeniyle do�rudan g�ne� �����na maruziyetten ka��n�lmal� ya da maruziyet en aza indirilmelidir. Hastalara, koruyucu k�yafetler ya da y�ksek g�ne� koruma fakt�r�ne (SPF) sahip g�ne� kremlerinin kullan�m� gibi �nlemler almalar� s�ylenmelidir. Trombotik mikroanjiyopati: BCR-ABL tirozin kinaz inhibit�rleri (TKI'lar), imatinib i�in bireysel vaka raporlar� dahil olmak �zere trombotik mikroanjiyopati (TMA) ile ili�kilendirilmi�tir (Bkz. B�l�m 4.8). E�er �MATEN�L alan bir hastada TMA ile ili�kili laboratuar ya da klinik bulgular meydana gelirse, tedavi b�rak�lmal� ve ADAMTS13 aktivitesi ve anti-ADAMTS13- antikorunun belirlenmesi dahil olmak �zere TMA i�in kapsaml� bir de�erlendirme yap�lmal�d�r. E�er d���k ADAMTS13 aktivitesi ile birlikte anti-ADAMTS13-antikoru y�kselmi�se, �MATEN�L tedavisi yeniden ba�lat�lmamal�d�r. Laboratuvar testleri: �MATEN�L ile tedavi s�ras�nda d�zenli olarak tam kan say�mlar� yap�lmal�d�r. KML hastalar�nda �MATEN�L tedavisine, n�tropeni ya da trombositopeni e�lik etmi�tir. Bununla birlikte, bu sitopenilerin ortaya ��k���, hastal���n tedavi edildi�i evreye ba�l�d�r ve kronik fazda hastalarda daha s�k olmaktad�r. Bu durumda, 4.2 Pozoloji ve uygulama �ekli b�l�m�nde �nerildi�i gibi �MATEN�L tedavisi kesilebilir ya da dozu azalt�labilir. �MATEN�L alan hastalarda karaci�er fonksiyonu (transaminazlar, bilirubin, alkalen fosfataz) d�zenli olarak takip edilmelidir. B�brek fonksiyonu bozuk olan hastalarda, imatinib plazma maruziyetinin, b�brek fonksiyonu normal olan hastalara k�yasla daha y�ksek oldu�u g�r�lmektedir; bunun olas� nedeni imatinibi ba�layan bir protein olan alfa-asit glikoproteinin (AGP) plazma d�zeylerinin bu hastalarda daha y�ksek olmas�d�r. B�brek bozuklu�u olan hastalarda en d���k ba�lang�� dozu verilmelidir. �iddetli b�brek bozuklu�u olan hastalar dikkatle tedavi edilmelidir. Doz, tolere edilmiyorsa azalt�labilir (Bkz. B�l�m 4.2 ve 5.2). Uzun s�reli imatinib tedavisi, b�brek fonksiyonunda klinik olarak anlaml� azalma ile ili�kili olabilir. Bu nedenle imatinib tedavisine ba�lanmadan �nce b�brek fonksiyonu de�erlendirilmeli ve tedavi s�ras�nda yak�ndan izlenmeli, b�brek fonksiyon bozuklu�u a��s�ndan risk fakt�rleri g�steren hastalara �zellikle dikkat edilmelidir. B�brek fonksiyon bozuklu�u g�zlenirse, standart tedavi k�lavuzlar� uyar�nca uygun kontrol ve tedavi re�ete edilmelidir. Pediyatrik pop�lasyon: �matinib kullanan �ocuklarda ve ergenlik �ncesi �ocuklarda g�r�len b�y�me gerili�ine ili�kin vaka raporlar� al�nm��t�r. KML pediyatrik pop�lasyonundaki g�zlemsel bir �al��mada iki k���k alt k�mede pubertal durum veya cinsiyet fark etmeksizin medyan boy standart sapma skorlar�nda 12 ve 24 ay sonra istatistiksel olarak anlaml� (fakat klinik anlaml�l��� belirsiz) bir azalma bildirilmi�tir. �matinib tedavisi g�rmekte olan �ocuklarda b�y�menin yak�ndan izlenmesi �nerilir (Bkz. B�l�m 4.8). 4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri �matinibin plazma konsantrasyonlar�n� de�i�tiren ila�lar �matinibin plazma konsantrasyonlar�n� artt�rabilen ila�lar: Sitokrom P450 izoenzimlerinden CYP3A4 aktivitesini inhibe eden maddeler (�rn. indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sakinavir, telaprevir, nelfinavir ve boseprevir gibi proteaz inhibit�rleri; ketokonazol, itrakonazol, posakonazol ve varikonazol gibi azol antifungal ajanlar; eritromisin, klaritromisin ve telitromisin gibi belirli makrolidler) metabolizmay� azaltabilir ve imatinib konsantrasyonlar�n� artt�rabilirler. Sa�l�kl� deneklere tek doz ketokonazol (bir CYP3A4 inhibit�r�) ile birlikte uyguland���nda, imatinibe maruz kalma durumunda anlaml� bir art�� ortaya ��km��t�r (imatinibin ortalama Cve EAA de�erleri s�ras�yla % 26 ve % 40 artm��t�r). �MATEN�L, CYP3A4 izoziminin inhibit�rleri ile birlikte verilirken dikkatli olunmal�d�r. �matinibin plazma konsantrasyonlar�n� azaltabilen ila�lar: CYP3A4 aktivitesini ind�kleyen maddeler (�rn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital, fosfenitoin, pirimidon ya da St. John's Wort olarak da bilinen Hypericum perforatum ) ile e�zamanl� uygulama �MATEN�L'e maruz kalmay� belirgin �ekilde azaltabilir ve bu durum tedavinin ba�ar�s�z olma riskini artt�rabilir. Tedavi �ncesi verilen birden fazla 600 mg rifampisin dozunun ard�ndan tek bir 400 mg imatinib dozunun uygulanmas�, C ve EAAde�erlerinde, rifampisin tedavisinin olmad��� durumdaki ilgili de�erlerin en az %54 ve %74'� oran�nda d����e neden olmu�tur. �matinib ile tedavi edilen malign gliomal� hastalarda karbamazepin, okskarbazepin ve fenitoin gibi enzim ind�kleyici antiepileptik ila�lar (EIAED'ler) al�rken benzer sonu�lar g�zlenmi�tir. �matinib i�in plazma EAA, EIAED kullanmayan hastalara k�yasla %73 azalm��t�r. Rifampisin veya di�er g��l� CYP3A4 ind�kleyicileri ile imatinibin birlikte kullan�m�ndan ka��n�lmal�d�r. �MATEN�L ile plazma konsantrasyonu de�i�ebilen ila�lar: �matinib, simvastatinin (CYP3A4 substrat�) ortalama Cve EAA de�erlerini s�ras�yla 2- ve 3,5 kat artt�rmaktad�r ve bu durum CYP3A4'�n imatinib taraf�ndan inhibe edildi�ini g�stermektedir. Bu nedenle �MATEN�L, dar bir terap�tik pencereye sahip CYP3A4 substratlar�yla (�rn. siklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, dosetaksel, kinidin) birlikte uyguland���nda dikkatli olunmal�d�r. �MATEN�L, CYP3A4 taraf�ndan metabolize edilen di�er ila�lar�n da plazma konsantrasyonunu artt�rabilir (�rn. triazolo-benzodiazepinler, dihidropiridin kalsiyum kanal blok�rleri, baz� HMG-KoA red�ktaz inhibit�rleri, �rn. statinler, vs.). �matinib kullan�m� ile birlikte bilinen artm�� kanama riski nedeniyle (�rn. hemoraji), anti- koag�lasyon gerektiren hastalar varfarin gibi kumarin t�revleri yerine d���k molek�l a��rl�kl� ya da standart heparin ile tedavi edilmelidir. �n vitro ortamda �MATEN�L, CYP3A4 aktivitesini etkileyen konsantrasyonlar�n benzeri konsantrasyonlarda sitokrom P450 izoenzimlerinden CYP2D6 aktivitesini de inhibe etmektedir. G�nde iki kez 400 mg dozda uygulanan imatinibin CYP2D6-arac�l� metoprolol metabolizmas� �zerinde zay�f bir inhibit�r etkisi vard�r; metoprolol Cve EAA de�erleri yakla��k %23 kadar artar (%90 GA [1,16-1,30]). �matinib, CYP2D6 substratlar� ile bir arada uyguland���nda doz ayarlamalar�n�n gerekli olmad��� g�r�lmektedir ancak metoprolol gibi dar terap�tik pencereye sahip CYP2D6 substratlar� ile dikkatli olunmas� tavsiye edilir. Metoprolol ile tedavi edilen hastalarda klinik izlem g�z �n�nde bulundurulmal�d�r. �matinib in vitro ortamda parasetamol O-glukuronidasyon 58,5 mikromol/L Ki de�eri ile inhibe eder. Bu inhibisyon in vivo ko�ullarda, 400 mg imatinib ve 1000 mg parasetamol uygulamas�n�n ard�ndan g�r�lmemi�tir. Daha y�ksek imatinib ve parasetamol dozlar� �al���lmam��t�r. Bu nedenle y�ksek dozda imatinib ve parasetamol e�zamanl� uygulan�rken dikkatli olunmal�d�r. Levotiroksin kullanan tiroidektomi hastalar�nda imatinib e�zamanl� kullan�ld���nda levotiroksine plazma maruziyeti azalabilir (Bkz. B�l�m 4.4). Bu nedenle dikkat �nerilir. Bununla birlikte g�zlenen etkile�imin mekanizmas� halen bilinmemektedir. T�m Ph+ ALL hastalar�nda kemoterapiyle e�zamanl� olarak imatinib uygulanmas�yla ilgili klinik deneyim vard�r (Bkz B�l�m 5.1), ancak imatinib ve kemoterapi rejimleri aras�ndaki ila�- ila� etkile�imleri iyi tan�mlanmam��t�r. �matinibin advers etkileri, �rn. hepatotoksisite, miyelosupresyon ya da di�erleri art�� g�sterebilir ve L-asparaginaz ile e�zamanl� kullan�m�n hepatatoksite art���yla ili�kili olabilece�i bildirilmi�tir (Bkz. B�l�m 4.8). Bu nedenle, �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler �zel pop�lasyonlara ili�kin klinik etkile�im �al��mas� y�r�t�lmemi�tir. Pediyatrik pop�lasyon Pediyatrik pop�lasyona ili�kin klinik etkile�im �al��mas� y�r�t�lmemi�tir. 4.6. Gebelik ve laktasyon Gebelik kategorisi: D �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar/Do�um kontrol� (Kontrasepsiyon) �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlara tedavi s�ras�nda ve tedavi durdurulduktan sonra en az 15 g�n boyunca etkili bir kontrasepsiyon uygulamalar� �nerilmelidir. Gebelik d�nemi Imatinibin gebelik ve/veya fetus/yeni do�an �zerinde zararl� farmakolojik etkileri bulunmaktad�r. �MATEN�L, gerekli olmad�k�a gebelik d�neminde kullan�lmamal�d�r. Hayvanlar �zerinde yap�lan ara�t�rmalar �reme toksisitesinin bulundu�unu g�stermi�tir (Bkz. B�l�m 5.3). �matinibin gebe kad�nlarda kullan�m�na ili�kin klinik �al��malar mevcut de�ildir. �matinib alan kad�nlarda spontan d���kler ve bebekte konjenital anomalilerle ilgili pazarlama sonras� raporlar mevcuttur. �MATEN�L, beklenen fayda, potansiyel riske a��r basmad��� s�rece gebelik s�ras�nda kullan�lmamal�d�r. Gebelik s�ras�nda kullan�lmas� durumunda, hastaya fet�s �zerindeki potansiyel riskleri hakk�nda bilgi verilmelidir. Laktasyon d�nemi �matinibin insan s�t�ne ge�i�i hakk�nda s�n�rl� bilgi vard�r. Emziren iki kad�nda yap�lan �al��malar hem imatinibin hem de aktif metabolitinin anne s�t�ne ge�ebilece�ini ortaya koymu�tur. Tek bir hastada incelenen s�t plazma oran�, imatinib i�in 0,5 ve metabolit i�in 0,9 olarak belirlenerek metabolitin s�te daha fazla ge�ti�ini d���nd�rm��t�r. �matinib ve metabolitinin toplam konsantrasyonu ve bebeklerin maksimum g�nl�k s�t al�m� d���n�ld���nde, toplam maruziyetin d���k olmas� beklenir (bir terap�tik dozun ~%10'u). Bununla birlikte, bebe�in imatinibe d���k dozlarda maruz kalmas�n�n etkileri bilinmedi�inden, anneler �MATEN�L tedavisi s�ras�nda ve tedavi durdurulduktan sonra en az 15 g�n boyunca bebeklerini emzirmemelidir. �reme yetene�i/Fertilite Yap�lan klinik d��� �al��malarda, �reme parametreleri �zerinde etkiler g�zlenmi� olsa da di�i ve erkek farelerin fertiliteleri etkilenmemi�tir. (Bkz. B�l�m 5.3) �MATEN�L alan hastalarda ilac�n fertilite ve gametogenez �zerindeki etkileri ile ilgili �al��malar yap�lmam��t�r. �MATEN�L tedavisi g�ren ve fertilite konusunda endi�e duyan hastalar hekimlerine dan��mal�d�r. 4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler Hastalara imatinib ile tedavi s�ras�nda ba� d�nmesi, somnolans ya da bulan�k g�rme gibi istenmeyen etkiler ya�ayabilecekleri bildirilmelidir. Bu nedenle, araba ya da ara� kullan�rken dikkatli olunmas� �nerilmelidir. 4.8. �stenmeyen etkiler �leri a�amalarda maligniteleri olan hastalarda, altta yatan hastal�k, progresyon ve say�s�z t�bbi �r�n�n e�zamanl� uygulanmas� ile ba�lant�l� �e�itli semptomlar nedeniyle advers reaksiyonlar�n nedensellik ili�kisinin de�erlendirilmesini zorla�t�ran say�s�z karma��kla�t�r�c� t�bbi durum mevcut olabilir. KML klinik �al��malar�nda ila�la ili�kili advers reaksiyonlar nedeniyle ilac�n kesilmesi durumu, yeni tan� konan hastalar�n %2,4'�nde, interferon tedavisinin ba�ar�s�z olmas�ndan sonra ge� kronik fazdaki hastalar�n %4'�nde, interferon tedavisinin ba�ar�s�z olmas�ndan sonra h�zlanm�� fazdaki hastalar�n %4'�nde ve interferon tedavisinin ba�ar�s�z olmas�ndan sonra blast krizindeki hastalar�n %5'inde g�zlenmi�tir. GIST �al��mas�nda ila�, hastalar�n %4'�ne ila�la ili�kili advers reaksiyonlar nedeniyle kesilmi�tir. �ki istisna haricinde advers reaksiyonlar t�m endikasyonlarda benzer olmu�tur. GIST ile kar��la�t�r�ld���nda KML hastalar�nda daha fazla miyelos�presyon g�r�lm��t�r, bu durum olas�l�kla altta yatan hastal�k ile ili�kilidir. Rezekte edilemeyen ve/veya metastatik GIST'li hastalarda y�r�t�len bir �al��mada 7 (%5) hasta CTC derece 3/4 GI kanamalar (3 hasta), t�m�r i�i kanamalar (3 hasta) ya da ikisini birden (1 hasta) ya�am��t�r. GI t�m�r b�lgeleri GI kanamalar�n kayna�� olmu� olabilir (Bkz. B�l�m 4.4). GI ve t�m�r kanamalar� ciddi ve bazen �l�mc�l olabilmektedir. Her iki endikasyonda en s�k bildirilen ( ≥ %10) ila�la ili�kili advers reaksiyonlar hafif bulant�, kusma, ishal, abdominal a�r�, yorgunluk, kas a�r�s�, kas kramplar� ve d�k�nt� olmu�tur. Y�zeysel �demler t�m �al��malarda yayg�n bir bulgu olmu� ve temelde periorbital ya da alt uzuv �demleri �eklinde tarif edilmi�tir. Bununla birlikte, bu �demler nadiren �iddetli olmu� ve di�retiklerle, di�er destekleyici �nlemlerle veya imatinib dozu azalt�larak kontrol edilebilmi�tir. �matinib, Ph+ ALL hastalar�nda y�ksek doz kemoterapi ile kombine edildi�inde, transaminaz y�kselmesi ve hiperbilirubinemi formunda ge�ici karaci�er toksisitesi g�zlenmi�tir. S�n�rl� g�venlilik veritaban� g�z �n�nde bulunduruldu�unda, �ocuklarda �u ana kadar bildirilen advers olaylar, eri�kin Ph+ ALL hastalar�nda bilinen g�venlilik profili ile uyumludur. Ph+ ALL hastas� �ocuklardaki g�venlilik veritaban� �ok s�n�rl� olmakla birlikte herhangi bir yeni g�venlilik endi�esi tan�mlanmam��t�r. Plevral ef�zyon, assit, pulmoner �dem ve y�zeysel �demin e�lik etti�i ya da etmedi�i h�zl� kilo art��� gibi �e�itli advers reaksiyonlar kolektif olarak “ s�v� tutulumu ” �eklinde tarif edilebilir. Bu reaksiyonlar genellikle �MATEN�L tedavi ge�ici olarak durdurularak ve di�retiklerle ya da di�er uygun destekleyici bak�m �nlemleriyle kontrol edilebilmektedir. Di�er yandan, bu reaksiyonlar�n baz�lar� �iddetliyadaya�am�tehditediciolabilmektedir ve blast krizi olan �e�itli hastalar plevral ef�zyon, konjestif kalp yetmezli�i ve b�brek yetmezli�inden olu�an kompleks bir klinik �yk� ile ya�amlar�n� kaybetmi�tir. Pediyatrik klinik �al��malarda �zel bir g�venlilik bulgusu s�z konusu olmam��t�r. Advers reaksiyonlar en s�k g�r�len en �nce olmak �zere ve �u s�n�fland�rma uygulanarak s�kl�klar�na g�re s�ralanm��t�r: �ok yayg�n (≥ 1/10); yayg�n (≥ 1/100 ila < 1/10); yayg�n olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1 /10.000 ila < 1/1.000); �ok seyrek (< 1/10.000) bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). A�a��da bildirilen advers reaksiyonlar ve s�kl�klar�, KML ve GIST i�in y�r�t�len �al��malara dayanmaktad�r. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yayg�n olmayan: Herpes zoster, herpes simplex, nazofarenjit, pn�moni 1 , sin�zit, sel�lit, �st solunum yolu enfeksiyonu, influenza, idrar yolu enfeksiyonu, gastroenteritis, sepsis Seyrek: Fungal enfeksiyon Bilinmiyor: Hepatit B reaktivasyonu* (Kist ve polipler de dahil olmak �zere) iyi huylu ve k�t� huylu neoplazmalar Seyrek: T�m�r lizis sendromu Bilinmiyor: T�m�r kanamas�/t�m�r nekrozu* Kan ve lenf sistemi hastal�klar� �ok yayg�n: N�tropeni, trombositopeni, anemi Yayg�n: Pansitopeni, febril n�tropeni Yayg�n olmayan: Trombositemi, lenfopeni, kemik ili�i depresyonu, eozinofili, lenfadenopati Seyrek: Hemolitik anemi, trombotik mikroanjiyopati Ba����kl�k sistemi hastal�klar�: Bilinmiyor: Anafilaktik �ok* Metabolizma ve beslenme bozukluklar� Yayg�n: Anoreksi Yayg�n olmayan: Hipokalemi, i�tah art���, hipofosfatemi, i�tah azalmas�, dehidrasyon, gut, hiper�risemi, hiperkalsemi, hiperglisemi, hiponatremi Seyrek: Hiperkalemi, hipomagnezemi Psikiyatrik hastal�klar Yayg�n: Uykusuzluk Yayg�n olmayan: Depresyon, libido azalmas�, anksiyete Seyrek: Konf�zyon Sinir sistemi hastal�klar� �ok yayg�n: Ba� a�r�s� 2 Yayg�n: Ba� d�nmesi-sersemlik , parestezi, tat duyusu bozukluklar�, hipoestezi Yayg�n olmayan: Migren, somnolans,senkop,periferikn�ropati, bellek bozuklu�u, siyatik, Seyrek: Kafa-i�i bas�nc�n�n artmas�, konv�lziyon, optik n�rit Bilinmiyor: Serebral �dem* G�z hastal�klar� Yayg�n: G�z kapa�� �demi, lakrimasyon art���, konjunktiva kanamas�, konjunktivit, g�z kurumas�, bulan�k g�rme Yayg�n olmayan: G�z tahri�i, g�z a�r�s�, orbita �demi, sklera kanamas�, retina kanamas�, blefarit, mak�la �demi Seyrek: Katarakt, glokom, papil�dem Bilinmiyor: Vitr�z kanama* Kulak ve i� kulak hastal�klar� Yayg�n olmayan: Vertigo, kulak ��nlamas�, i�itme kayb� Kardiyak hastal�klar Yayg�n olmayan: Palpitasyonlar, ta�ikardi, konjestif kalp yetmezli�i 3 , pulmoner �dem Seyrek: Aritmi, atriyal fibrilasyon, kardiyak arest, miyokart enfarkt�s�, angina pektoris, perikardiyal ef�zyon Bilinmiyor: Perikardit*, kalp tamponad�* Vask�ler hastal�klar Yayg�n: Al basmas�, kanama Yayg�n olmayan: Hipertansiyon, hematom, subdural hematom, periferik so�ukluk, hipotansiyon, Raynaud fenomeni Bilinmiyor: Tromboz/emboli* Solunum, g���s hastal�klar� ve mediastinal hastal�klar Yayg�n: Dispne, burun kanamas�, �ks�r�k Yayg�n olmayan: Plevral ef�zyon 5 , faringolaringeal a�r�, farenjit Seyrek: Plevra a�r�s�, pulmoner fibroz, pulmoner hipertansiyon, pulmoner kanama Bilinmiyor: Akut respiratuvar yetmezlik 11 *, interstisyal akci�er hastal���* Gastrointestinal hastal�klar �ok yayg�n: Bulant�, ishal, kusma, dispepsi, kar�n a�r�s� 6 Yayg�n: A��r� miktarda ba��rsak gazlar�, kar�nda gerilme, gastro-�zofageal refl�, kab�zl�k, a��z kurumas�, gastrit Yayg�n olmayan: Stomatit, a��z �lserasyonu, gastrointestinal kanama 7 , ge�irme, melena, �zofajit, asit, gastrik �lser, kan kusma, dudak iltihab�, disfaji, pankreatit Seyrek: Kolit, ileus, enflamatuar ba��rsak hastal��� Bilinmiyor: �leus/intestinal obstr�ksiyon*, gastrointestinal perforasyon*, divertik�lit*, gastrik antral vask�ler ektazi (GAVE)* Hepato-bilier hastal�klar Yayg�n: Karaci�er enzimlerinde art�� Yayg�n olmayan: Hiperbilir�binemi, hepatit, sar�l�k Seyrek: Karaci�er yetmezli�i 8 , hepatik nekroz Deri ve deri alt� doku hastal�klar� �ok yayg�n: Periorbital �dem, dermatit/egzama/deri d�k�nt�s� Yayg�n: Ka��nt�, y�z �demi, deride kuruma, eritem, alopesi, gece terlemeleri, ����a duyarl�l�k reaksiyonu Yayg�n olmayan: P�st�ler d�k�nt�, kont�zyon, terlemede art��, �rtiker, ekimoz, ��r�k e�iliminde art��, hipotrikoz, deride hipopigmentasyon, eksfoliyatif dermatit, t�rnak k�r�lmas�, folik�lit, pete�iler, psoriazis, purpura, deride hiperpigmentasyon, b�ll�z er�psiyonlar Seyrek: Akut febril n�trofilik dermatoz (Sweet's hastal���), t�rnakta renk kayb�, anjiyon�rotik �dem, vezik�ler d�k�nt�, eritem multiform, l�kositoklastik vask�lit, Stevens-Johnson sendromu, akut jeneralize ekzantemat�z p�st�lozis (AGEP) Bilinmiyor: Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (el-ayak sendromu)*, likenoid keratoz*, liken planuz*, toksik epidermal nekroliz*, eozinofili ve sistemik semptomlarla ila� d�k�nt�s� (DRESS sendromu)* ps�doporfiri* Kas-iskelet bozukluklar�, ba� doku ve kemik hastal�klar� �ok yayg�n: Kas spazmlar� ve kramplar�, miyalji 9 , artralji, kemik a�r�s� 10 da dahil olmak �zere kas-iskelet a�r�lar� Yayg�n: Eklemlerde �i�me Yayg�n olmayan: Kaslarda ve eklemlerde sertlik Seyrek: Kas zay�fl���, artrit, rabdomiyoliz/miyopati Bilinmiyor: Avask�ler nekroz/kal�a osteonekrozu*, �ocuklarda b�y�me gerili�i* B�brek ve idrar yolu hastal�klar� Yayg�n olmayan: B�brek a�r�s�, hemat�ri, akut b�brek yetmezli�i, idrar s�kl���nda art�� Bilinmiyor: Kronik b�brek yetmezli�i �reme sistemi ve meme hastal�klar� Yayg�n olmayan: Jinekomasti, erektil disfonksiyon, menoraji, d�zensiz menstr�asyon, cinsel disfonksiyon, meme ba��nda a�r�, memelerde b�y�me, skrotum �demi �ok seyrek: Hemorajik korpus luteum, hemorajik over kisti Genel bozukluklar ve uygulama b�lgesine ili�kin hastal�klar �ok yayg�n: S�v� retansiyonu ve �dem, yorgunluk Yayg�n: G��s�zl�k, pireksi, anazarka, titreme n�betleri, kaslarda sertlikler Yayg�n olmayan: G���s a�r�s�, keyifsizlik Laboratuvar bulgular� �ok yayg�n: V�cut a��rl��� art��� Yayg�n: V�cut a��rl��� azalmas� Seyrek: Kanda amilaz d�zeyinin y�kselmesi * Bu t�r reaksiyonlar, esas olarak imatinib ile edinilen pazarlama sonras� deneyimlerden rapor edilmi�tir. Bu veriler, spontan vaka raporlar�n�n yan� s�ra devam eden �al��malardan al�nan ciddi advers olaylar�, geni�letilmi� eri�im programlar�n�, klinik farmakoloji �al��malar�n� ve onaylanmam�� endikasyonlarda ke�if �al��malar�n� i�ermektedir. Bu reaksiyonlar belirsiz b�y�kl�kteki bir pop�lasyondan bildirildi�inden, s�kl�klar�n� g�venilir bir �ekilde tahmin etmek veya imatinib maruziyetiyle nedensel bir ili�ki kurmak her zaman m�mk�n de�ildir. Laboratuvar testi anormallikleri Hematoloji KML'de ba�ta n�tropeni ve trombositopeni olmak �zere sitopeniler t�m �al��malar�n devaml� bir bulgusu olmu�, ≥ 750 mg gibi daha y�ksek dozlarda daha s�k olduklar� d���n�lm��t�r (faz I �al��ma). Bununla birlikte, sitopenilerin ortaya ��k���, ayn� zamanda a��k�a hastal���n evresine de ba�l� olmu�tur. Sitopeniler, yeni tan� konulan KML vakalar�nda, di�er vakalara k�yasla daha seyrektir. Evre 3 veya 4 n�tropenilerin (ANC < 1x10 9 /L) ve trombositopenilerin (trombosit say�s� < 50x10 9 /L) blast krizindeki ve h�zlanm�� fazdaki s�kl���, yeni tan� konulan kronik faz KML vakalar�ndakinin 4-6 kat�d�r. Yeni tan� kronik faz KML vakalar�nda % 16,7 n�tropeni ve % 8,9 trombositopeni g�r�l�rken, bu oranlar h�zlanm�� ve blastik fazda s�ras�yla, % 59-64 ve % 44-63 olarak bildirilmi�tir. Yeni tan� konulmu� olan kronik faz KML vakalar�nda evre 4 n�tropeni (ANC < 0,5x10 9 /L) ve trombositopeni (trombosit say�s� < 10x10 9 /L), s�ras�yla yaln�zca % 3,6 ve < %1 oran�nda g�r�lm��t�r. N�tropenik ve trombositopenik periyotlar�n ortalama s�resi genellikle s�ras�yla 2 ve 3. haftalar aras�nda ve 3 ve 4. haftalar aras�nda yer alm��t�r. Bu olaylar, genellikle �MATEN�L ile tedavinin dozu azalt�larak ya da tedavi kesilerek kontrol edilebilir, ancak baz� nadir vakalarda kal�c� olarak tedavinin b�rak�lmas�na neden olabilir. Pediyatrik KML hastalar�nda en s�k g�zlenen toksisiteler; n�tropeni, trombositopeni ve anemi dahil olmak �zere 3 ya da 4. derece sitopeniler olmu�tur. Bunlar genellikle ilk birka� ay i�erisinde ger�ekle�mektedir. Rezeke edilemeyen ya da metastatik malign GIST (�al��ma B2222) bulunan hastalarda, s�ras�yla hastalar�n % 5,4 ve % 0,7'sinde evre 3 ve 4 anemi bildirilmi�tir ve bu durum en az�ndan baz� hastalarda gastrointestinal ya da intra-t�m�ral kanamayla ili�kili olabilir. S�ras�yla hastalar�n % 7,5 ve % 2,7'sindeevre3ve4n�tropeni ve hastalar�n % 0,7'sinde evre 3 trombositopeni g�r�lm��t�r. Hi�bir hastada evre 4 trombositopeni geli�memi�tir. �zellikle tedavinin ilk 6 haftas�nda beyaz kan h�cresi ve n�trofil say�lar�nda azalmalar ortaya ��km��, bu de�erler daha sonra nispeten sabit kalm��t�r. Biyokimya KML hastalar�nda transaminazlarda (< % 5) ya da bilirubinde (< %1) ciddi art��lar olmu�tur ve genellikle doz azalt�larak ya da kesilerek (bu epizodlar�n ortalama s�resi yakla��k 1 hafta olmu�tur) kontrol alt�na al�nm��t�r. KML hastalar�n % 1'inden az�nda karaci�er laboratuar anormallikleri nedeniyle tedavi s�rekli olarak kesilmi�tir. GIST hastalar�n�n (�al��ma B2222) % 6,8'inde 3. veya 4. evre ALT (alanin aminotransferaz); % 4,8'inde 3. veya 4. evre AST (aspartat aminotransferaz) y�kselmeleri kaydedilmi�; bilir�bin d�zeyi y�kselen hastalar�n oran� %3'�n alt�nda kalm��t�r. Nadir sitolitik ve kolestatik hepatit ve karaci�er yetmezli�i olgular� s�z konusu olmu�tur; y�ksek doz parasetamol kullanan bir hasta dahil olmak �zere bunlar�n baz�lar� �l�mle sonu�lanm��t�r. Se�ili advers reaksiyonlar�n tan�mlanmas� Hepatit B reaktivasyonu BCR-ABL TKI'lerle ili�kili olarak hepatit B reaktivasyonu bildirilmi�tir. Baz� vakalarda, karaci�er nakliyle veya �l�mle sonu�lanan akut karaci�er yetmezli�i veya fulminan hepatit ortaya ��km��t�r (Bkz. B�l�m 4.4). ��pheli advers reaksiyonlar�n raporlanmas�: Ruhsatland�rma sonras� ��pheli ila� advers reaksiyonlar�n�n raporlanmas� b�y�k �nem ta��maktad�r. Raporlama yap�lmas�, ilac�n yarar/risk dengesinin s�rekli olarak izlenmesine olanak sa�lar. Sa�l�k mesle�i mensuplar�n�n herhangi bir ��pheli advers reaksiyonu T�rkiye Farmakovijilans Merkezi (T�FAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99). 4.9. Doz a��m� ve tedavisi Deri Kanseri Deri kanseri �ok rastlanan bir hastal�kt�r. �� ana t�r� bulunur ;genelde kemirici �lser olarak bilinen bazal h�creli karsinom, yass� h�creli karsinom ve k�t� huylu t�m�r. Artrit Artrit, olduk�a yayg�n bir hastal�kt�r ancak iyi anla��lamam��t�r. Asl�nda �artrit� tek bir hastal���n ad� de�ildir; eklem a�r�s� veya eklem hastal�klar�n� adland�rman�n gayri resmi yoludur.