Afiveg

Фармакотерапевтична група: офтальмологічні засоби / антинеоваскуляризаційні засоби. Код АТХ: S01LA05. Афліберцепт — рекомбінантний злитий білок, що складається з фрагментів позаклітинних доменів рецепторів VEGF 1 і 2 людини, з’єднаних з Fc-фрагментом IgG1 людини. Афліберцепт виробляється у клітинах яєчників китайського хом’яка (CHO) K1 за допомогою технології рекомбінантної ДНК. Афліберцепт діє як розчинний рецептор-пастка, який зв’язує VEGF-A та PlGF із вищою спорідненістю, ніж їх природні рецептори, і таким чином здатний пригнічувати зв’язування та активацію цих споріднених рецепторів VEGF. Afqlir є біоподібним лікарським засобом. Механізм дії Судинний ендотеліальний фактор росту-A (VEGF-A) і плацентарний фактор росту (PlGF) належать до родини ангіогенних факторів VEGF, які можуть діяти як потужні мітогенні, хемотаксичні фактори та фактори судинної проникності для ендотеліальних клітин. VEGF діє через дві рецепторні тирозинкінази — VEGFR-1 і VEGFR-2, наявні на поверхні ендотеліальних клітин. PlGF зв’язується лише з VEGFR-1, який також присутній на поверхні лейкоцитів. Надмірна активація цих рецепторів VEGF-A може призводити до патологічної неоваскуляризації та надмірної судинної проникності. PlGF здатний підсилювати дію VEGF-A у цих процесах і, як відомо, також сприяє інфільтрації лейкоцитів та судинному запаленню. Фармакодинамічні ефекти Волога ВМД Волога ВМД характеризується патологічною хоріоїдальною неоваскуляризацією (ХНВ). Просочування крові та рідини з ХНВ може спричиняти потовщення або набряк сітківки та/або суб-/інтраретинальні крововиливи, що призводить до втрати гостроти зору. У пацієнтів, які отримували афліберцепт (одна ін’єкція на місяць протягом трьох послідовних місяців з подальшою однією ін’єкцією кожні 2 місяці), центральна товщина сітківки [ЦТС] зменшилася незабаром після початку лікування, а середній розмір вогнища ХНВ зменшився, що узгоджується з результатами для ранібізумабу 0,5 мг щомісяця. У дослідженні VIEW1 спостерігалося середнє зменшення ЦТС за даними оптичної когерентної томографії (ОКТ) (‑130 і ‑129 мкм на 52-му тижні для груп афліберцепту 2 мг кожні два місяці та ранібізумабу 0,5 мг щомісяця відповідно). Також на 52-му тижні у дослідженні VIEW2 спостерігалося середнє зменшення ЦТС за ОКТ (‑149 і ‑139 мкм для груп афліберцепту 2 мг кожні два місяці та ранібізумабу 0,5 мг щомісяця відповідно). Зменшення розміру ХНВ і зменшення ЦТС загалом зберігалися протягом другого року досліджень. Дослідження ALTAIR проводилося у японських пацієнтів з вологою ВМД, які раніше не отримували лікування, та продемонструвало результати, подібні до досліджень VIEW, з використанням 3 початкових щомісячних ін’єкцій афліберцепту 2 мг, після чого однієї ін’єкції через ще 2 місяці, а далі — режиму «лікуй і подовжуй» зі змінними інтервалами лікування (коригування на 2 або 4 тижні) до максимального інтервалу 16 тижнів згідно з попередньо встановленими критеріями. На 52-му тижні середнє зменшення ЦТС за ОКТ становило ‑134,4 і ‑126,1 мкм для груп коригування на 2 і 4 тижні відповідно. Частка пацієнтів без рідини за ОКТ на 52-му тижні становила 68,3% і 69,1% у групах коригування на 2 і 4 тижні відповідно. Зменшення ЦТС загалом зберігалося в обох групах лікування на другому році дослідження ALTAIR. Дослідження ARIES було розроблене для вивчення непоступливості режиму «лікуй і подовжуй» афліберцептом 2 мг, розпочатого одразу після введення 3 початкових щомісячних ін’єкцій та однієї додаткової ін’єкції через 2 місяці, порівняно з режимом «лікуй і подовжуй», розпочатим після одного року лікування. Для пацієнтів, які потребували частішого, ніж Q8, дозування принаймні один раз протягом дослідження, ЦТС залишалася вищою, але середнє зменшення ЦТС від вихідного рівня до 104-го тижня становило ‑160,4 мкм, що подібно до пацієнтів, які отримували лікування з інтервалами Q8 або рідше. Макулярний набряк, вторинний до ОЦВС та ОГВС При ОЦВС та ОГВС виникає ішемія сітківки, що сигналізує про вивільнення VEGF, який, у свою чергу, дестабілізує щільні з’єднання та сприяє проліферації ендотеліальних клітин. Підвищена експресія VEGF пов’язана з порушенням гематоретинального бар’єру, підвищеною судинною проникністю, набряком сітківки та неоваскуляризаційними ускладненнями. У пацієнтів, які отримували 6 послідовних щомісячних ін’єкцій афліберцепту 2 мг, спостерігалася стійка, швидка та виражена морфологічна відповідь (за показниками поліпшення середньої ЦТС). На 24-му тижні зменшення ЦТС було статистично кращим порівняно з контролем у всіх трьох дослідженнях (COPERNICUS при ОЦВС: ‑457 проти ‑145 мкм; GALILEO при ОЦВС: ‑449 проти ‑169 мкм; VIBRANT при ОГВС: ‑280 проти ‑128 мкм). Це зменшення ЦТС від вихідного рівня зберігалося до кінця кожного дослідження — 100-го тижня у COPERNICUS, 76-го тижня у GALILEO та 52-го тижня у VIBRANT. Діабетичний макулярний набряк Діабетичний макулярний набряк є наслідком діабетичної ретинопатії та характеризується підвищеною судинною проникністю та пошкодженням капілярів сітківки, що може призводити до втрати гостроти зору. У пацієнтів, які отримували афліберцепт, більшість з яких мали цукровий діабет II типу, спостерігалася швидка та виражена морфологічна відповідь (ЦТС, рівень DRSS). У дослідженнях VIVID DME та VISTA DME спостерігалося статистично значуще більше середнє зменшення ЦТС від вихідного рівня до 52-го тижня у пацієнтів, які отримували афліберцепт, порівняно з лазерним контролем: ‑192,4 і ‑183,1 мкм для груп афліберцепту 2Q8 та ‑66,2 і ‑73,3 мкм для контрольних груп відповідно. На 100-му тижні зменшення зберігалося, становивши ‑195,8 і ‑191,1 мкм для груп афліберцепту 2Q8 та ‑85,7 і ‑83,9 мкм для контрольних груп у дослідженнях VIVID DME та VISTA DME відповідно. Поліпшення на ≥2 щаблі за шкалою DRSS оцінювалось у попередньо встановлений спосіб у VIVID DME та VISTA DME. Бал за DRSS можна було оцінити у 73,7% пацієнтів у VIVID DME та 98,3% пацієнтів у VISTA DME. На 52-му тижні 27,7% і 29,1% пацієнтів у групах афліберцепту 2Q8 та 7,5% і 14,3% у контрольних групах досягли поліпшення на ≥2 щаблі за DRSS. На 100-му тижні відповідні відсотки становили 32,6% і 37,1% у групах афліберцепту 2Q8 та 8,2% і 15,6% у контрольних групах. У дослідженні VIOLET порівнювалися три різні режими дозування афліберцепту 2 мг для лікування ДМН після щонайменше одного року лікування з фіксованими інтервалами, при якому терапія починалася з 5 послідовних щомісячних доз із подальшим дозуванням кожні 2 місяці. На 52-му та 100-му тижнях, тобто на другому та третьому році лікування, середні зміни ЦТС були клінічно подібними для режимів «лікуй і подовжуй» (2T&E), «за потреби» (2PRN) та 2Q8 — відповідно ‑2,1, 2,2 і ‑18,8 мкм на 52-му тижні та 2,3, ‑13,9 і ‑15,5 мкм на 100-му тижні. Міопічна хоріоїдальна неоваскуляризація Міопічна хоріоїдальна неоваскуляризація (міопічна ХНВ) є частою причиною втрати зору у дорослих із патологічною міопією. Вона розвивається як механізм загоєння ран унаслідок розривів мембрани Бруха та є найбільш загрозливою для зору подією при патологічній міопії. У пацієнтів, які отримували афліберцепт у дослідженні MYRROR (одна ін’єкція на початку терапії з додатковими ін’єкціями у разі персистенції або рецидиву захворювання), ЦТС зменшувалась незабаром після початку лікування з перевагою на користь афліберцепту на 24-му тижні (‑79 мкм і ‑4 мкм для групи афліберцепту 2 мг та контрольної групи відповідно), що зберігалося до 48-го тижня. Крім того, середній розмір вогнища ХНВ зменшився. Клінічна ефективність та безпека Волога ВМД Безпеку та ефективність афліберцепту оцінювали у двох рандомізованих, багатоцентрових, подвійних сліпих, активно контрольованих дослідженнях у пацієнтів із вологою ВМД (VIEW1 та VIEW2), у яких загалом 2 412 пацієнтів отримували лікування та могли бути оцінені щодо ефективності (1 817 з афліберцептом). Вік пацієнтів коливався від 49 до 99 років, середній — 76 років. У цих клінічних дослідженнях приблизно 89% (1 616/1 817) пацієнтів, рандомізованих на лікування афліберцептом, мали вік 65 років або більше, та приблизно 63% (1 139/1 817) — 75 років або більше. У кожному дослідженні пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1:1:1:1 на один із 4 режимів дозування: 1) афліберцепт 2 мг кожні 8 тижнів після 3 початкових щомісячних доз (афліберцепт 2Q8); 2) афліберцепт 2 мг кожні 4 тижні (афліберцепт 2Q4); 3) афліберцепт 0,5 мг кожні 4 тижні (афліберцепт 0,5Q4); та 4) ранібізумаб 0,5 мг кожні 4 тижні (ранібізумаб 0,5Q4). На другому році досліджень пацієнти продовжували отримувати початково призначену дозу, але за зміненим графіком, який визначався на основі оцінки зорових та анатомічних результатів, з максимальним інтервалом дозування 12 тижнів, визначеним протоколом. В обох дослідженнях первинною кінцевою точкою ефективності була частка пацієнтів у популяції за протоколом (Per Protocol Set), які зберегли зір, тобто втратили менше 15 літер гостроти зору на 52-му тижні від вихідного рівня. У дослідженні VIEW1 на 52-му тижні 95,1% пацієнтів у групі афліберцепту 2Q8 зберегли зір порівняно з 94,4% пацієнтів у групі ранібізумабу 0,5Q4. У дослідженні VIEW2 на 52-му тижні 95,6% пацієнтів у групі афліберцепту 2Q8 зберегли зір порівняно з 94,4% у групі ранібізумабу 0,5Q4. В обох дослідженнях показано непоступливість і клінічну еквівалентність афліберцепту групі ранібізумабу 0,5Q4. Детальні результати об’єднаного аналізу обох досліджень наведено у Таблиці 2 та на Рисунку 1 нижче. Таблиця 2: Показники ефективності на 52-му тижні (первинний аналіз) та 96-му тижні; об’єднані дані досліджень VIEW1 та VIEW2. В об’єднаному аналізі даних VIEW1 і VIEW2 афліберцепт продемонстрував клінічно значущі зміни від вихідного рівня за попередньо визначеною вторинною кінцевою точкою ефективності — опитувальником National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25) — без клінічно значущих відмінностей від ранібізумабу. Величина цих змін була подібною до тієї, що спостерігалася в опублікованих дослідженнях, що відповідало приросту 15 літер за найкращою скоригованою гостротою зору (BCVA). На другому році досліджень ефективність загалом зберігалася до останнього обстеження на 96-му тижні, причому 2–4% пацієнтів потребували всіх ін’єкцій щомісяця, а третина пацієнтів потребувала щонайменше однієї ін’єкції з інтервалом лікування лише один місяць. Зменшення середньої площі ХНВ спостерігалося у всіх дозових групах в обох дослідженнях. Результати ефективності у всіх оцінюваних підгрупах (наприклад, вік, стать, раса, вихідна гострота зору, тип вогнища, розмір вогнища) у кожному дослідженні та в об’єднаному аналізі узгоджувалися з результатами у загальній популяції. ALTAIR — 96-тижневе багатоцентрове рандомізоване відкрите дослідження за участю 247 японських пацієнтів із вологою ВМД, які раніше не отримували лікування, розроблене для оцінки ефективності та безпеки афліберцепту за двох різних інтервалів коригування (2 і 4 тижні) у режимі дозування «лікуй і подовжуй». Усі пацієнти отримували щомісячні дози афліберцепту 2 мг протягом 3 місяців з подальшою однією ін’єкцією через ще 2 місяці. На 16-му тижні пацієнтів рандомізували у співвідношенні 1:1 на дві групи лікування: 1) афліберцепт «лікуй і подовжуй» з коригуванням на 2 тижні та 2) афліберцепт «лікуй і подовжуй» з коригуванням на 4 тижні. Подовження або скорочення інтервалу лікування визначалося на основі зорових та/або анатомічних критеріїв, визначених протоколом, з максимальним інтервалом лікування 16 тижнів для обох груп. Первинною кінцевою точкою ефективності була середня зміна BCVA від вихідного рівня до 52-го тижня. Вторинними кінцевими точками ефективності були частка пацієнтів, які не втратили ≥15 літер, та частка пацієнтів, які отримали приріст щонайменше 15 літер BCVA від вихідного рівня до 52-го тижня. На 52-му тижні пацієнти групи «лікуй і подовжуй» з коригуванням на 2 тижні досягли середнього приросту 9,0 літер від вихідного рівня порівняно з 8,4 літери у групі з коригуванням на 4 тижні [різниця LS у літерах (95% ДІ): ‑0,4 (‑3,8; 3,0), ANCOVA]. Частка пацієнтів, які не втратили ≥15 літер, у двох групах лікування була подібною (96,7% у групі з коригуванням на 2 тижні та 95,9% у групі з коригуванням на 4 тижні). Частка пацієнтів із приростом ≥15 літер на 52-му тижні становила 32,5% у групі з коригуванням на 2 тижні та 30,9% у групі з коригуванням на 4 тижні. Частка пацієнтів, які подовжили інтервал лікування до 12 тижнів або більше, становила 42,3% у групі з коригуванням на 2 тижні та 49,6% у групі з коригуванням на 4 тижні. Крім того, у групі з коригуванням на 4 тижні 40,7% пацієнтів подовжили інтервал до 16 тижнів. На останньому візиті до 52-го тижня 56,8% та 57,8% пацієнтів у групах коригування на 2 та 4 тижні відповідно мали наступну ін’єкцію, призначену з інтервалом 12 тижнів або більше. На другому році дослідження ефективність загалом зберігалася до останнього обстеження на 96-му тижні включно, із середнім приростом від вихідного рівня 7,6 літери для групи з коригуванням на 2 тижні та 6,1 літери для групи з коригуванням на 4 тижні. Частка пацієнтів, які подовжили інтервал лікування до 12 тижнів або більше, становила 56,9% у групі з коригуванням на 2 тижні та 60,2% у групі з коригуванням на 4 тижні. На останньому візиті до 96-го тижня 64,9% та 61,2% пацієнтів у групах коригування на 2 та 4 тижні відповідно мали наступну ін’єкцію, призначену з інтервалом 12 тижнів або більше. Протягом другого року лікування пацієнти у групах коригування на 2 та 4 тижні отримали в середньому 3,6 та 3,7 ін’єкції відповідно. За 2-річний період лікування пацієнти отримали в середньому 10,4 ін’єкції. Профілі очної та системної безпеки були подібними до безпеки, що спостерігалася в основних дослідженнях VIEW1 і VIEW2. ARIES — 104-тижневе багатоцентрове рандомізоване відкрите активно контрольоване дослідження за участю 269 пацієнтів із вологою ВМД, які раніше не отримували лікування, розроблене для оцінки непоступливості за ефективністю, а також безпеки режиму дозування «лікуй і подовжуй», розпочатого після 3 послідовних щомісячних доз із подальшим подовженням до 2-місячного інтервалу лікування, порівняно з режимом «лікуй і подовжуй», розпочатим після першого року лікування. У дослідженні ARIES також вивчався відсоток пацієнтів, які потребували частішого лікування, ніж кожні 8 тижнів, на основі рішення дослідника. З 269 пацієнтів 62 пацієнти отримували частіше дозування принаймні один раз протягом дослідження. Такі пацієнти залишалися в дослідженні та отримували лікування за найкращим клінічним судженням дослідника, але не частіше, ніж кожні 4 тижні, і їх інтервали лікування потім могли бути подовжені. Середній інтервал лікування після рішення про частіше лікування становив 6,1 тижня. BCVA на 104-му тижні була нижчою у пацієнтів, які потребували інтенсивнішого лікування принаймні один раз протягом дослідження, порівняно з пацієнтами, які цього не потребували, а середня зміна BCVA від вихідного рівня до кінця дослідження становила +2,3 ± 15,6 літери. Серед пацієнтів, яких лікували частіше, 85,5% зберегли зір, тобто втратили менше 15 літер, а 19,4% досягли приросту 15 літер або більше. Профіль безпеки пацієнтів, яких лікували частіше, ніж кожні 8 тижнів, був порівнянним з даними з безпеки у VIEW1 та VIEW2. Макулярний набряк, вторинний до ОЦВС Безпеку та ефективність афліберцепту оцінювали у двох рандомізованих, багатоцентрових, подвійних сліпих, sham-контрольованих дослідженнях у пацієнтів із макулярним набряком, вторинним до ОЦВС (COPERNICUS та GALILEO), у яких загалом 358 пацієнтів отримували лікування та могли бути оцінені щодо ефективності (217 з афліберцептом). Вік пацієнтів коливався від 22 до 89 років, середній — 64 роки. У дослідженнях ОЦВС приблизно 52% (112/217) пацієнтів, рандомізованих на лікування афліберцептом, мали вік 65 років або більше, та приблизно 18% (38/217) — 75 років або більше. В обох дослідженнях пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 3:2 на афліберцепт 2 мг кожні 4 тижні (2Q4) або на контрольну групу з sham-ін’єкціями кожні 4 тижні, загалом 6 ін’єкцій. Після 6 послідовних щомісячних ін’єкцій пацієнти отримували лікування лише за умови відповідності попередньо визначеним критеріям повторного лікування, за винятком пацієнтів контрольної групи у дослідженні GALILEO, які продовжували отримувати sham (контроль до контролю) до 52-го тижня. З цього моменту всіх пацієнтів лікували за умови відповідності попередньо визначеним критеріям. В обох дослідженнях первинною кінцевою точкою ефективності була частка пацієнтів, які досягли приросту щонайменше 15 літер BCVA на 24-му тижні порівняно з вихідним рівнем. Вторинною змінною ефективності була зміна гостроти зору на 24-му тижні порівняно з вихідним рівнем. Різниця між групами лікування була статистично значущою на користь афліберцепту в обох дослідженнях. Максимальне поліпшення гостроти зору досягалося на 3-му місяці з подальшою стабілізацією гостроти зору та ЦТС до 6-го місяця. Статистично значуща різниця зберігалася до 52-го тижня. Детальні результати аналізу обох досліджень наведено у Таблиці 3 та на Рисунку 2 нижче. У GALILEO 86,4% (n=89) групи афліберцепту та 79,4% (n=54) sham-групи мали перфузовану ОЦВС на вихідному рівні. На 24-му тижні цей показник становив 91,8% (n=89) у групі афліберцепту та 85,5% (n=47) у sham-групі. Ці частки зберігалися на 76-му тижні, складаючи 84,3% (n=75) у групі афліберцепту та 84,0% (n=42) у sham-групі. У COPERNICUS 67,5% (n=77) групи афліберцепту та 68,5% (n=50) sham-групи мали перфузовану ОЦВС на вихідному рівні. На 24-му тижні цей показник становив 87,4% (n=90) у групі афліберцепту та 58,6% (n=34) у sham-групі. Ці частки зберігалися на 100-му тижні, складаючи 76,8% (n=76) у групі афліберцепту та 78% (n=39) у sham-групі. Пацієнти sham-групи мали право отримувати афліберцепт з 24-го тижня. Сприятливий вплив лікування афліберцептом на зорову функцію був подібним у вихідних підгрупах перфузованих та неперфузованих пацієнтів. Ефекти лікування в інших оцінюваних підгрупах (наприклад, вік, стать, раса, вихідна гострота зору, тривалість ОЦВС) у кожному дослідженні загалом узгоджувалися з результатами в загальних популяціях. В об’єднаному аналізі даних GALILEO та COPERNICUS афліберцепт продемонстрував клінічно значущі зміни від вихідного рівня за попередньо визначеною вторинною кінцевою точкою ефективності — опитувальником NEI VFQ-25. Величина цих змін була подібною до тієї, що спостерігалася в опублікованих дослідженнях, що відповідало приросту 15 літер за BCVA. Макулярний набряк, вторинний до ОГВС Безпеку та ефективність афліберцепту оцінювали у рандомізованому, багатоцентровому, подвійному сліпому, активно контрольованому дослідженні у пацієнтів із макулярним набряком, вторинним до ОГВС (VIBRANT), яке включало також оклюзію гемі-ретинальної вени. Загалом 181 пацієнт отримував лікування та міг бути оцінений щодо ефективності (91 з афліберцептом). Вік пацієнтів коливався від 42 до 94 років, середній — 65 років. У дослідженні ОГВС приблизно 58% (53/91) пацієнтів, рандомізованих на лікування афліберцептом, мали вік 65 років або більше, та приблизно 23% (21/91) — 75 років або більше. У дослідженні пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1:1 на афліберцепт 2 мг кожні 8 тижнів після 6 початкових щомісячних ін’єкцій або лазерну фотокоагуляцію на вихідному рівні (група лазерного контролю). Пацієнти групи лазерного контролю могли отримувати додаткову лазерну фотокоагуляцію (так зване «лазерне лікування порятунку») починаючи з 12-го тижня з мінімальним інтервалом 12 тижнів. На основі попередньо визначених критеріїв пацієнти лазерної групи могли отримувати лікування порятунку афліберцептом 2 мг з 24-го тижня кожні 4 тижні протягом 3 місяців з подальшим введенням кожні 8 тижнів. У дослідженні VIBRANT первинною кінцевою точкою ефективності була частка пацієнтів, які досягли приросту щонайменше 15 літер BCVA на 24-му тижні порівняно з вихідним рівнем, і група афліберцепту перевершила лазерний контроль. Вторинною кінцевою точкою ефективності була зміна гостроти зору на 24-му тижні порівняно з вихідним рівнем, яка була статистично значущою на користь афліберцепту в дослідженні VIBRANT. Перебіг поліпшення зору був швидким і досяг піку на 3-му місяці з підтримкою ефекту до 12-го місяця. У лазерній групі 67 пацієнтів отримали лікування порятунку афліберцептом починаючи з 24-го тижня (група активного контролю/афліберцепт 2 мг), що призвело до поліпшення гостроти зору приблизно на 5 літер з 24-го до 52-го тижня. На вихідному рівні частка перфузованих пацієнтів у групах афліберцепту та лазера становила 60% та 68% відповідно. На 24-му тижні ці частки становили 80% та 67% відповідно. У групі афліберцепту частка перфузованих пацієнтів зберігалася до 52-го тижня. У лазерній групі, де пацієнти мали право на лікування порятунку афліберцептом з 24-го тижня, частка перфузованих пацієнтів збільшилася до 78% до 52-го тижня. Діабетичний макулярний набряк Безпеку та ефективність афліберцепту оцінювали у двох рандомізованих, багатоцентрових, подвійних сліпих, активно контрольованих дослідженнях у пацієнтів із ДМН (VIVID DME та VISTA DME). Загалом 862 пацієнти отримували лікування та могли бути оцінені щодо ефективності, 576 з афліберцептом. Вік пацієнтів коливався від 23 до 87 років, середній — 63 роки. У дослідженнях ДМН приблизно 47% (268/576) пацієнтів, рандомізованих на лікування афліберцептом, мали вік 65 років або більше, та приблизно 9% (52/576) — 75 років або більше. Більшість пацієнтів в обох дослідженнях мали цукровий діабет II типу. В обох дослідженнях пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1:1:1 на один із 3 режимів дозування: 1) афліберцепт 2 мг кожні 8 тижнів після 5 початкових щомісячних ін’єкцій (афліберцепт 2Q8); 2) афліберцепт 2 мг кожні 4 тижні (афліберцепт 2Q4); та 3) макулярна лазерна фотокоагуляція (активний контроль). Починаючи з 24-го тижня пацієнти, які відповідали попередньо визначеному порогу втрати зору, мали право отримувати додаткове лікування: пацієнти груп афліберцепту могли отримувати лазер, а пацієнти контрольної групи — афліберцепт. В обох дослідженнях первинною кінцевою точкою ефективності була середня зміна BCVA від вихідного рівня на 52-му тижні, і обидві групи афліберцепту 2Q8 та афліберцепту 2Q4 продемонстрували статистичну значущість і перевершили контрольну групу. Ця перевага зберігалася до 100-го тижня. Ефекти лікування в оцінюваних підгрупах (наприклад, вік, стать, раса, вихідний HbA1c, вихідна гострота зору, попередня анти-VEGF терапія) у кожному дослідженні та в об’єднаному аналізі загалом узгоджувалися з результатами в загальних популяціях. У дослідженнях VIVID DME та VISTA DME 36 (9%) та 197 (43%) пацієнтів відповідно отримували попередню анти-VEGF терапію з періодом відмивання 3 місяці або довше. Ефекти лікування в підгрупі пацієнтів, які раніше отримували інгібітор VEGF, були подібними до тих, що спостерігалися у пацієнтів, які раніше не отримували інгібітора VEGF. Пацієнти з двостороннім ураженням мали право отримувати анти-VEGF лікування у парному оці, якщо лікар вважав це необхідним. У дослідженні VISTA DME 217 (70,7%) пацієнтів афліберцепту отримували двосторонні ін’єкції афліберцепту до 100-го тижня; у дослідженні VIVID DME 97 (35,8%) пацієнтів афліберцепту отримували іншу анти-VEGF терапію у парному оці. Незалежне порівняльне дослідження (DRCR.net Protocol T) застосовувало гнучкий режим дозування на основі суворих критеріїв ОКТ та повторного лікування за зором. У групі лікування афліберцептом (n=224) на 52-му тижні цей режим лікування призвів до того, що пацієнти отримали в середньому 9,2 ін’єкції, що подібно до кількості введених доз у групі афліберцепту 2Q8 у VIVID DME та VISTA DME, при цьому загальна ефективність групи лікування афліберцептом у Protocol T була порівнянною з групою афліберцепту 2Q8 у VIVID DME та VISTA DME. У Protocol T спостерігався середній приріст 13,3 літери, при цьому 42% пацієнтів досягли приросту щонайменше 15 літер зору від вихідного рівня. Результати з безпеки продемонстрували, що загальні показники частоти очних та позаочних небажаних явищ (включно з ATE) були порівнянними у всіх групах лікування у кожному з досліджень та між дослідженнями. VIOLET — 100-тижневе багатоцентрове рандомізоване відкрите активно контрольоване дослідження у пацієнтів із ДМН, у якому порівнювалися три різні режими дозування афліберцепту 2 мг для лікування ДМН після щонайменше одного року лікування з фіксованими інтервалами, при якому терапія починалася з 5 послідовних щомісячних доз із подальшим дозуванням кожні 2 місяці. Дослідження оцінювало непоступливість афліберцепту 2 мг, який дозувався згідно з режимом «лікуй і подовжуй» (2T&E, де інтервали між ін’єкціями підтримувалися на мінімумі 8 тижнів і поступово подовжувалися на основі клінічних та анатомічних результатів), та афліберцепту 2 мг, який дозувався за потреби (2PRN, де пацієнти спостерігалися кожні 4 тижні та отримували ін’єкції за потреби на основі клінічних та анатомічних результатів), порівняно з афліберцептом 2 мг, що дозувався кожні 8 тижнів (2Q8) на другому та третьому році лікування. Первинна кінцева точка ефективності (зміна BCVA від вихідного рівня до 52-го тижня) становила 0,5 ± 6,7 літери у групі 2T&E та 1,7 ± 6,8 літери у групі 2PRN порівняно з 0,4 ± 6,7 літери у групі 2Q8, досягши статистичної непоступливості (p<0,0001 для обох порівнянь; межа NI 4 літери). Зміни BCVA від вихідного рівня до 100-го тижня узгоджувалися з результатами 52-го тижня: ‑0,1 ± 9,1 літери у групі 2T&E та 1,8 ± 9,0 літери у групі 2PRN порівняно з 0,1 ± 7,2 літери у групі 2Q8. Середня кількість ін’єкцій за 100 тижнів становила 12,3; 10,0 та 11,5 для 2Q8fix, 2T&E та 2PRN відповідно. Профілі очної та системної безпеки у всіх 3 групах лікування були подібними до тих, що спостерігалися в основних дослідженнях VIVID та VISTA. У групі 2T&E збільшення та зменшення інтервалів між ін’єкціями здійснювалися на розсуд дослідника; у дослідженні рекомендувалися збільшення на 2 тижні. Міопічна хоріоїдальна неоваскуляризація Безпеку та ефективність афліберцепту оцінювали у рандомізованому, багатоцентровому, подвійному сліпому, sham-контрольованому дослідженні у азійських пацієнтів із міопічною ХНВ, які раніше не отримували лікування. Загалом 121 пацієнт отримував лікування та міг бути оцінений щодо ефективності (90 з афліберцептом). Вік пацієнтів коливався від 27 до 83 років, середній — 58 років. У дослідженні міопічної ХНВ приблизно 36% (33/91) пацієнтів, рандомізованих на лікування афліберцептом, мали вік 65 років або більше, та приблизно 10% (9/91) — 75 років або більше. Пацієнтів рандомізували у співвідношенні 3:1 на отримання афліберцепту 2 мг інтравітреально або sham-ін’єкцій, які проводилися один раз на початку дослідження, з додатковими ін’єкціями щомісяця у разі персистенції або рецидиву захворювання до 24-го тижня, коли оцінювалася первинна кінцева точка. На 24-му тижні пацієнти, спочатку рандомізовані на sham, мали право отримати першу дозу афліберцепту. Після цього пацієнти обох груп продовжували мати право на додаткові ін’єкції у разі персистенції або рецидиву захворювання. Різниця між групами лікування була статистично значущою на користь афліберцепту для первинної кінцевої точки (зміна BCVA) та підтверджувальної вторинної кінцевої точки ефективності (частка пацієнтів, які досягли приросту 15 літер за BCVA) на 24-му тижні порівняно з вихідним рівнем. Відмінності для обох кінцевих точок зберігалися до 48-го тижня. Детальні результати аналізу дослідження MYRROR наведено у Таблиці 6 та на Рисунку 5 нижче. Педіатрична популяція Регуляторний орган відмовився від зобов’язання подавати результати досліджень з референтним лікарським засобом, що містить афліберцепт, у всіх підгрупах педіатричної популяції при вологій ВМД, ОЦВС, ОГВС, ДМН та міопічній ХНВ (див. розділ 4.2 щодо інформації про педіатричне застосування).