Afiveg

Фармакотерапевтична група: засоби, що застосовуються в офтальмології / засоби, що пригнічують неоваскуляризацію. Код АТХ: S01LA05 Афліберцепт є рекомбінантним білком злиття, що складається з частин позаклітинних доменів рецепторів 1 та 2 фактора росту ендотелію судин (VEGF) людини, з’єднаних з Fc-фрагментом IgG1 людини. Афліберцепт виробляється у клітинах яєчників китайського хом’ячка (CHO) K1 за допомогою технології рекомбінантної ДНК. Афліберцепт діє як розчинний рецептор-пастка, що зв’язує VEGF-A та PlGF з вищою спорідненістю, ніж їхні природні рецептори, і таким чином здатний пригнічувати зв’язування та активацію відповідних рецепторів VEGF. Afqlir є біоподібним лікарським засобом. Механізм дії Фактор росту ендотелію судин-А (VEGF-A) та плацентарний фактор росту (PlGF) є представниками родини ангіогенних факторів VEGF, які можуть діяти як потужні мітогенні, хемотаксичні фактори та фактори судинної проникності для ендотеліальних клітин. VEGF діє через дві рецепторні тирозинкінази — VEGFR-1 та VEGFR-2, наявні на поверхні ендотеліальних клітин. PlGF зв’язується лише з VEGFR-1, який також наявний на поверхні лейкоцитів. Надмірна активація цих рецепторів VEGF-A може призводити до патологічної неоваскуляризації та надмірної судинної проникності. PlGF може діяти синергічно з VEGF-A у цих процесах, а також сприяє інфільтрації лейкоцитами та судинному запаленню. Фармакодинамічні ефекти Волога форма ВМД Волога форма ВМД характеризується патологічною хоріоїдальною неоваскуляризацією (ХНВ). Витікання крові та рідини з осередків ХНВ може спричиняти потовщення сітківки або набряк та/або суб-/інтраретинальні крововиливи, що призводить до зниження гостроти зору. У пацієнтів, які отримували афліберцепт (одна ін’єкція щомісяця протягом трьох послідовних місяців з подальшою однією ін’єкцією кожні 2 місяці), товщина центральної ділянки сітківки (ЦДС) зменшувалася невдовзі після початку лікування, а середній розмір вогнища ХНВ зменшувався, що узгоджувалося з результатами, отриманими при застосуванні ранібізумабу 0,5 мг щомісяця. У дослідженні VIEW1 спостерігалися середні зниження ЦДС за даними оптичної когерентної томографії (ОКТ) (-130 та -129 мкм на 52-му тижні у групах афліберцепту 2 мг кожні два місяці та ранібізумабу 0,5 мг щомісяця відповідно). Також на 52-му тижні у дослідженні VIEW2 спостерігалися середні зниження ЦДС за даними ОКТ (-149 та -139 мкм у групах афліберцепту 2 мг кожні два місяці та ранібізумабу 0,5 мг щомісяця відповідно). Зменшення розміру ХНВ та зниження ЦДС загалом зберігалися протягом другого року досліджень. Дослідження ALTAIR проводили серед японських пацієнтів з вологою формою ВМД, які раніше не отримували лікування, продемонструвавши результати, подібні до досліджень VIEW, при застосуванні 3 початкових щомісячних ін’єкцій афліберцепту 2 мг з подальшою однією ін’єкцією через 2 місяці, після чого продовжували лікування за схемою «лікуй та подовжуй» зі змінними інтервалами лікування (коригування на 2 або 4 тижні) до максимального інтервалу 16 тижнів відповідно до заздалегідь визначених критеріїв. На 52-му тижні середні зниження ЦДС за даними ОКТ становили -134,4 та -126,1 мкм у групах коригування на 2 тижні та 4 тижні відповідно. Частка пацієнтів без рідини за даними ОКТ на 52-му тижні становила 68,3 % та 69,1 % у групах коригування на 2 та 4 тижні відповідно. Зниження ЦДС загалом зберігалося в обох групах лікування протягом другого року дослідження ALTAIR. Дослідження ARIES було розроблене для вивчення не меншої ефективності схеми дозування «лікуй та подовжуй» афліберцептом 2 мг, розпочатої безпосередньо після введення 3 початкових щомісячних ін’єкцій та однієї додаткової ін’єкції через 2 місяці, порівняно зі схемою «лікуй та подовжуй», розпочатою після одного року лікування. У пацієнтів, які потребували частішого, ніж Q8, дозування принаймні один раз протягом дослідження, ЦДС залишалася вищою, але середнє зниження ЦДС від вихідного рівня до 104-го тижня становило -160,4 мкм, що було подібним до показників пацієнтів, які отримували лікування з інтервалом Q8 або рідше. Макулярний набряк, вторинний щодо ОЦВС та ОГВС При ОЦВС та ОГВС виникає ішемія сітківки, яка спричиняє вивільнення VEGF, що, у свою чергу, дестабілізує щільні з’єднання та сприяє проліферації ендотеліальних клітин. Підвищена експресія VEGF пов’язана з порушенням гематоретинального бар’єра, підвищеною судинною проникністю, набряком сітківки та неоваскуляризаційними ускладненнями. У пацієнтів, які отримували 6 послідовних щомісячних ін’єкцій афліберцепту 2 мг, спостерігалась постійна, швидка та виражена морфологічна відповідь (за показниками поліпшення середньої ЦДС). На 24-му тижні зниження ЦДС було статистично значуще вище порівняно з контролем у всіх трьох дослідженнях (COPERNICUS при ОЦВС: -457 проти -145 мкм; GALILEO при ОЦВС: -449 проти -169 мкм; VIBRANT при ОГВС: -280 проти -128 мкм). Це зниження ЦДС від вихідного рівня зберігалося до завершення кожного дослідження — 100-го тижня в COPERNICUS, 76-го тижня в GALILEO та 52-го тижня у VIBRANT. Діабетичний макулярний набряк Діабетичний макулярний набряк є наслідком діабетичної ретинопатії та характеризується підвищеною судинною проникністю і пошкодженням капілярів сітківки, що може призводити до зниження гостроти зору. У пацієнтів, які отримували афліберцепт, більшість з яких мали цукровий діабет II типу, спостерігалася швидка та виражена морфологічна відповідь (ЦДС, рівень DRSS). У дослідженнях VIVIDDME та VISTADME статистично значуще більше середнє зниження ЦДС від вихідного рівня до 52-го тижня спостерігалося у пацієнтів, які отримували афліберцепт, ніж у пацієнтів групи лазерного контролю, — -192,4 та -183,1 мкм у групах 2Q8 афліберцепту та -66,2 і -73,3 мкм у групах контролю відповідно. На 100-му тижні зниження зберігалось і становило -195,8 та -191,1 мкм у групах 2Q8 афліберцепту та -85,7 і -83,9 мкм у групах контролю у дослідженнях VIVIDDME та VISTADME відповідно. Поліпшення за шкалою DRSS на ≥2 ступені оцінювали заздалегідь визначеним способом у дослідженнях VIVIDDME та VISTADME. Оцінка DRSS була градуйованою у 73,7 % пацієнтів у VIVIDDME та 98,3 % пацієнтів у VISTADME. На 52-му тижні поліпшення DRSS на ≥2 ступені досягли 27,7 % та 29,1 % пацієнтів груп 2Q8 афліберцепту і 7,5 % та 14,3 % пацієнтів контрольних груп. На 100-му тижні відповідні значення становили 32,6 % і 37,1 % у групах 2Q8 афліберцепту та 8,2 % і 15,6 % у контрольних групах. У дослідженні VIOLET порівнювали три різні схеми дозування афліберцепту 2 мг для лікування ДМН після принаймні одного року лікування з фіксованими інтервалами, де лікування розпочинали з 5 послідовних щомісячних доз з подальшим дозуванням кожні 2 місяці. На 52-му та 100-му тижнях дослідження, тобто на другому та третьому роках лікування, середні зміни ЦДС були клінічно подібними для схем «лікуй та подовжуй» (2T&E), pro re nata (2PRN) та 2Q8 — відповідно -2,1; 2,2 та -18,8 мкм на 52-му тижні і 2,3; -13,9 та -15,5 мкм на 100-му тижні. Міопічна хоріоїдальна неоваскуляризація Міопічна хоріоїдальна неоваскуляризація (міопічна ХНВ) є частою причиною втрати зору в дорослих з патологічною міопією. Вона розвивається як механізм загоєння ран внаслідок розривів мембрани Бруха та становить найбільш загрозливу для зору подію при патологічній міопії. У пацієнтів, які отримували афліберцепт у дослідженні MYRROR (одна ін’єкція на початку терапії з додатковими ін’єкціями у разі персистування або рецидиву захворювання), ЦДС зменшувалася невдовзі після початку лікування з перевагою на користь афліберцепту на 24-му тижні (-79 мкм та -4 мкм у групі лікування афліберцептом 2 мг та контрольній групі відповідно), що зберігалося до 48-го тижня. Крім того, середній розмір вогнища ХНВ зменшувався. Клінічна ефективність та безпека Волога форма ВМД Безпеку та ефективність афліберцепту оцінювали у двох рандомізованих, багатоцентрових, подвійно сліпих дослідженнях з активним контролем у пацієнтів з вологою формою ВМД (VIEW1 та VIEW2), у яких загалом 2 412 пацієнтів отримували лікування та оцінювалися щодо ефективності (1 817 — афліберцептом). Вік пацієнтів становив від 49 до 99 років з середнім значенням 76 років. У цих клінічних дослідженнях приблизно 89 % (1 616/1 817) пацієнтів, рандомізованих для лікування афліберцептом, були віком 65 років або старшими, а приблизно 63 % (1 139/1 817) — 75 років або старшими. У кожному дослідженні пацієнтів випадково розподіляли у співвідношенні 1:1:1:1 на 1 з 4 схем дозування: 1) афліберцепт 2 мг кожні 8 тижнів після 3 початкових щомісячних доз (афліберцепт 2Q8); 2) афліберцепт 2 мг кожні 4 тижні (афліберцепт 2Q4); 3) афліберцепт 0,5 мг кожні 4 тижні (афліберцепт 0,5Q4); та 4) ранібізумаб 0,5 мг кожні 4 тижні (ранібізумаб 0,5Q4). На другому році досліджень пацієнти продовжували отримувати первинно рандомізовану дозу, але за модифікованою схемою дозування на основі оцінки візуальних і анатомічних показників з максимальним інтервалом дозування 12 тижнів, визначеним протоколом. В обох дослідженнях первинною кінцевою точкою ефективності була частка пацієнтів у популяції Per Protocol Set, які зберегли зір, тобто втратили менше 15 літер гостроти зору на 52-му тижні порівняно з вихідним рівнем. У дослідженні VIEW1 на 52-му тижні 95,1 % пацієнтів у групі афліберцепту 2Q8 зберегли зір порівняно з 94,4 % пацієнтів у групі ранібізумабу 0,5Q4. У дослідженні VIEW2 на 52-му тижні 95,6 % пацієнтів у групі афліберцепту 2Q8 зберегли зір порівняно з 94,4 % пацієнтів у групі ранібізумабу 0,5Q4. В обох дослідженнях було продемонстровано, що афліберцепт не поступається і клінічно еквівалентний групі ранібізумабу 0,5Q4. Детальні результати об’єднаного аналізу обох досліджень наведено у Таблиці 2 та на Рисунку 1 нижче. Таблиця 2: Результати ефективності на 52-му тижні (первинний аналіз) та 96-му тижні; об’єднані дані досліджень VIEW1 та VIEW2. В об’єднаному аналізі даних VIEW1 та VIEW2 афліберцепт продемонстрував клінічно значущі зміни від вихідного рівня за заздалегідь визначеною вторинною кінцевою точкою ефективності — опитувальником зорових функцій Національного інституту ока (NEI VFQ-25) — без клінічно значущих відмінностей від ранібізумабу. Величина цих змін була подібною до спостережуваної в опублікованих дослідженнях, що відповідало приросту в 15 літер за показником найкращої коригованої гостроти зору (BCVA). На другому році досліджень ефективність загалом зберігалася до останньої оцінки на 96-му тижні, і 2–4 % пацієнтів потребували всіх ін’єкцій щомісячно, а третина пацієнтів потребувала принаймні однієї ін’єкції з інтервалом лікування лише один місяць. Зменшення середньої площі ХНВ було очевидним у всіх групах дозування в обох дослідженнях. Результати ефективності у всіх підгрупах, що оцінювалися (наприклад, вік, стать, раса, вихідна гострота зору, тип вогнища, розмір вогнища), у кожному дослідженні та в об’єднаному аналізі узгоджувалися з результатами у загальних популяціях. ALTAIR було 96-тижневим багатоцентровим, рандомізованим, відкритим дослідженням за участю 247 японських пацієнтів з вологою формою ВМД, які раніше не отримували лікування, призначеним для оцінки ефективності та безпеки афліберцепту при двох різних інтервалах коригування (2 тижні та 4 тижні) схеми дозування «лікуй та подовжуй». Усі пацієнти отримували щомісячні дози афліберцепту 2 мг протягом 3 місяців з подальшою однією ін’єкцією через 2 місяці. На 16-му тижні пацієнтів рандомізували у співвідношенні 1:1 на дві групи лікування: 1) афліберцепт «лікуй та подовжуй» з коригуванням на 2 тижні та 2) афліберцепт «лікуй та подовжуй» з коригуванням на 4 тижні. Подовження або скорочення інтервалу лікування визначали на основі візуальних та/або анатомічних критеріїв, визначених протоколом, з максимальним інтервалом лікування 16 тижнів для обох груп. Первинною кінцевою точкою ефективності була середня зміна BCVA від вихідного рівня до 52-го тижня. Вторинними кінцевими точками були частка пацієнтів, які не втратили ≥15 літер, та частка пацієнтів, які набрали принаймні 15 літер BCVA від вихідного рівня до 52-го тижня. На 52-му тижні пацієнти у групі «лікуй та подовжуй» з коригуванням на 2 тижні набрали в середньому 9,0 літер від вихідного рівня порівняно з 8,4 літерами у групі з коригуванням на 4 тижні [LS середня різниця у літерах (95 % ДІ): -0,4 (-3,8; 3,0), ANCOVA]. Частка пацієнтів, які не втратили ≥15 літер у двох групах лікування, була подібною (96,7 % у групі з коригуванням на 2 тижні та 95,9 % у групі з коригуванням на 4 тижні). Частка пацієнтів, які набрали ≥15 літер на 52-му тижні, становила 32,5 % у групі з коригуванням на 2 тижні та 30,9 % у групі з коригуванням на 4 тижні. Частка пацієнтів, які подовжили інтервал лікування до 12 тижнів і більше, становила 42,3 % у групі з коригуванням на 2 тижні та 49,6 % у групі з коригуванням на 4 тижні. Крім того, у групі з коригуванням на 4 тижні 40,7 % пацієнтів подовжили інтервали до 16 тижнів. На останньому візиті до 52-го тижня 56,8 % та 57,8 % пацієнтів у групах з коригуванням на 2 та 4 тижні відповідно мали наступну ін’єкцію, заплановану з інтервалом 12 тижнів і більше. На другому році дослідження ефективність загалом зберігалась до останньої оцінки на 96-му тижні включно, із середнім приростом від вихідного рівня 7,6 літер для групи з коригуванням на 2 тижні та 6,1 літери для групи з коригуванням на 4 тижні. Частка пацієнтів, які подовжили інтервал лікування до 12 тижнів і більше, становила 56,9 % у групі з коригуванням на 2 тижні та 60,2 % у групі з коригуванням на 4 тижні. На останньому візиті до 96-го тижня 64,9 % та 61,2 % пацієнтів у групах з коригуванням на 2 та 4 тижні відповідно мали наступну ін’єкцію, заплановану з інтервалом 12 тижнів і більше. Протягом другого року лікування пацієнти в групах з коригуванням на 2 та 4 тижні отримали в середньому 3,6 та 3,7 ін’єкції відповідно. Протягом 2-річного періоду лікування пацієнти отримали в середньому 10,4 ін’єкції. Профілі очної та системної безпеки були подібні до безпеки, що спостерігалася в опорних дослідженнях VIEW1 та VIEW2. ARIES було 104-тижневим багатоцентровим, рандомізованим, відкритим дослідженням з активним контролем за участю 269 пацієнтів з вологою формою ВМД, які раніше не отримували лікування, призначеним для оцінки не меншої ефективності та безпеки схеми дозування «лікуй та подовжуй», розпочатої після 3 послідовних щомісячних доз з подальшим подовженням до 2-місячного інтервалу лікування, порівняно зі схемою «лікуй та подовжуй», розпочатою після першого року лікування. Дослідження ARIES також вивчало відсоток пацієнтів, які потребували частішого лікування, ніж кожні 8 тижнів, на основі рішення дослідника. З 269 пацієнтів 62 пацієнти отримували частіше дозування принаймні один раз протягом дослідження. Такі пацієнти залишалися в дослідженні та отримували лікування відповідно до найкращого клінічного судження дослідника, але не частіше, ніж кожні 4 тижні, і їхні інтервали лікування могли бути знову подовжені. Середній інтервал лікування після рішення про частіше лікування становив 6,1 тижня. BCVA на 104-му тижні була нижчою у пацієнтів, які потребували інтенсивнішого лікування принаймні один раз протягом дослідження, порівняно з пацієнтами, які цього не потребували, а середня зміна BCVA від вихідного рівня до завершення дослідження становила +2,3 ± 15,6 літер. Серед пацієнтів, які лікувалися частіше, 85,5 % зберегли зір, тобто втратили менше 15 літер, а 19,4 % набрали 15 літер або більше. Профіль безпеки пацієнтів, які лікувалися частіше, ніж кожні 8 тижнів, був порівнянним з даними безпеки досліджень VIEW1 та VIEW2. Макулярний набряк, вторинний щодо ОЦВС Безпеку та ефективність афліберцепту оцінювали у двох рандомізованих, багатоцентрових, подвійно сліпих, плацебо-контрольованих дослідженнях у пацієнтів з макулярним набряком, вторинним щодо ОЦВС (COPERNICUS та GALILEO), у яких загалом 358 пацієнтів отримували лікування та оцінювалися щодо ефективності (217 — афліберцептом). Вік пацієнтів становив від 22 до 89 років із середнім значенням 64 роки. У дослідженнях ОЦВС приблизно 52 % (112/217) пацієнтів, рандомізованих для лікування афліберцептом, були віком 65 років або старшими, а приблизно 18 % (38/217) — 75 років або старшими. В обох дослідженнях пацієнтів випадково розподіляли у співвідношенні 3:2 на групи 2 мг афліберцепту кожні 4 тижні (2Q4) або контрольну групу, що отримувала плацебо-ін’єкції кожні 4 тижні, загалом 6 ін’єкцій. Після 6 послідовних щомісячних ін’єкцій пацієнти отримували лікування лише за умови відповідності заздалегідь визначеним критеріям повторного лікування, за винятком пацієнтів контрольної групи у дослідженні GALILEO, які продовжували отримувати плацебо (контроль до контролю) до 52-го тижня. З цього моменту всі пацієнти отримували лікування за умови відповідності заздалегідь визначеним критеріям. В обох дослідженнях первинною кінцевою точкою ефективності була частка пацієнтів, які набрали принаймні 15 літер за BCVA на 24-му тижні порівняно з вихідним рівнем. Вторинною кінцевою точкою була зміна гостроти зору на 24-му тижні порівняно з вихідним рівнем. Різниця між групами лікування була статистично значущою на користь афліберцепту в обох дослідженнях. Максимальне поліпшення гостроти зору досягалося на 3-му місяці з подальшою стабілізацією гостроти зору та ЦДС до 6-го місяця. Статистично значуща різниця зберігалася до 52-го тижня. Детальні результати аналізу обох досліджень наведено у Таблиці 3 та на Рисунку 2. У GALILEO 86,4 % (n=89) пацієнтів групи афліберцепту та 79,4 % (n=54) пацієнтів плацебо-групи мали перфузовану ОЦВС на вихідному рівні. На 24-му тижні ці показники становили 91,8 % (n=89) у групі афліберцепту та 85,5 % (n=47) у плацебо-групі. Ці частки зберігалися на 76-му тижні: 84,3 % (n=75) у групі афліберцепту та 84,0 % (n=42) у плацебо-групі. У COPERNICUS 67,5 % (n=77) пацієнтів групи афліберцепту та 68,5 % (n=50) плацебо-групи мали перфузовану ОЦВС на вихідному рівні. На 24-му тижні ці показники становили 87,4 % (n=90) у групі афліберцепту та 58,6 % (n=34) у плацебо-групі. Ці частки зберігалися на 100-му тижні: 76,8 % (n=76) у групі афліберцепту та 78 % (n=39) у плацебо-групі. Пацієнти плацебо-групи мали право отримувати афліберцепт з 24-го тижня. Сприятливий вплив лікування афліберцептом на зорову функцію був подібний у підгрупах з перфузованою та неперфузованою ОЦВС на вихідному рівні. Ефекти лікування в інших підгрупах, що оцінювалися (наприклад, вік, стать, раса, вихідна гострота зору, тривалість ОЦВС), у кожному дослідженні загалом узгоджувалися з результатами у загальних популяціях. В об’єднаному аналізі даних GALILEO та COPERNICUS афліберцепт продемонстрував клінічно значущі зміни від вихідного рівня за заздалегідь визначеною вторинною кінцевою точкою ефективності — NEI VFQ-25. Величина цих змін була подібною до спостережуваної в опублікованих дослідженнях, що відповідало приросту в 15 літер за BCVA. Макулярний набряк, вторинний щодо ОГВС Безпеку та ефективність афліберцепту оцінювали у рандомізованому, багатоцентровому, подвійно сліпому дослідженні з активним контролем у пацієнтів з макулярним набряком, вторинним щодо ОГВС (VIBRANT), яке включало геміретинальну оклюзію вен. Загалом 181 пацієнт отримав лікування і оцінювався щодо ефективності (91 — афліберцептом). Вік пацієнтів становив від 42 до 94 років із середнім значенням 65 років. У дослідженні ОГВС приблизно 58 % (53/91) пацієнтів, рандомізованих для лікування афліберцептом, були віком 65 років або старшими, а приблизно 23 % (21/91) — 75 років або старшими. У дослідженні пацієнтів випадково розподіляли у співвідношенні 1:1 на групи 2 мг афліберцепту кожні 8 тижнів після 6 початкових щомісячних ін’єкцій або лазерної фотокоагуляції на вихідному рівні (група лазерного контролю). Пацієнти групи лазерного контролю могли отримувати додаткову лазерну фотокоагуляцію («рятівне лазерне лікування») починаючи з 12-го тижня з мінімальним інтервалом 12 тижнів. На основі заздалегідь визначених критеріїв пацієнти лазерної групи могли отримувати рятівне лікування афліберцептом 2 мг з 24-го тижня кожні 4 тижні протягом 3 місяців з подальшим введенням кожні 8 тижнів. У дослідженні VIBRANT первинною кінцевою точкою ефективності була частка пацієнтів, які набрали принаймні 15 літер за BCVA на 24-му тижні порівняно з вихідним рівнем, і група афліберцепту перевершувала лазерний контроль. Вторинною кінцевою точкою ефективності була зміна гостроти зору на 24-му тижні порівняно з вихідним рівнем, яка була статистично значущою на користь афліберцепту в дослідженні VIBRANT. Перебіг покращення зору був швидким і досяг піку на 3-му місяці зі збереженням ефекту до 12-го місяця. У лазерній групі 67 пацієнтів отримали рятівне лікування афліберцептом з 24-го тижня (група активного контролю/афліберцепту 2 мг), що призвело до покращення гостроти зору приблизно на 5 літер з 24-го до 52-го тижня. На вихідному рівні частка перфузованих пацієнтів у групах афліберцепту та лазера становила 60 % та 68 % відповідно. На 24-му тижні ці частки становили 80 % та 67 % відповідно. У групі афліберцепту частка перфузованих пацієнтів зберігалась до 52-го тижня. У лазерній групі, де пацієнти мали право на рятівне лікування афліберцептом з 24-го тижня, частка перфузованих пацієнтів зросла до 78 % до 52-го тижня. Діабетичний макулярний набряк Безпеку та ефективність афліберцепту оцінювали у двох рандомізованих, багатоцентрових, подвійно сліпих дослідженнях з активним контролем у пацієнтів з ДМН (VIVIDDME та VISTADME). Загалом 862 пацієнти отримували лікування та оцінювалися щодо ефективності, 576 — афліберцептом. Вік пацієнтів становив від 23 до 87 років із середнім значенням 63 роки. У дослідженнях ДМН приблизно 47 % (268/576) пацієнтів, рандомізованих для лікування афліберцептом, були віком 65 років або старшими, а приблизно 9 % (52/576) — 75 років або старшими. Більшість пацієнтів в обох дослідженнях мали цукровий діабет II типу. В обох дослідженнях пацієнтів випадково розподіляли у співвідношенні 1:1:1 на 1 з 3 схем дозування: 1) афліберцепт 2 мг кожні 8 тижнів після 5 початкових щомісячних ін’єкцій (афліберцепт 2Q8); 2) афліберцепт 2 мг кожні 4 тижні (афліберцепт 2Q4); 3) макулярна лазерна фотокоагуляція (активний контроль). Починаючи з 24-го тижня пацієнти, які відповідали заздалегідь визначеному порогу втрати зору, мали право отримувати додаткове лікування: пацієнти груп афліберцепту могли отримувати лазерне лікування, а пацієнти контрольної групи — афліберцепт. В обох дослідженнях первинною кінцевою точкою ефективності була середня зміна BCVA від вихідного рівня на 52-му тижні, і обидві групи афліберцепту 2Q8 та 2Q4 продемонстрували статистичну значущість і перевершували контрольну групу. Цей ефект зберігався до 100-го тижня. Ефекти лікування у підгрупах, що оцінювалися (наприклад, вік, стать, раса, вихідний HbA1c, вихідна гострота зору, попередня анти-VEGF терапія), у кожному дослідженні та в об’єднаному аналізі загалом узгоджувалися з результатами у загальних популяціях. У дослідженнях VIVIDDME та VISTADME 36 (9 %) та 197 (43 %) пацієнтів відповідно отримували попередню анти-VEGF терапію з періодом вимивання 3 місяці або більше. Ефекти лікування у підгрупі пацієнтів, які раніше отримували інгібітор VEGF, були подібними до тих, що спостерігалися у пацієнтів, які не отримували інгібітор VEGF. Пацієнти з двобічним захворюванням мали право отримувати анти-VEGF лікування у парному оці, якщо лікар вважав це за необхідне. У дослідженні VISTADME 217 (70,7 %) пацієнтів афліберцепту отримували двобічні ін’єкції афліберцепту до 100-го тижня; у дослідженні VIVIDDME 97 (35,8 %) пацієнтів афліберцепту отримували інше анти-VEGF лікування у парному оці. Незалежне порівняльне дослідження (Протокол T DRCR.net) застосовувало гнучку схему дозування на основі суворих критеріїв ОКТ та повторного лікування за зором. У групі лікування афліберцептом (n=224) на 52-му тижні така схема лікування призводила до того, що пацієнти отримували в середньому 9,2 ін’єкцій, що подібно до кількості введених доз у групі афліберцепту 2Q8 у VIVIDDME та VISTADME, тоді як загальна ефективність групи лікування афліберцептом у Протоколі T була порівнянною з групою афліберцепту 2Q8 у VIVIDDME та VISTADME. У Протоколі T спостерігався середній приріст 13,3 літери, при цьому 42 % пацієнтів набрали принаймні 15 літер зору від вихідного рівня. Результати безпеки продемонстрували, що загальна частота очних та позаочних небажаних явищ (зокрема АТЕ) була порівнянною між усіма групами лікування в кожному з досліджень і між дослідженнями. VIOLET — це 100-тижневе багатоцентрове, рандомізоване, відкрите дослідження з активним контролем у пацієнтів з ДМН, у якому порівнювали три різні схеми дозування афліберцепту 2 мг для лікування ДМН після принаймні одного року лікування з фіксованими інтервалами, де лікування розпочинали з 5 послідовних щомісячних доз з подальшим дозуванням кожні 2 місяці. Дослідження оцінювало не меншу ефективність афліберцепту 2 мг, дозованого за схемою «лікуй та подовжуй» (2T&E, де інтервали ін’єкцій підтримувались на мінімумі 8 тижнів і поступово подовжувалися на основі клінічних та анатомічних показників), та афліберцепту 2 мг, дозованого за потреби (2PRN, де пацієнтів спостерігали кожні 4 тижні та вводили ін’єкції за потреби на основі клінічних та анатомічних показників), порівняно з афліберцептом 2 мг, дозованим кожні 8 тижнів (2Q8), на другому та третьому роках лікування. Первинна кінцева точка ефективності (зміна BCVA від вихідного рівня до 52-го тижня) становила 0,5 ± 6,7 літер у групі 2T&E та 1,7 ± 6,8 літер у групі 2PRN порівняно з 0,4 ± 6,7 літер у групі 2Q8, досягаючи статистичної не меншої ефективності (p<0,0001 для обох порівнянь; межа NI — 4 літери). Зміни BCVA від вихідного рівня до 100-го тижня узгоджувалися з результатами 52-го тижня: -0,1 ± 9,1 літер у групі 2T&E та 1,8 ± 9,0 літер у групі 2PRN порівняно з 0,1 ± 7,2 літер у групі 2Q8. Середня кількість ін’єкцій за 100 тижнів становила 12,3; 10,0 та 11,5 для 2Q8fix, 2T&E та 2PRN відповідно. Профілі очної та системної безпеки у всіх 3 групах лікування були подібні до тих, що спостерігалися в опорних дослідженнях VIVID та VISTA. У групі 2T&E приріст та зменшення інтервалів ін’єкцій визначалися на розсуд дослідника; у дослідженні рекомендували приріст на 2 тижні. Міопічна хоріоїдальна неоваскуляризація Безпеку та ефективність афліберцепту оцінювали у рандомізованому, багатоцентровому, подвійно сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні у пацієнтів азійського походження з міопічною ХНВ, які раніше не отримували лікування. Загалом 121 пацієнт отримав лікування і оцінювався щодо ефективності (90 — афліберцептом). Вік пацієнтів становив від 27 до 83 років із середнім значенням 58 років. У дослідженні міопічної ХНВ приблизно 36 % (33/91) пацієнтів, рандомізованих для лікування афліберцептом, були віком 65 років або старшими, а приблизно 10 % (9/91) — 75 років або старшими. Пацієнтів випадково розподіляли у співвідношенні 3:1 на групи, що отримували або 2 мг афліберцепту інтравітреально, або плацебо-ін’єкції одноразово на початку дослідження з додатковими ін’єкціями щомісяця у разі персистування або рецидиву захворювання до 24-го тижня, коли оцінювали первинну кінцеву точку. На 24-му тижні пацієнти, первинно рандомізовані до плацебо, мали право отримати першу дозу афліберцепту. Після цього пацієнти в обох групах продовжували мати право на додаткові ін’єкції у разі персистування або рецидиву захворювання. Різниця між групами лікування була статистично значущою на користь афліберцепту за первинною кінцевою точкою (зміна BCVA) та підтверджувальною вторинною кінцевою точкою ефективності (частка пацієнтів, які набрали 15 літер за BCVA) на 24-му тижні порівняно з вихідним рівнем. Різниці за обома кінцевими точками зберігалися до 48-го тижня. Детальні результати аналізу дослідження MYRROR наведено у Таблиці 6 та на Рисунку 5. Дитяча популяція Ліцензуючий орган звільнив від обов’язку подавати результати досліджень з референтним лікарським засобом, що містить афліберцепт, у всіх підгрупах дитячої популяції при вологій формі ВМД, ОЦВС, ОГВС, ДМН та міопічній ХНВ (див. розділ 4.2 щодо інформації про застосування у дітей).