Stalevo 100/25/200

Stalevo được chỉ định để điều trị bệnh nhân bị bệnh Parkinson và có những biến động về vận động vào cuối liều dùng mà không ổn định được khi điều trị bằng levodopa/chất ức chế dopa decarboxylase (DDC);. Dược lực Theo hiểu biết hiện nay, các triệu chứng của bệnh Parkinson liên quan đến sự giảm dopamine ở thể vân.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Dopamine không đi qua hàng rào máu-não. Levodopa - tiền chất của dopamine, đi qua hàng rào máu não và làm giảm các triệu chứng của bệnh. Vì levodopa được chuyển hóa mạnh ở ngoại biên, chỉ có một phần nhỏ liều dùng đến được hệ thần kinh trung ương khi levodopa được dùng mà không có các chất ức chế enzyme chuyển hóa. Carbidopa và benserazide là những chất ức chế DDC ngoại biên làm giảm sự chuyển hóa levodopa thành dopamine ở ngoại biên, dẫn đến làm tăng lượng levodopa ở não. Khi sự khử carboxyl của levodopa thấp hơn và tỷ lệ bị tác dụng không mong muốn như buồn nôn giảm đi. Do sự ức chế carboxyl bởi chất ức chế DDC, COMT trở thành đường chuyển hóa chính ở ngoại biên xúc tác cho sự biến đổi levodopa thành 3-O-methyldopa (3-OMD) là một chất chuyển hóa có khả năng gây hại. Entacapone là một chất ức chế COMT chủ yếu tác động ở ngoại biên, đặc hiệu, có tính thuận nghịch, được thiết kế để dùng phối hợp với levodopa. Entacapone làm chậm sự thanh thải levodopa từ dòng máu dẫn đến làm tăng diện tích dưới đường cong (AUC) trong biểu đồ dược động học của levodopa. Kết quả là đáp ứng lâm sàng đối với mỗi liều levodopa tăng lên và kéo dài. Bằng chứng về hiệu quả điều trị của Stalevo dựa trên 2 nghiên cứu mù đôi phase III, trong đó 376 bệnh nhân bị bệnh Parkinson có những biến động về vận động vào cuối liều dùng được dùng entacapone hoặc giả dược cùng với mỗi liều levodopa/chất ức chế DDC. Thời gian ON hàng ngày có dùng hoặc không dùng entacapone đã được ghi chép trong sổ theo dõi ở nhà của bệnh nhân. Trong nghiên cứu đầu tiên, entacapone làm tăng thời gian ON hàng ngày trung bình là 1 giờ 20 phút (1 giờ 56 phút, khoảng tin cậy CI95% 45 phút), so với mức ban đầu. Điều này tương ứng với tăng 8.3% về tỷ lệ thời gian ON hàng ngày. Tương ứng, sự giảm thời gian OFF hàng ngày là 24% ở nhóm entacapone và 0% ở nhóm giả dược. Trong nghiên cứu thứ hai, tỷ lệ thời gian ON trung bình hàng ngày tăng 4.5% (7.97%, khoảng tin cậy CI95% 0.93%) so với mức ban đầu. Điều này được xem là tăng trung bình 35 phút về thời gian ON hàng ngày. Tương ứng, thời gian OFF hàng ngày giảm 18% đối với entacapone và 5% đối với giả dược. Vì tác dụng của viên nén Stalevo tương đương với viên nén entacapone 200 mg được dùng phối hợp với các chế phẩm carbidopa/levodopa dạng chuẩn có trên thị trường ở các liều tương ứng, những kết quả này cũng có thể áp dụng để mô tả hiệu quả của Stalevo. Dược động học Đặc tính chung của hoạt chất Hấp thu/Phân bố Có sự thay đổi đáng kể trên từng bệnh nhân và giữa các bệnh nhân về sự hấp thu levodopa, carbidopa và entacapone. Cả levodopa và entacapone được hấp thu và thải trừ nhanh chóng. Carbidopa được hấp thu và thải trừ hơi chậm hơn levodopa. Khi được dùng riêng rẽ không có 2 hoạt chất khác, sinh khả dụng của levodopa là 15-33%, của carbidopa là 40-70% và của entacapone là 35% sau một liều uống 200 mg. Bữa ăn giàu acid amin trung tính có thể làm chậm và làm giảm sự hấp thu levodopa. Thức ăn không ảnh hưởng đáng kể đến sự hấp thu entacapone. Thể tích phân bố của cả levodopa (Vd 0.36-1.6 lít/kg) và entacapone (Vdss 0.27 lít/kg) thấp vừa phải; chưa có dữ liệu đối với carbidopa. Levodopa chỉ gắn kết với protein huyết tương với lượng ít (khoảng 10-30%) trong khi carbidopa gắn kết khoảng 36% và entacapone gắn kết mạnh (khoảng 98%), chủ yếu là với albumin huyết thanh. Ở nồng độ điều trị, entacapone không thay thế chỗ của các hoạt chất gắn kết mạnh khác (ví dụ warfarin, acid salicylic, phenylbutazone hoặc diazepam), cũng không bị thay thế chỗ đến bất kỳ mức độ nào đáng kể bởi bất kỳ chất nào trong số này ở nồng độ điều trị hoặc cao hơn. Chuyển hóa và thải trừLevodopa được chuyển hóa mạnh thành các chất chuyển hóa khác nhau, sự khử carboxyl bởi dopa decarboxylase (DDC) và O-methyl hóa bởi catechol-O-methyltranferase (COMT) là những đường quan trọng nhất. Carbidopa được chuyển hóa thành 2 chất chuyển hóa chính được bài tiết trong nước tiểu dưới dạng các hợp chất glucuronide và dạng không liên hợp. Carbidopa dạng không đổi chiếm 30% tổng lượng bài tiết trong nước tiểu. Entacapone hầu như được chuyển hóa hoàn toàn trước khi được bài tiết qua nước tiểu (10-20%) và qua mật/phân (80-90%). Đường chuyển hóa chính là glucuronide hóa entacapone và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó là cis-isomer chiếm khoảng 5% tổng lượng trong huyết tương. Độ thanh thải toàn phần của levodopa ở mức 0.55-1.38 lít/kg/giờ và của entacapone ở mức 0.70 lít/kg/giờ. Thời gian bán thải (t1/2) là 0.6-1.3 giờ đối với levodopa, 2-3 giờ đối với carbidopa và 0.4-0.7 giờ đối với entacapone khi mỗi thuốc được dùng riêng rẽ. Do thời gian bán thải ngắn, không có sự tích lũy thực sự về levodopa hoặc entacapone khi dùng lặp lại. Dữ liệu từ các nghiên cứu in vitrosử dụng các chế phẩm ở microsome (tiểu thể) gan người cho thấy là entacapone ức chế cytochrome P450 2C9 (IC50 ~ 4μM). Entacapone cho thấy ức chế yếu hoặc không ức chế các loại isoenzyme P450 khác (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A và CYP2C19) (xem phần Tương tác thuốc). Đặc điểm ở bệnh nhân Người cao tuổiỞ bệnh nhân cao tuổi dùng levodopa không có carbidopa và entacapone, sự hấp thu nhiều hơn và thải trừ chậm hơn so với bệnh nhân trẻ. Tuy nhiên, khi phối hợp với carbidopa, sự hấp thu levodopa giống nhau ở cả bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân trẻ, mặc dù diện tích dưới đường cong (AUC) vẫn cao hơn 1.5 lần ở người cao tuổi do hoạt tính của DDC bị giảm và độ thanh thải thì thấp hơn do tuổi tác. Không có sự khác biệt đáng kể về AUC của carbidopa hoặc entacapone giữa người trẻ hơn (45-64 tuổi) và người cao tuổi (65-75 tuổi). Giới tínhSinh khả dụng của levodopa cao hơn đáng kể ở phụ nữ so với nam giới. Trong các nghiên cứu về dược động học đối với Stalevo, sinh khả dụng của levodopa cao hơn ở phụ nữ so với nam giới, chủ yếu là do sự khác biệt về thể trọng, trong khi không có sự khác biệt về giới tính đối với carbidopa và entacapone. Suy ganSự chuyển hóa của entacapone chậm ở bệnh nhân bị suy gan nhẹ đến trung bình (chỉ số Child-Pugh nhóm A và B) dẫn đến tăng nồng độ entacapone trong huyết tương ở cả 2 giai đoạn hấp thu và thải trừ (xem phần Liều lượng và Cách dùngvà Chống chỉ định). Chưa có các nghiên cứu đặc hiệu về dược động học của carbidopa và levodopa trên bệnh nhân bị suy gan. Tuy nhiên cần thận trọng khi dùng Stalevo ở những bệnh nhân bị suy gan nhẹ hoặc trung bình. Suy thậnSuy thận không ảnh hưởng đến dược động học của entacapone. Chưa có các nghiên cứu đặc hiệu về dược động học của levodopa và carbidopa trên bệnh nhân bị suy thận. Tuy nhiên có thể cần cân nhắc khoảng cách liều Stalevo dài hơn đối với những bệnh nhân điều trị thẩm phân máu (xem phần Liều lượng và Cách dùng). An toàn tiền lâm sàng Các dữ liệu an toàn tiền lâm sàng đối với levodopa, carbidopa và entacapone được thử nghiệm riêng rẽ hoặc phối hợp không cho thấy nguy cơ đặc biệt nào đối với người dựa trên các nghiên cứu thường quy về dược lý an toàn, độc tính liều lặp lại với entacapone, đã quan sát thấy thiếu máu, phần lớn có lẽ là do đặc tính chelate hóa sắt của entecapone. Về độc tính của entacapone đối với sự sinh sản, đã ghi nhận cân nặng của thai giảm và sự phát triển xương hơi chậm ở thỏ được điều trị ở mức tiếp xúc toàn thân trong phạm vi liều điều trị. Cả levodopa và dạng phối hợp carbidopa và levodopa đã gây dị dạng nội tạng và bộ xương ở thỏ.