Abilify

Фармакотерапевтична група: Психолептици, други антипсихотици, АТС код: N05AX12 Механизъм на действие Предполага се, че ефикасността на арипипразол при шизофрения и Биполярно разстройство тип I се медиира чрез комбинация от частичен агонизъм спрямо допаминовите D2 и серотониновите 5-HT1A рецептори и антагонизъм спрямо серотониновите 5-HT2A рецептори. Арипипразол проявява антагонистични свойства в животински модели на допаминергична хиперактивност и агонистични свойства в животински модели на допаминергична хипоактивност. Арипипразол показва висок афинитет на свързване in vitro към допаминовите D2 и D3, серотониновите 5-HT1A и 5-HT2A рецептори и умерен афинитет към допаминовите D4, серотониновите 5-HT2C и 5-HT7, алфа-1 адренергичните и хистаминовите H1 рецептори. Арипипразол показва също умерен афинитет на свързване към мястото на обратно поемане на серотонин и липсва съществен афинитет към мускариновите рецептори. Взаимодействието с рецептори, различни от допаминовите и серотониновите подтипове, може да обяснява някои от другите клинични ефекти на арипипразол. Дози арипипразол в диапазона от 0,5 mg до 30 mg, прилагани веднъж дневно на здрави доброволци в продължение на 2 седмици, водят до дозозависимо понижение на свързването на 11C-раклоприд, лиганд на D2/D3 рецепторите, към каудатното ядро и путамена, установено чрез позитронно-емисионна томография. Клинична ефикасност и безопасност Възрастни Шизофрения В три краткосрочни (4 до 6 седмици) плацебо-контролирани проучвания, обхващащи 1228 възрастни пациенти с шизофрения с позитивни или негативни симптоми, арипипразол се свързва със статистически значимо по-голямо подобрение на психотичните симптоми в сравнение с плацебо. Арипипразол е ефективен за поддържане на клиничното подобрение по време на продължаваща терапия при възрастни пациенти, които са показали първоначален терапевтичен отговор. В контролирано с халоперидол проучване, делът на пациентите с поддържан отговор към лекарствения продукт на 52-та седмица е сходен в двете групи (арипипразол 77% и халоперидол 73%). Общата честота на завършване на проучването е значително по-висока за пациентите на арипипразол (43%) в сравнение с халоперидол (30%). Действителните стойности по използваните като вторични крайни точки оценъчни скали, включително PANSS и Депресивна скала на Montgomery-Åsberg (MADRS), показват значително подобрение спрямо халоперидол. В 26-седмично плацебо-контролирано проучване при възрастни стабилизирани пациенти с хронична шизофрения, арипипразол показва значително по-голямо понижение на честотата на рецидив, 34% в групата на арипипразол и 57% в групата на плацебо. Наддаване на тегло В клинични проучвания арипипразол не показва индукция на клинично значимо наддаване на тегло. В 26-седмично, контролирано с оланзапин, двойно-сляпо, многонационално проучване при шизофрения, включващо 314 възрастни пациенти, при което първичната крайна точка е наддаване на тегло, значително по-малко пациенти са имали наддаване на тегло от поне 7% спрямо изходното (т.е. наддаване от поне 5,6 kg при средно изходно тегло ~80,5 kg) на арипипразол (n = 18, или 13% от подлежащите на оценка пациенти) в сравнение с оланзапин (n = 45, или 33% от подлежащите на оценка пациенти). Липидни параметри В обобщен анализ на липидни параметри от плацебо-контролирани клинични проучвания при възрастни, арипипразол не показва индукция на клинично значими промени в нивата на общия холестерол, триглицеридите, липопротеините с висока плътност (HDL) и липопротеините с ниска плътност (LDL). Пролактин Нивата на пролактин са оценени във всички проучвания и при всички дози арипипразол (n = 28 242). Честотата на хиперпролактинемия или повишен серумен пролактин при пациенти, лекувани с арипипразол (0,3%), е сходна с тази при плацебо (0,2%). При пациентите, получаващи арипипразол, медианата на времето до възникване е 42 дни, а медианата на продължителността — 34 дни. Честотата на хипопролактинемия или понижен серумен пролактин при пациенти, лекувани с арипипразол, е 0,4% в сравнение с 0,02% при пациентите, лекувани с плацебо. При пациентите, получаващи арипипразол, медианата на времето до възникване е 30 дни, а медианата на продължителността — 194 дни. Манийни епизоди при Биполярно разстройство тип I В две 3-седмични монотерапевтични проучвания с гъвкава доза, контролирани с плацебо, при пациенти с маниен или смесен епизод на Биполярно разстройство тип I, арипипразол показва превъзходна ефикасност спрямо плацебо по отношение на редукцията на манийните симптоми за период от 3 седмици. Тези проучвания включват пациенти със или без психотични прояви и със или без бързо циклично протичане. В едно 3-седмично монотерапевтично проучване с фиксирана доза, контролирано с плацебо, при пациенти с маниен или смесен епизод на Биполярно разстройство тип I, арипипразол не успява да докаже превъзходна ефикасност спрямо плацебо. В две 12-седмични монотерапевтични проучвания, контролирани с плацебо и активна сравнителна терапия, при пациенти с маниен или смесен епизод на Биполярно разстройство тип I, със или без психотични прояви, арипипразол показва превъзходна ефикасност спрямо плацебо на 3-та седмица и поддържане на ефекта, сходно с лития или халоперидол, на 12-та седмица. Арипипразол показва също сходен с лития или халоперидол на 12-та седмица дял на пациентите в симптоматична ремисия на манията. В 6-седмично плацебо-контролирано проучване при пациенти с маниен или смесен епизод на Биполярно разстройство тип I, със или без психотични прояви, които са показали частичен липсващ отговор на монотерапия с литий или валпроат в продължение на 2 седмици при терапевтични серумни нива, добавянето на арипипразол като допълваща терапия води до превъзходна ефикасност по отношение на редукцията на манийните симптоми в сравнение с монотерапията с литий или валпроат. В 26-седмично плацебо-контролирано проучване, последвано от 74-седмично продължение, при пациенти с мания, постигнали ремисия на арипипразол по време на стабилизационна фаза преди рандомизирането, арипипразол показва превъзходство над плацебо при предотвратяване на биполярен рецидив, главно при предотвратяване на рецидив в мания, но не успява да покаже превъзходство над плацебо при предотвратяване на рецидив в депресия. В 52-седмично плацебо-контролирано проучване при пациенти с настоящ маниен или смесен епизод на Биполярно разстройство тип I, постигнали продължителна ремисия (Скала за оценка на мания на Young [YMRS] и MADRS с общи стойности ≤ 12) на арипипразол (10 mg/дневно до 30 mg/дневно), допълващ литий или валпроат в продължение на 12 последователни седмици, допълващият арипипразол показва превъзходство над плацебо с 46% намален риск (отношение на риска 0,54) при предотвратяване на биполярен рецидив и 65% намален риск (отношение на риска 0,35) при предотвратяване на рецидив в мания спрямо допълващото плацебо, но не успява да покаже превъзходство над плацебо при предотвратяване на рецидив в депресия. Допълващият арипипразол показва превъзходство над плацебо по вторичната оценъчна променлива – тежест на заболяването (SOI; мания) по Скала за обща клинична оценка – Биполярна версия (CGI-BP). В това проучване пациентите са разпределени от изследователите на открита монотерапия с литий или валпроат за определяне на частичния липсващ отговор. Пациентите са стабилизирани в продължение на най-малко 12 последователни седмици с комбинация от арипипразол и същия стабилизатор на настроението. Стабилизираните пациенти след това са рандомизирани да продължат със същия стабилизатор на настроението с двойно-сляп арипипразол или плацебо. Четири подгрупи със стабилизатори на настроението са оценени в рандомизираната фаза: арипипразол + литий; арипипразол + валпроат; плацебо + литий; плацебо + валпроат. Стойностите по Kaplan-Meier за рецидив до който и да е епизод на разстройство на настроението за рамото с допълваща терапия са 16% за арипипразол + литий и 18% за арипипразол + валпроат, в сравнение с 45% за плацебо + литий и 19% за плацебо + валпроат. Педиатрична популация Шизофрения при юноши В 6-седмично плацебо-контролирано проучване, обхващащо 302 юноши с шизофрения (13 до 17 години) с позитивни или негативни симптоми, арипипразол се свързва със статистически значимо по-голямо подобрение на психотичните симптоми в сравнение с плацебо. В подгрупов анализ на юношите на възраст между 15 и 17 години, представляващи 74% от общата включена популация, се наблюдава поддържане на ефекта в продължение на 26-седмичното открито продължение на проучването. В 60- до 89-седмично рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване при юноши (n = 146; на възраст 13 до 17 години) с шизофрения, е налице статистически значима разлика в честотата на рецидив на психотичните симптоми между групите на арипипразол (19,39%) и плацебо (37,50%). Точковата оценка на отношението на риска (HR) е 0,461 (95% доверителен интервал, 0,242 до 0,879) в пълната популация. В подгруповите анализи точковата оценка на HR е 0,495 за пациенти на 13 до 14 години в сравнение с 0,454 за пациенти на 15 до 17 години. Все пак, оценката на HR за по-младата група (13 до 14 години) не е точна, отразяваща по-малкия брой участници в тази група (арипипразол, n = 29; плацебо, n = 12), а доверителният интервал за тази оценка (вариращ от 0,151 до 1,628) не позволи да се направят изводи относно наличието на терапевтичен ефект. За разлика от това, 95% доверителен интервал за HR в по-възрастната подгрупа (арипипразол, n = 69; плацебо, n = 36) е 0,242 до 0,879 и следователно може да се заключи терапевтичен ефект при по-възрастните пациенти. Манийни епизоди при Биполярно разстройство тип I при деца и юноши Арипипразол е проучен в 30-седмично плацебо-контролирано проучване, обхващащо 296 деца и юноши (10 до 17 години), отговарящи на критериите DSM-IV (Диагностично-статистическо ръководство за психичните разстройства) за Биполярно разстройство тип I с маниен или смесен епизод, със или без психотични прояви, и с оценка YMRS ≥ 20 на изходно ниво. Сред пациентите, включени в първичния анализ на ефикасността, 139 пациенти са имали настояща съпътстваща диагноза ADHD. Арипипразол е превъзходен спрямо плацебо по отношение на промяната спрямо изходното ниво на 4-та и 12-та седмица по общата оценка на Y-MRS. В post-hoc анализ подобрението над плацебо е по-изразено при пациентите със съпътстваща ADHD в сравнение с групата без ADHD, при които няма разлика спрямо плацебо. Не е установено предотвратяване на рецидив. Най-честите нежелани събития, възникнали по време на лечението при пациенти, получаващи 30 mg, са екстрапирамидно разстройство (28,3%), сомнолентност (27,3%), главоболие (23,2%) и гадене (14,1%). Средното наддаване на тегло за 30-седмичния период на лечение е 2,9 kg в сравнение с 0,98 kg при пациентите, лекувани с плацебо. Раздразнителност, свързана с аутистично разстройство при педиатрични пациенти (вж. точка 4.2) Арипипразол е проучен при пациенти на възраст 6 до 17 години в две 8-седмични плацебо-контролирани проучвания [едно с гъвкава доза (2 mg/дневно до 15 mg/дневно) и едно с фиксирана доза (5 mg/дневно, 10 mg/дневно или 15 mg/дневно)] и в едно 52-седмично открито проучване. Дозирането в тези проучвания започва с 2 mg/дневно, увеличава се до 5 mg/дневно след една седмица и се повишава с 5 mg/дневно седмично до целевата доза. Над 75% от пациентите са били под 13-годишна възраст. Арипипразол показва статистически по-висока ефикасност спрямо плацебо по подскалата за раздразнителност на Контролния списък за необичайно поведение. Все пак клиничното значение на тази находка не е установено. Профилът на безопасност включва наддаване на тегло и промени в нивата на пролактина. Продължителността на дългосрочното проучване за безопасност е ограничена до 52 седмици. В обобщените проучвания, честотата на ниски нива на серумен пролактин при жени (< 3 ng/mL) и мъже (< 2 ng/mL) при пациенти, лекувани с арипипразол, е 27/46 (58,7%) и 258/298 (86,6%), съответно. В плацебо-контролираните проучвания средното наддаване на тегло е 0,4 kg за плацебо и 1,6 kg за арипипразол. Арипипразол е проучен също и в плацебо-контролирано, дългосрочно поддържащо проучване. След 13- до 26-седмично стабилизиране на арипипразол (2 mg/дневно до 15 mg/дневно), пациентите със стабилен отговор са или поддържани на арипипразол, или заместени с плацебо за допълнителни 16 седмици. Стойностите по Kaplan-Meier за рецидив на 16-та седмица са 35% за арипипразол и 52% за плацебо; отношението на риска за рецидив в рамките на 16 седмици (арипипразол/плацебо) е 0,57 (статистически незначима разлика). Средното наддаване на тегло през стабилизационната фаза (до 26 седмици) на арипипразол е 3,2 kg, а допълнително средно повишение от 2,2 kg за арипипразол в сравнение с 0,6 kg за плацебо се наблюдава във втората фаза (16 седмици) на проучването. Екстрапирамидни симптоми са съобщени главно по време на стабилизационната фаза при 17% от пациентите, като треморът представлява 6,5%. Тикове, свързани с разстройство на Tourette при педиатрични пациенти (вж. точка 4.2) Ефикасността на арипипразол е проучена при педиатрични пациенти с разстройство на Tourette (арипипразол: n = 99, плацебо: n = 44) в рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано 8-седмично проучване, използващо дизайн на групи за лечение с фиксирана доза в зависимост от теглото в дозовия диапазон от 5 mg/дневно до 20 mg/дневно и начална доза от 2 mg. Пациентите са на възраст 7 до 17 години и са имали средна обща оценка от 30 на Скалата за обща тежест на тиковете на Yale (TTS-YGTSS) на изходно ниво. Арипипразол показва подобрение по TTS-YGTSS – промяна от изходно ниво до 8-та седмица от 13,35 за групата с ниска доза (5 mg или 10 mg) и 16,94 за групата с висока доза (10 mg или 20 mg) в сравнение с подобрение от 7,09 в групата на плацебо. Ефикасността на арипипразол при педиатрични пациенти със синдром на Tourette (арипипразол: n = 32, плацебо: n = 29) е оценена също в дозов диапазон с гъвкава доза от 2 mg/дневно до 20 mg/дневно и начална доза от 2 mg, в 10-седмично рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, проведено в Южна Корея. Пациентите са на възраст 6 до 18 години и са имали средна оценка от 29 на TTS-YGTSS на изходно ниво. Групата на арипипразол показва подобрение от 14,97 по TTS-YGTSS – промяна от изходно ниво до 10-та седмица в сравнение с подобрение от 9,62 в групата на плацебо. И в двете тези краткосрочни проучвания, клиничното значение на находките за ефикасност не е установено, като се има предвид мащабът на терапевтичния ефект в сравнение с големия плацебо-ефект и неясните ефекти по отношение на психо-социалното функциониране. Не са налични дългосрочни данни относно ефикасността и безопасността на арипипразол при това флуктуиращо разстройство. Европейската агенция по лекарствата отложи задължението за подаване на резултатите от проучванията с ABILIFY в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечението на шизофрения и при лечението на биполярно афективно разстройство (вж. точка 4.2 за информация относно педиатричната употреба).